慢性肾脏病患者贫血的机制和治疗新思路

大光

程虹教授：铁稳态与功能性缺铁贫血治疗的“爱恨情仇”
来源：肾内时间 2020年7月28日


　　铁是人体重要的元素之一，是血红蛋白生成最主要的元素。维持体内铁稳态至关重要。慢性肾脏病（CKD）患者因多种因素可导致铁稳态失衡，从而发生贫血。补铁是重要的治疗策略，但风险也不容小觑。为什么CKD患者会发生贫血，CKD患者贫血该如何安全有效地治疗？应丁香园之邀，首都医科大学附属北京安贞医院程虹教授从铁调素这一维持铁稳态的重要因子入手，详细介绍了CKD患者贫血的机制和治疗新思路。

铁代谢和缺铁性贫血

　　铁在人体内参与多种重要的生理过程，铁过载会引起多种器官损伤，因此，维持体内铁稳态至关重要。
　　转运蛋白、铁调节蛋白、膜铁转运蛋白等均与铁稳态相关。
　　机体主要从膳食中吸收铁，在人体内的吸收部位是十二指肠和近端空肠的肠上皮细胞。吸收后部分和血浆中的铁转运蛋白结合，运到骨髓中参与造血，部分铁和铁蛋白所结合，在网状内皮系统中储存，成为储存铁。膜铁转运蛋白主要存在于小肠、肝脏和网状内皮系统中，发挥“阀门”作用，控制铁释放到循环中的过程。体内衰老、损失的红细胞可释放出铁进行循环再利用。
　　肝脏除了储存铁外，还分泌一种名为铁调素的因子。铁调素具有抗菌活性，在炎症或微炎症状态下水平升高，可作用于有膜铁转运蛋白的器官、组织，与膜铁转运蛋白结合后使之降解。因此，铁调素水平升高将使得大量铁羁留于细胞内，无法从储存铁释放出去被人体利用。体内红细胞生成过多和铁需求过多时，铁调素水平下降，使得更多的铁被释放。可见，铁调素是调节铁稳态的关键因子。
　　临床上由于缺铁导致的贫血被称为缺铁性贫血。其又分为绝对性铁缺乏和功能性铁缺乏。绝对性铁缺乏指的是储存铁量不足。而功能性铁缺乏时，体内网状内皮系统和血循环中铁的储存量是充足的，但是铁无法进入骨髓参与造血过程。
　　CKD患者如果合并缺铁性贫血，在非透析患者或腹膜透析患者，可首先口服补铁。对于血液透析患者，缺铁状态可能更为严重，一般采取静脉补铁方式。补铁过程中要注意监测，如转铁蛋白饱和度在50%以上，或血清铁蛋白在600μg/ml以上，应停止静脉补铁，否则可能导致铁过载，对机体不利。

CKD铁稳态失衡的机制和当前治疗局限性

　　CKD患者中功能性铁缺乏的比例并不低。在透析人群中，这一比例接近50%。
　　CKD患者发生铁稳态失衡、功能性缺铁状态的原因是多方面的。
　　CKD患者普遍存在微炎症状态或合并炎症，炎症与铁调素水平密切相关，炎症状态可通过IL-1β、IL-6等炎症因子经由不同的信号通路诱导铁调素表达升高，炎症相关的内质网应激也可以通过SMAD信号通路上调铁调素启动子活性。CKD患者微炎症状态或合并炎症使得铁调素水平升高是功能性铁缺乏最主要的原因。一项研究显示，随着估计肾小球滤过率(eGFR)的下降，CKD患者的铁调素水平逐渐升高，与此同时C反应蛋白水平也升高。
　　同时，终末期肾病合并贫血多用促红细胞生成素（EPO）治疗，促红素治疗造成体内对铁的需求量增多，当患者对EPO治疗反应不佳而加大剂量后，铁的吸收和转运一时供应不上，就可能带来功能性铁缺乏。
　　对于不同情况的CKD患者，建议的补铁方式有所不同。
　　血液透析患者更主张是使用静脉铁剂。腹膜透析和非透析患者都推荐从口服铁剂开始治疗。
　　盲目补铁也可能加剧功能性铁缺乏。对于功能性铁缺乏者，若盲目补铁，即使是静脉铁剂，也难以改善贫血，只会导致铁调素水平升高，造成功能性铁缺乏进一步加重，形成恶性循环。静脉补铁还可能造成铁超载、铁负荷过多，大剂量的静脉补铁引起心血管事件或感染以及死亡风险增加。
　　目前基于EPO和补铁的CKD患者缺铁性贫血治疗还有很大的上升空间，尤其是对于功能性铁缺乏患者，如何有效干预，亟待新的探索。

功能性缺铁的肾性贫血患者治疗新突破

　　缺氧诱导因子（HIF）是体内感知氧状态的重要因子，其发现是科学史上一次重大突破，与之密切相关的缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶的抑制剂（HIF-PHI）的问世，开启了CKD贫血治疗手段革新的新纪元。
　　HIF-PHI最主要的作用是稳定HIF的活性，从而调节很多铁代谢过程中的重要靶点。HIF活性增加以可显著抑制铁调素水平，继而使得膜铁转运蛋白能更好地发挥作用，促进肠道吸收铁，促进巨噬细胞、网状内皮系统释放铁。同时HIF活化还可通过对转铁蛋白受体、EPO及其受体的促进作用，将三价铁离子运输到骨髓进入骨髓造血过程，这一系列正向的促进作用使得HIF-PHI在CKD患者中能够促进红细胞生成，起到治疗贫血的作用。
　　罗沙司他的中国临床研究结果显示，与促红素相比，罗沙司他能够有效降低长期透析的CKD贫血患者的铁调素水平，更有效改善CKD患者的贫血，且疗效不受炎症状态的影响。对于合并炎症状态的CKD贫血患者，罗沙司他的效果同样显著优于促红素。
　　临床研究还发现，罗沙司他可明显改善多个铁代谢指标。与促红素相比，罗沙司他可以显著提升CKD贫血患者的转铁蛋白、总铁结合力水平。治疗期间患者的血清铁水平维持稳定。对于未进行静脉补铁的新透析CKD贫血患者，罗沙司他同样可以纠正其贫血。
　　此外，未来还有诸多靶向铁调素的药物，如铁调素钛中和剂、铁调素螯合剂；铁调素抗体、铁转运蛋白激动剂的稳定剂等正在研发阶段。相信这些药物的成功研发将会给CKD贫血治疗带来全新的治疗。


　　综上所述，铁调素是体内调节铁稳态的重要因子，铁调素水平升高会引起功能性缺铁。若仅仅依靠口服或静脉补铁治疗CKD合并缺铁性贫血，对于功能性铁缺乏者存在诸多风险或不足。诸多新药的成功研发有望为功能性铁缺乏患者的治疗带来更好的前景。

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