痛风患者血尿酸居高不下，8种手段用起来！

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痛风患者血尿酸居高不下，8种手段用起来！
作者：崔家幸
来源：【原创】内分泌时间　2020年9月16日


什么是难治性痛风？


　　迄今为止，国内外对难治性痛风尚缺乏共识。
　　《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》基于现有的文献及世界各国的共识意见，提出了我国的难治性痛风的定义：
　　难治性痛风是指具备以下三条中至少一条：①单用或联用常规的降尿酸药物足量、足疗程治疗，但血尿酸水平仍≥360μmol/L。②接受规范化治疗后，痛风仍发作≥2次/年。③存在多发性和(或)进展性痛风石。


为什么会形成难治性痛风？


　　归纳起来，我国大陆难治性痛风的成因大致归为如下五类：
　　（一）对降尿酸治疗的心理抵抗
　　为数不少的痛风患者不信医生信谣言，误认为降尿酸药物的副作用比较大，长期用药会伤肝损肾，因此迟迟不肯使用降尿酸药物。
　　部分高尿酸血症和痛风患者，长期使用经朋友的朋友推荐的民间奇人的「调理尿酸」的祖传秘方，乐此不疲；结果，往往是血尿酸、痛风还迟迟没有得到控制，却出现了药物性肝损伤、药物性肾病、粒细胞减少症等不良后果。
　　还有部分痛风患者，对医生要求痛风患者需要长期接受治疗的要求，心理上难以接受，虽然他们也经常到医院去做检查、咨询，但就是迟迟不肯使用降尿酸药物治疗。
　　（二）对降尿酸治疗依从性差、达标率低
　　多数痛风患者属于「不痛不治」类，就是那种在痛风性关节炎急性发作时到医院急诊科看一看，痛止住了，消肿了，就停药的情况。
　　部分痛风患者属于「去一次医院，治一辈子病」，他们虽然曾到正规医院的内分泌科或风湿科诊治过，但这部分患者多数是把从医生那里得来的一张处方，当成痛风救急的灵丹妙药，痛风发作了就去街市的药房买来用一用。
　　「用完一个疗程就停药」，不习惯定期到医院复诊，接受痛风专科医生的治疗指导，习惯于长期在街市的药房里照单抓药。
　　我国痛风患者的降尿酸治疗总体上依从性很差，只有22%的高尿酸血症患者服用降尿酸药物治疗，痛风的治疗率虽然有70%，达标率只有10%，这是最终发展成为难治性痛风的最重要的原因。
　　（三）治疗方案不合理
　　１．药物配伍问题
　　一部分痛风患者合并有共患病，如肾功能不全、高血压、糖尿病、高血脂、慢性肝病等，如果痛风与共患病的治疗方案的组合「不默契」，会使得同时使用的多种药物相互之间的作用不协调，常常导致相互影响，影响降尿酸药物的疗效。
　　如治疗高血压、心衰常用利尿药氢氯噻嗪、呋塞米，治疗结核病的吡嗪酰胺，都同时有升高血尿酸的不良作用。不及时调整这些不合理的治疗方案，最终将影响降尿酸药物的治疗达标，使得痛风患者最终发展成为难治性痛风。
　　２．药物使用技巧问题
　　还有些降尿酸治疗方案的不合理，属于药物使用技巧问题。如苯溴马隆、别嘌醇、非布司他等降尿酸药物在治疗起步时，剂量过大，使得有一小部分痛风患者在降尿酸治疗过程中，急性痛风反反复复地发作。
　　「一吃医生开的降尿酸药，我的痛风就发作」，因此这部分痛风患者会拒绝使用降尿酸药，最终都发展成难治性痛风。多年来，我在门诊上不断遇到这类病人，为此花费了大量的时间和精力。
　　３．错误认知：止痛药包治痛风
　　还有一部分痛风患者，属于用止痛药包治痛风这一类。患者自行摸索出了「长期服用大量的止痛药物控制和预防痛风发作而不用降尿酸药物」的这个方案。
　　尽管患者的血尿酸水平长期居高不下，出现痛风石、尿酸性肾病和NAIDS肾病、肾功能不全，但没有急性痛风性关节炎发作，这部分难治性痛风在偏远地区和无业人员中较多。
　　（四）患者自身对降尿酸药物抵抗
　　有一部分痛风患者在生活方式干预的基础上，尽管使用了最大剂量的常规降尿酸药物苯溴马隆、别嘌呤醇、非布司他等，但血尿酸水平仍不达标，痛风还是反复发作。即使联合用药后，血尿酸水平仍不达标，这部分患者就是难治性痛风。
　　这部分患者中的大多数属于特殊类型的高尿酸血症患者，建议到有条件的医疗机构进一步检查，明确病因。包括特发性高尿酸血症、家族性青少年痛风性肾病、慢性肾脏疾病、铅中毒、贫血、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症（lesch-nyhan综合征）、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶部分缺陷（kelley-seegmiller综合征）、及较少见的嘌呤代谢障碍疾病和继发性高尿酸血症。
　　（五）痛风的误诊误治漏诊漏治
　　在我国，能开展人体小关节的关节腔穿刺检查的医院并不多，多数医院还不能对关节腔穿刺滑液进行偏振光显微镜下的尿酸盐结晶体检查，很多医院没有双能CT（DECT）。因此对假痛风、类风湿关节炎、骨性关节炎、非淋病性感染性关节炎、脊柱痛风等疾病的鉴别诊断有一定的困难，因此，一部分难治性痛风患者长期在各级医院被误诊为其它疾病而误治，还有一小部分其它疾病被长期误诊误治为痛风。
　　难治性痛风的本质是血尿酸的不达标和痛风石。
　　实际上，难治性痛风的治疗难，就是血尿酸难达标，血尿酸达标后难维持，体内的尿酸总量难降下来，痛风石的问题难解决。


如何破解难治性痛风？


　　难治性痛风的治疗主要包括两个要点：降低血尿酸水平和改善临床症状。


　　（一）定期的门诊复查管理
　　强化痛风的慢病管理模式，是破解难治性痛风的首要措施。把痛风纳入慢性病的管理模式进行强化管理，建立定期门诊复查随访的管理制度。患者每1~3个月门诊随访，根据患者症状、体征和各项指标的变化，调整药物的剂量与治疗方案。
　　难治性痛风的慢病管理目标是持续达标。达标即血尿酸的控制达到标准，同时痛风的症状也缓解。持续是指维持尿酸治疗达标状态，痛风症状的持续改善或缓解，疗程可能需数年、数十年乃至终身。
　　控制达标是控制痛风发作的最基本要求，对于伴有痛风石的患者，血尿酸应严格控制并维持在300umol/L以下，才能保证痛风石的缓慢溶解。
　　为避免痛风性关节炎的反复发作，对于没有痛风石的难治性痛风患者，血尿酸的控制目标为360umol/L以下。


　　（二）改变痛风患者生活方式
　　像所有的代谢性疾病（如糖尿病、高脂血症）的治疗一样，改变生活方式是难治性痛风的最基本的治疗措施。
　　虽然人体的尿酸大约2/3是内源性产生的，由饮食摄入的嘌呤转化而来的尿酸仅占人体尿酸库总量的1/3，但是，一系列的研究证明，生活方式的干预可以明显减少痛风的发作频率，延缓和减少痛风的并发症，降低难治性痛风的患病率。
　　１．干预生活方式
　　首要措施是饮食控制、运动、肥胖者控制体重、减少饮酒等，同时积极控制痛风患者的共患病及危险因素，如高脂血症、高血压、高血糖、肾功能不全、贫血、冠心病、心衰、肥胖和吸烟。
　　饮食控制方面，需限制高嘌呤的动物性食品，如动物内脏、畜禽肉类食物、贝壳和沙丁鱼等，减少中等嘌呤食品的摄入。酒类、含有高果糖浆（HFCS）的饮料，也应限制饮用。
　　需强调的是，降尿酸药物的治疗，决不能代替生活方式干预，不能因为服用了降尿酸药物就可以饮酒，不能一边吃着药一边大快朵颐。
　　避免剧烈运动，避免运动损伤，避免肢体末端的关节受凉，适度的规律的运动，对减少痛风的频繁发作意义重大。
　　２．适当多饮水，尿量来衡量
　　鼓励难治性痛风患者适当多饮水。适当多饮水的标准或指标不是指每天饮水量2500ml或以上。
　　适当多饮水的标准，是用每日尿液量的多少来衡量的，每日适当多饮水的标准应以保证每日尿量在2500ml或以上为宜，这样才有利于尿酸的排泄，才能有利于减少难治性痛风患者痛风发作、以及尿路结石和尿酸性肾病等并发症的发生。
　　因为适当多饮水的目的是为了增加尿量，进而促进尿酸盐的排泄；因为在运动过多、气温过高、出汗过多、腹泻等失水较多的情况下，每日饮水即使在2500ml以上，仍然会出现尿少或无尿，根本达不到促进尿酸排泄的目的。
　　３．碱化尿液
　　研究表明，长期使用碳酸氢钠或枸橼酸盐制剂碱化尿液，有助于防止痛风患者尿酸性肾结石的形成和发展，促进恢复肾功能。碱化尿液的标准是使尿液PH值维持在6.2～6.9，以减少尿酸性肾结石的形成。
　　如果尿液PH值超过7.0，就容易诱发草酸盐性肾结石的发生。因此，碱化尿液治疗时，应定期监测尿液PH值变化，适时调整药物剂量，减少不良反应的发生。
　　由于碱化尿液时，碱性物质所含的钠盐会增加心脏的负荷，合并心功能不全或心衰的难治性痛风患者，一定要在医生的指导下决定用还是不用，并不是每例难治性痛风患者都适合碱化尿液治疗。


　　（三）个体化调整治疗方案
　　生理情况下，人体70%以上的尿酸盐由肾脏排泄，其余由肠道排泄，虽然90%以上痛风患者的高尿酸血症都与尿酸排泄减少有关，尿酸生成过多型和混合型的痛风患者通常不足10%。
　　但是，对于具体的每例难治性痛风患者来说，如果能确定具体的痛风类型，从而科学的确定他的个体化治疗方案，进而使他的治疗达标，就显得格外格外重要啦。
　　24小时尿酸排泄试验可以确定难治性痛风患者的高尿酸血症分型，从而科学的指导生活方式干预和药物治疗。该试验需要患者采集两次24小时的尿液。
　　１．实验流程以及结果判定
　　第一次24小时尿液采集是患者在非低嘌呤饮食（可以饮酒）的正常人饮食情况下进行的，尿液收集结束后，通过化验尿样确定24小时的尿酸排泄量。
　　然后，患者保持连续6天的低嘌呤、无酒精饮食，在最后一天进行第二次24小时的尿液采集，然后化验尿液，确定第二次尿液的尿酸盐排泄量。
　　２．分型
　　根据限制嘌呤饮食前和限制嘌呤饮食后两个24小时尿液的尿酸排泄量，可以把难治性痛风患者分为以下三型:
　　①嘌呤摄入过多型：正常饮食时尿酸值＞6mmol/d，限制嘌呤酒精饮食后尿酸值＜4mmol/d。
　　②尿酸产生过多型：正常饮食时尿酸值＞6mmol/d，限制嘌呤酒精饮食后尿酸值＞4.5mmol/d。
　　③尿酸排泄减少型：正常饮食时尿酸值＜6mmol/d，限制嘌呤酒精饮食后尿酸值＜2mmol/d。
　　④混合型：以上3型的相互组合。
　　３．分型分治疗
　　①对于嘌呤摄入过多型的难治性痛风，在原来治疗的基础上，重点进行生活方式的干预治疗。
　　②对于尿酸产生过多型的难治性痛风，在密切观察下，在原有治疗基础上，联合或逐渐增加别嘌醇/非布司他的治疗剂量。
　　③对于尿酸排泄减少型的难治性痛风，在密切观察下，在原有综合治疗的基础上，联合或逐渐增加苯溴马隆/丙磺舒/RDEA-594（lesinurad新型尿酸转运蛋白1和有机酸转运子抑制剂）治疗。
　　④对于混合型患者，在综合治疗的基础上，联合用药。
　　对于规范治疗后血尿酸仍不达标的难治性痛风患者，应及时到上级医院进一步检查，寻找可能存在的继发性高尿酸血症的病因，进行病因的治疗。


　　（四）合理使用有降尿酸作用的其他药物
　　很多难治性痛风的治疗难，难在并发症多、共患病多、临床用药复杂、药理作用互相影响、甚至冲突，临床治疗中出现顾此失彼。
　　在难治性痛风的共患病及合并症的防治过程中，注意检查有没有使用有升高血尿酸的药物，如：袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、每日300mg以下剂量的阿司匹林、乙胺丁醇、环孢素、他克莫司、烟酸、β受体阻滞剂等药物。
　　在不影响共患病治疗目标的前提下，提倡使用同时有降尿酸作用的降压药、降脂药、降糖药。这些有降尿酸作用的药物，不属于一线，也不属于二线降尿酸药物，目前归类为有降尿酸作用的其它药物。
　　１．降压降脂药
　　目前已经明确，在现有的血管紧张素受体阻滞剂沙坦类降压药中，仅氯沙坦有明确的降尿酸作用。
　　氯沙坦和非诺贝特在分别降压和降甘油三酯的同时，可通过促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%～30%。
　　它们还分别有轻度增高尿pH值但不增加尿路结晶，并且有抗炎特性，具有减少痛风急性发作的优势，分别适于合并高血压和高甘油三酯血症的痛风患者。
　　阿托伐他汀、辛伐他汀在降低血胆固醇水平同时，也可通过抑制尿酸合成而使血尿酸降低6.4%～8.2%，适于合并高胆固醇血症的痛风患者。
　　２．降糖药
　　二甲双胍也有降尿酸作用。
　　磺脲类药物可促进尿酸的排泄。
　　噻唑烷二酮类药物可能通过减轻胰岛素抵抗而降低血尿酸水平。
　　达格列净、坎格列净等SGLT2抑制剂通过对肾小管尿酸及离子排泄的影响促进尿酸排泄。
　　但是注意，胰岛素有升尿酸作用，在难治性痛风合并糖尿病的治疗过程中应引起重视。


　　（五）尿酸酶制剂的应用
　　2006年欧洲抗风湿联盟已经推荐拉布立酶（rasburicase）和普瑞凯希(Pegloticase）用于难治性痛风的治疗，它们是特异性的尿酸氧化酶，能催化尿酸氧化成尿囊素，排出体外，从而降低血尿酸水平[目前大陆尚未上市]。
　　尿囊素与尿酸性质不同，水溶性极佳，极容易通过肾脏排泄，排泄快，不在体内蓄积，对大部分难治性痛风有较好的疗效，且其药代动力学不受年龄、性别、体重和肌酐清除率的影响，对传统降尿酸治疗无效的难治性痛风有极好的治疗效果。
　　普瑞凯希8mg，每2周静脉点滴给药1次，不良反应小，降尿酸效果好，治疗中血尿酸可降达180umol/L以下，因此治疗中需注意血尿酸的监测，防止血尿酸降的过快、过低，对神经免疫系统带来不利影响及触发痛风发作。


　　（六）尽早尽快地缓解疼痛
　　痛风发作时的疼痛是一种炎性疼痛，应积极的抗炎止痛，不宜使用癌症止痛的三阶梯止痛治疗方案。合理应用抗炎镇痛药秋水仙碱、非选择性NSAIDs及COX-2选择性NSAIDs、糖皮质激素等，多数难治性痛风的疼痛都能得到及时有效的控制。
　　难治性痛风在起始降尿酸治疗时、开始使用强力降尿酸治疗方案进行强力降尿酸治疗时，均需使用抗炎止痛药物预防痛风的急性发作。
　　痛风急性发作时抗炎镇痛药使用越早，止痛效果越好，起病24小时内使用最好，痛风急性发作36小时后使用效果不佳。
　　预防性使用抗炎镇痛药的治疗疗程为3～6个月，秋水仙碱、非甾体抗炎药为一线药物。《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》推荐糖皮质激素为二线药物，仅在秋水仙碱和NSAIDs不耐受、有禁忌症或疗效不佳时使用。
　　在多数欧美国家，已经把口服糖皮质激素和关节腔注射糖皮质激素列为治疗痛风急性发作的一线治疗措施。
　　近年来，新型痛风抗炎镇痛药物IL-1拮抗剂逐渐用于难治性痛风的治疗和预防。国际上已批准用于风湿性疾病的IL-1拮抗剂主要有阿纳白滞素、卡那单抗和利纳西普[目前大陆尚未上市]。
　　美国风湿病学会分别于2011年、2012年推荐阿纳白滞素和卡那单抗用于严重的急性痛风性关节炎的治疗。2013年卡那单抗被欧洲药品管理局(EMA)批准用于不耐受或常规抗炎镇痛药物存在禁忌的痛风。


　　（七）痛风石治疗新趋势
　　目前的痛风石治疗模式，基本上是痛风石剔除术或各种改良术式。体表痛风石多是多发性痛风石，手术治疗存在切口多、术后感染率高、术后反复复发的问题，术后大约50%的延迟愈合也给患者带来很大的痛苦。
　　随着病理生理学研究的深入，人们逐渐认识到，长期的高尿酸血症才是痛风石发病的重要病理生理机制和病因。
　　新的痛风石治疗模式，是通过控制血尿酸达标，促进痛风石上的尿酸结晶逐渐溶解消融，最终使得痛风石完全溶解。近年来痛风石治疗的新模式在国内外取得了明显的进展。[近年来，通过控制血尿酸长期达标治疗使痛风石消失的研究报告很多，可供参考。]
　　苯溴马隆联合别嘌醇治疗30个月，把血尿酸从600umol/L降到200umol/L，并保持持续达标30个月后，体表痛风石大部分可完全溶解。
　　目前已经用于难治性痛风治疗的尿酸酶制剂拉布立酶或普瑞凯希，由于可使尿酸盐分解成尿囊素，快速从体内排泄，对难治性痛风患者的痛风石的治疗研究，已经显示出了极好的效果。
　　这两个尿酸氧化酶原研药已引入我国，随着对它们的仿制品的开发，将会改变我国传统的痛风石治疗模式，必将给我国大陆难治性痛风石患者的治疗带来全新的希望。


　　（八）提高高尿酸血症和痛风的诊治水平，降低难治性痛风的患病率
　　目前，应在在基层社区通过积极开展高尿酸血症和痛风的健康知识普及，提高高尿酸血症和痛风的检出率、知晓率、就诊率和达标率。在各级医院开展高尿酸血症和痛风的专科培训，加强对高尿酸血症和痛风的继续教育引导。
　　同时在有条件的三级医院的风湿科和内分泌科，积极开展、推广小关节的关节腔穿刺检查、关节腔滑液和痛风石的偏振光显微镜检验分析技术培训，建立起一支专业性的高尿酸血症和痛风诊断治疗团队。

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