中西医结合防治环孢素A不良反应的思路与方法

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中西医结合防治环孢素A不良反应的思路与方法
作者：刘瑶1、李伟2
作者单位：1.山东中医药大学第一临床医学院；2.山东中医药大学附属医院
来源：《中华中医药学刊》 2019年11月第37第11期

　　环孢素A（CsA）为11个氨基酸残基组成的脂溶性中性环状多肽，是从土壤霉菌中分离出来的一种强效、选择性的免疫抑制剂。CsA广泛用于器官移植排异及自身免疫性疾病包括难治性肾病综合征和其他肾脏疾病的治疗，能有效缓解病情，延缓疾病进展。尽管其临床疗效确切，但长期大剂量应用可带来诸多不良反应，是临床医师应用时亟需权衡的关键问题。研究证实，中医药联合CsA治疗疾病可在一定程度上增强疗效，减少疾病复发，并能减轻CsA的不良反应。本文将从中西医结合角度探讨CsA不良反应防治的思路和方法，为日后CsA更合理广泛地应用于临床提供理论依据。

1　现代医学对CsA不良反应的认识及其防治

　　CsA可直接抑制细胞免疫，通过选择性的作用于T淋巴细胞，干扰白细胞介素-2（IL-2）的生成及其受体的表达，影响细胞毒T细胞的聚集，从而减少下游细胞因子的产生与积聚，使炎症免疫反应降低，减轻对肾小球滤过屏障的损伤；亦可通过影响肾血流动力学、稳定足细胞结构等非免疫机制作用减少蛋白尿。但临床应用过程中，CsA治疗的个体反应性差异较大，使用剂量及疗程不同，其不良反应的临床表现不一。概括来说，CsA使用过程中的不良反应主要包括以下几个方面：

1.1 CsA对肾脏的不良反应及防治

1.1.1 CsA肾毒性
　　肾毒性作为CsA最主要的不良反应，可分为急性和慢性两种形式。
　　急性肾功能衰竭常发作于CsA的用药期，它通过改变入球小动脉的收缩性使血管阻力增加，肾小球滤过率（GFR）下降，进而使肾脏有效血容量减少，但此不良反应多为剂量依赖性，可随着药物的减停而缓解甚至消失。
　　而慢性环孢素相关肾病多在CsA治疗1年以上出现，持续时间相对较长，并且多为不可逆性肾损伤。主要表现为肾功能进行性下降和以细胞外基质（ECM）过度沉积为特征的肾小管间质纤维化、肾小球萎缩及肾血管损伤，严重影响患者肾功能及存活率。
　　其发病机制与氧化应激损伤、肾脏交感神经和肾素-血管紧张素系统（RAS）活性增高、缩血管物质内皮素-1（ET-1）及舒血管物质前列腺素E（PGE）等失衡引起的血管舒缩功能障碍、肾脏血流动力学改变等密切相关。转化生长因子β（TGF-β）、血小板衍生生长因子（PDGF）、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）、结缔组织生长因子（CTGF）等诸多调节因子表达异常亦在其病变过程中发挥至关重要的作用。此外，CsA可使电解质中镁的细胞内转移增多，其肾毒性在一定程度上抑制肾小管对镁的重吸收，容易诱发低镁血症。

1.1.2 肾毒性的防治
　　首先，定期监测CsA的血药浓度，据此调整药物剂量；出现慢性肾毒性后应适时减量或停用CsA。
　　其次，联合应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）、钙离子通道阻滞剂（CCB）等药物：ACEI或ARBs类药物可改善CsA引起的肾脏血流动力学紊乱，保护肾功能，抑制TGF-β在肾脏的表达，减少ECM的产生，延缓肾小球硬化及肾间质纤维化；CCB可抑制肾内ET的合成，使Ca2+内流受限，尤其是非二氢吡啶类CCB（地尔硫卓）能提高CsA的血药浓度，但不增加其肾毒性，可在一定程度上减少CsA的使用量。此外，抗氧化剂、内皮素受体阻滞剂、PGE1类物米索前列醇、TGF-β抗体、镁补充剂等均可在一定程度上改善肾功能，减轻CsA的肾毒性，临床应酌加运用。

1.2 CsA对肝脏的不良反应及防治

1.2.1 CsA的肝毒性
　　CsA致肝损害的发生率为10%～50%，多发生在移植术后3个月内，与CsA血药浓度过高有关。
　　根据患者临床表现（巩膜及皮肤黄染、食欲不振、恶心呕吐、腹痛等）和肝功能检查（总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶等）情况可将患者分为胆汁淤积型、肝细胞型和混合型，并根据其中毒程度分为轻、中、重度肝损伤。CsA诱导肝毒性的早期临床表现多为无症状性高胆红素血症。
　　可能的发生机制有：（1）由于CsA在肝脏代谢过程中自由基产生过量，导致肝细胞生物膜脂质过氧化，损伤细胞器结构和功能，影响肝细胞对胆汁酸的代谢；（2）CsA可能损害机体的抗氧化防御系统。CsA诱导的氧化应激与游离氧自由基的产生和抗氧化防御系统的失衡有关，且CsA相关氧化应激的增加与肝毒性导致的生化参数变化呈正相关。有研究发现，过量应用CsA可引发肝脏病理组织改变，出现肝血管内皮细胞肿胀、空泡变性，周围炎性细胞浸润，进而导致肝细胞大片样坏死、纤维组织增生。

1.2.2 肝毒性的防治
　　在监测CsA血药浓度和肝功能的基础上，合理控制其使用剂量。若患者出现肝损害的表现：（1）仅有丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）或总胆红素（TBil）轻度升高，可予复方磷酸酯酶肠溶片、联苯双酯【引者注：注意联苯双酯可明显降低环孢素血药浓度。】等降酶保肝类药；（2）出现胆汁淤积及生成障碍、胆汁酸或其他毒性成分潴留于肝，加服熊去氧胆酸可促进胆汁分泌，抑制胆栓形成及毒性胆汁酸诱导的线粒体膜通透性改变，进而保护肝细胞；（3）若发生中度及以上程度的肝损伤，应减量甚至停用CsA，必要时更换对肝脏无害的其他免疫抑制剂，同时予以水飞蓟素、易善复等抗氧化、抗纤维化的药物。

1.3 CsA对神经的不良反应及防治

1.3.1 CsA的神经毒性
　　有研究对肾移植后接受免疫抑制剂的患者进行神经生理学评估，发现接受钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）治疗的患者有更高的临床神经病变率和神经病变严重度分数，且两种CNIs（CsA或他克莫司）的研究结果没有明显差异，证实神经毒性为临床应用CNIs预防实体器官移植排斥的不良反应之一。
　　国外文献报道，约有10%～28%的CNIs应用患者可出现不同程度的神经毒性，其临床表现主要有震颤、头痛、手足灼热、抽搐、神经痛、精神错乱、四肢瘫痪、共济失调等，在减量或停药时可缓解。
　　CsA治疗对神经元和内皮细胞有直接或间接作用，可在一定程度上对次级运动神经元轴突的生长产生抑制作用；还可使Na+-K+-ATP酶活性改变，引起神经膜去极化，进而产生神经病变，病理上多表现为脑白质密度降低。众多研究结果表明，上述变化可能与其引起的神经血管供应变化、血脑屏障功能紊乱相关。

1.3.2 神经毒性的防治
　　目前对于CsA诱导的神经毒性尚无针对性的治疗药物，弥可保、维生素B1等神经营养药效多不显，患者神经毒性的表现一般在减量、停药或换用其他免疫抑制剂后得以缓解。

1.4 CsA对血压的影响及防治

1.4.1 CsA致高血压
　　即使无肾功能异常临床表现的患者，在CsA应用数周或数月后也可致使血压升高，且血压昼夜节律紊乱，失去正常血压下降规律或出现夜间高血压。
　　其发病机制可能是交感神经活动增加，血管收缩肌反应增强，促使动脉血压及周围血管阻力增加；升高肾脏血管缩血管物质（AngⅡ、ET）水平，抑制PG的合成与释放，减少一氧化氮（NO）生成，加之伴有的水钠潴留，肾血管显著收缩，进而血压升高。

1.4.2 高血压的防治
　　ACEI通过阻断循环和组织中的血管紧张素转换酶（ACE）促进缓激肽生成，抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的作用，同时NO增高，并降低交感神经系统活性、改善内皮功能及血管重构，从而达到较好的降压效果。
　　ARBs为选择性AT1受体拮抗剂，在受体水平阻断RAAS，并且不增高缓激肽水平，从而显著减少了咳嗽及血管性水肿等不良反应的发生率。
　　CCB通过抑制细胞外Ca2+内流、降低细胞内Ca2+浓度降低血压，但基于部分CCB可阻碍CsA通过细胞色素酶P450经肝代谢，从而提高CsA的血药谷浓度，故两药同用须慎重，应在密切监测CsA血药浓度的前提下及时恰当地调整药物的使用量。

2　中医药对CsA不良反应的认识及防治

　　随着中医药治疗慢性疾病及疑难杂病研究的不断深入，“络病理论”日益引起诸多医家的广泛关注。络脉是从经脉支横别出，遍布脏腑组织间的网络系统。其在人体的广泛分布使得经脉中线性运行的气血面性弥散到全身，成为贯通营卫、环流经气、渗灌气血、互渗津血的网络结构，进而弥补经脉线性分布之不足。而络病是指各种因素导致络脉虚损、痹阻，气血津液运行、输布失常的一类病变。无论是CsA所致肾毒性、肝毒性、神经毒性还是高血压，均可基于络病理论探讨其病机特点及防治方法，为CsA更广泛应用于临床提供理论依据。

2.1 肾毒性
　　因解剖学中的肾小管周围毛细血管、肾小球等结构与中医学中的“肾络”在形态、功能方面具有一致性，故CsA相关肾病常被隶属于“肾络病”的范畴。长期大剂量应用CsA，外来之药毒直接损伤肾脏络脉，气血运行不畅（络气郁滞、络血瘀滞），日久痰瘀浊毒等内毒胶结—体内多种炎症因子激活，肾络痹阻，甚或形成癥积—肾小球硬化、肾间质纤维化，符合“久病入络”“久病必瘀”的病理发展过程。药毒久积，肾失气化，膀胱开合不利，水湿毒邪内生，进而阻滞脏腑气机，脾失健运，肝失疏泄，痰瘀浊毒更甚，蓄积不泄，反入于血——血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）升高，肾功能减退。肾络病迁延不愈，病机为本虚标实，正气亏虚为本，肾络痹阻为标。故祛邪通络与扶正补虚乃CsA相关肾病的基本治疗原则。
　　病久气血运行不利，血络之中必有瘀凝，瘀血阻络贯穿RIF（肾间质纤维化）病程始终，常用药物包括活血通络之赤芍、丹参、鸡血藤、当归、桃仁等草木药酌加搜剔通络之水蛭、虻虫、蛴螬、全蝎等虫类药，虫草合用，共奏祛瘀活血、通络营卫之协同功效。
　　除络脉瘀滞外，尚有经络之络阻滞不通，络气郁滞，当以行气通络为要，代表药物有辛香理气之乳香、降香、檀香。
　　病久脏腑功能失常，三焦气化不利，津液输化障碍，津凝成痰或水聚为饮，当以温阳利水，祛痰化饮为要，治疗药物除化湿之茯苓、薏苡仁外，宜适当配伍辛温化饮之桂枝、细辛及干姜。
　　久病及肾，肾气虚衰，CsA相关肾病患者多数存在神疲乏力、腰酸耳鸣、尿少肢肿等症状，应用补肾类中药固本培元无可厚非，但肾气分阴阳，临床用药应在辨明肾阴虚、肾阳虚的前提下进行加减。肾阳虚者，予以杜仲、淫羊藿、肉苁蓉、骨碎补等温肾助阳之品；肾阴虚者，则配伍熟地黄、枸杞子、龟板胶、女贞子等滋肾益精类药。
　　此外，脾主运化，胃主受纳、腐熟，脾胃和健，气血生化有源。肾虚及脾，脾虚不摄，健运不利；胃纳不佳，脾胃气机升降失调，此类患者亦常伴随脘痞纳呆、泛恶呕吐等临床症状，治疗当予归脾汤、健脾丸、六君子汤等补脾健脾之方药，使生化有源，清升浊降，治疗用药得以充分吸收。

2.2 肝毒性
　　CsA所致肝毒性属“肝络病”范畴。大量药毒持续作用于肝脏，会导致气滞津凝、痰瘀浊毒胶结，进而引发肝络郁滞，营卫失和。
　　肝络病病变过程复杂，初期多为湿热毒邪阻滞气分，治法以清热祛湿、通络解毒为主，予茵陈蒿汤、甘露消毒丹等清热祛湿方药，佐以鸡血藤、丹参、赤芍、莪术、白花蛇舌草、连翘、通草等化瘀解毒通络之品，以阻断肝毒性的发生发展；
　　中后期湿热、痰瘀、浊毒胶结不化，肝络郁滞不通，渐久损伤正气，肝病及脾肾，终致肝郁脾虚或肝肾阴虚，治疗当遵“通补并用”原则，在上述治法的基础之上，佐以疏肝健脾、调补肝肾之法，攻补兼施，方选四逆散、柴胡疏肝散、六味地黄丸、一贯煎，辅以郁金、党参、黄芪、白术、枸杞、麦冬、鳖甲、龟甲，诸药合用，共奏活血、解毒、扶正之效。
　　此外，亦应重视随症加减。黄疸者，加龙胆草、金钱草、鸡骨草；感染者，酌加金银花、板蓝根、野菊花；肝酶异常者，加五味子、大枣。【引者注：注意野菊花可降低环孢素血药浓度；五味子含有能明显提高环孢素血药浓度的成分。】

2.3 神经毒性
　　CsA所致神经毒性可归于“脑络病”之类。药毒损伤脑络，络脉气血运行失常，血滞为瘀、津凝成痰，痰浊瘀血等病理产物蓄积胶结，化生浊毒，外损形体，内伤脏腑；脑络阻滞，伤阴耗血，阴虚动风或血虚生风；髓海空虚，清窍失养，神机失灵，发为脑病。
　　治疗当以辨证论治为原则，解毒的同时合用化痰、祛瘀、熄风、通腑诸法，提高治疗效果。方选开窍、熄风、通腑解毒之安宫牛黄丸、镇肝熄风汤、桃核承气汤等配合半夏、陈皮、瓜蒌、胆南星、竹沥等化痰药及枳壳、香附、佛手、木香等行气之品，酌加搜剔通络之虫类药，针对病因病机通络，恢复络脉渗灌气血之效。

2.4 高血压
　　高血压病属祖国医学“头痛”“眩晕”范畴，是多种因素作用下，机体阴阳失衡，继而出现阳亢化火，火热灼津为痰；阳盛伤阴，化而为风；风火相煽、痰火互结、络脉瘀阻，积而为毒；终致肝肾精血亏虚等一系列病理过程的络脉病变。中医“肝阳”“肝风”相当于现代医学中的交感神经亢进，儿茶酚胺升高。血管舒缩功能失衡，气滞血瘀，周围血管阻力增加，血络重建，血压升高。
　　高血压患者出现头痛、头晕、头胀、失眠、烦躁等症状，多因肝肾阴虚、阴虚阳亢、阳亢化风、痰瘀互结等诸因素导致，相应的予以清热泻火、平肝熄风、豁痰化瘀治疗，方选天麻钩藤饮、半夏白术天麻汤、通窍逐瘀汤等，酌加桑叶、菊花、川芎等祛风通络及丹皮、栀子、夏枯草、大黄等泻火解毒，往往在血压下降的同时，临床症状也随之改善。补肾重在辨明阴阳。肾阴虚者，予三甲复脉汤、大定风珠等滋阴潜阳；肾阳虚者，予金匮肾气丸化裁治疗；辅以桑寄生、杜仲、牛膝、女贞子等平补阴阳，可达良好的降压之效。

　　总之，鉴于CsA在治疗各种难治性肾脏疾病、自身免疫性疾病及器官移植术后排斥中所致的不良反应，分别从中医学、西医学角度探求CsA各种不良反应的病机特点、发病机制，从不同侧面论述相应的治疗方案，同时明确络病理论在中医药防治中的指导作用，将中医药和CsA治疗有机结合，共奏增效减毒之效。

参考文献　略

【链接】

环孢素肾毒性的药物防护
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=31723

移植肾丢失病因的历史演变与启示
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75169

环孢素A肾中毒9例
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87079