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干酪乳杆菌Zhang可减缓急性和慢性肾脏病进展
The probiotic L. casei Zhang slows the progression of acute and chronic kidney disease
Published： July 15, 2021
DOI： https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.06.014
越来越多的证据表明，肠道微生物群通过调节营养代谢以及生理和免疫稳态与人类健康和疾病密切相关。同样，越来越多的证据表明，肠道微生物群失衡（称为微生态失调）、肠道黏膜屏障受损与包括糖尿病肾病、狼疮性肾炎和IgA肾病在内的各种肾脏疾病的炎症、氧化应激和肾损伤有关。此外，异常的肠道微生物群会改变宿主代谢组，并对各种肾脏疾病，尤其是慢性肾脏病（CKD）的结果产生负面影响。事实上，由于肠道微生物群不断与宿主的重要器官相互作用，例如肾脏、大脑和骨髓，已经提出了“肠-肾轴”的理论。该理论假设胃肠道或肾脏的任何变化都可能通过各种途径相互影响，包括能量代谢、促炎免疫反应、肠粘膜和肠道微生物群。
肠道微生物群衍生的代谢物，包括氨基酸和膳食纤维的发酵、维生素和神经递质的产生以及胆汁酸的修饰，对肠道稳态产生深远的影响。在肠道微生物群衍生的代谢物中，短链脂肪酸（SCFA）显示出对免疫炎症的积极调节作用。在急性肾损伤（AKI）小鼠模型中，SCFA显示出对急性肾小管损伤的保护作用。相比之下，产生过量尿毒症毒素的有害肠道微生物的繁殖加速了CKD的发展。这些发现表明，肠道微生物群通过其代谢物在肾脏疾病中调节宿主体内平衡。
促进微生物生长的益生菌广泛存在于人体胃肠道中，对维持该器官健康的微生态平衡起着重要作用。这些化合物可以被代谢，并且是肠道微生物群释放的SCFA的主要来源。其中乙酸、丙酸和丁酸是含量最多的短链脂肪酸，它们促进正常肠上皮细胞的形成，发挥全身抗炎作用。
干酪乳杆菌Zhang（L. casei Zhang）是从中国发酵酸奶样品中分离出来的一种益生菌。L. casei Zhang已被证明具有一些有利的特性，包括对酸和胆汁的抵抗力，以及在人类胃肠道中定植的能力。口服L. casei Zhang治疗能够调节免疫反应和肠道微生物群组成，它可以专门增强健康成人和老年人群的抗炎和抗氧化作用。L. casei Zhang已被证明可以通过调节肠道微生物群衍生代谢物的产生来减轻脂多糖（LPS）诱导的急性肝损伤和胰岛素抵抗。
缺血再灌注（I/R）诱导的AKI是一种炎症驱动的病理，与先天性和适应性免疫疾病相关。肾小管上皮细胞（TEC）具有很高的代谢需求，并且它们对血氧合和灌注降低很敏感。每当肾脏中的代谢底物不足时，就会发生AKI。因此，I/R诱导的AKI也是一种代谢相关疾病。最近，已经证明[使用非糖尿病肾病（DKD）模型]TEC的代谢紊乱直接导致CKD和纤维化，这表明CKD也是一种代谢相关疾病。
2021年7月15日，华中科技大学曾锐、姚颖及徐钢带领的研究团队在《Cell Metabolism》在线发表题为《The probiotic L. casei Zhang slows the progression of acute and chronic kidney disease》的研究论文。该研究表明，口服益生菌L. casei Zhang可以纠正小鼠双侧肾I/R诱导的肠道微生态失调，减轻AKI，并延缓其进展为CKD。L. casei Zhang提高了血清和肾脏中SCFA和烟酰胺的水平，从而减少了肾脏炎症和肾小管上皮细胞的损伤。该研究还对口服L. casei Zhang进行了为期1年的1期临床安慰剂对照研究（中国临床试验注册中心，ChiCTR-INR-17013952），该研究具有良好的耐受性并减缓了3-5期CKD患者肾功能的下降。这些结果表明，通过改变短链脂肪酸和烟酰胺代谢，口服L. casei Zhang是减轻肾损伤和减缓肾功能衰退的潜在疗法。
（一）动物实验
在动物模型研究中，使用双侧I/R诱导的肾损伤小鼠模型作为AKI模型以及其他两种AKI模型，该模型有效诱导肾小管上皮细胞损伤和随后的肾纤维化，研究发现，与另一种益生菌嗜酸乳杆菌[L.acidophilus(Lact)]相比，口服L. casei Zhang治疗可改善所有三种模型中的AKI以及I/R模型中随后的慢性肾纤维化。
研究结果表明：
１．早期或晚期预防性口服L. casei Zhang减轻I/R诱导的AKI和随后的慢性肾纤维化，且与嗜酸乳杆菌相比，在预防肾纤维化方面表现出优越的功效。
２．L. casei Zhang预处理可改善I/R诱导的肠道微生物失调，产生SCFA的细菌丰度更高。与未处理或预处理嗜酸乳杆菌相比，用L. casei Zhang预处理显示出更好的改善由I/R引起的生态失调、肠道炎症和肠粘膜屏障损伤的能力。
３．通过使用广谱抗生素（ABX）消耗原始肠道微生物群试验表明，L. casei Zhang提供不完全依赖于原始肠道微生物群的肾脏保护。
４．通过L. casei Zhang给药可以纠正较低的血清乙酸、丙酸和丁酸水平。通过SCFA治疗可减轻由I/R诱导的AKI，SCFA的施用与较少的巨噬细胞和中性粒细胞浸润到肾脏中显著相关，与未治疗组相比，SCFA治疗导致较低的肾间质纤维化和肠道炎症。
此外，L. casei Zhang给药改善肾脏的烟酰胺代谢（促进了NAD+生物合成的激活），减轻了肾脏I/R介导的损伤，这与抑制炎症细胞浸润密切相关，这可能为缺血性肾损伤提供保护机制。据报道，烟酰胺参与炎症巨噬细胞的调节，已经确定烟酰胺通过抗氧化应激保护肾脏。
５．L. casei Zhang的肾脏保护作用基于肠道微生物群衍生的代谢物并依赖于免疫调节巨噬细胞和肾脏TEC。
（二）临床研究
研究者对CKD成年患者进行了口服L. casei Zhang的1期临床研究，以确认益生菌对人类的影响。
研究招募了3-5期CKD患者62例，随机分为安慰剂组（n=29）和L. casei Zhang补充剂组（1×10^9 CFU）/d；n=33），为期3个月，并提供在研究期间保持肾脏疾病饮食摄入和基本保守治疗的具体建议。
研究发现，试验开始3个月后，安慰剂组的血清胱抑素C从(3.00±0.18)mg/L显著增加至(3.18±0.22)mg/L，而在益生菌组中，血清胱抑素C水平降低了(0.1±0.07)mg/L，与安慰剂组相比，L. casei Zhang补充剂组导致胱抑素C水平显著降低。此外，在安慰剂组中，3个月后血清甲状旁腺激素（PTH）显著增加，而益生菌组在3个月内较低。在第3个月末，安慰剂组的尿白蛋白肌酐比（UACR）的对数值[log10(UACR)]显著增加，相当于原始UACR水平平均增加27%，而益生菌组的log10(UACR)仅轻度增加，这表明使用L. casei Zhang有可能延缓CKD的进展。
然而，在3个月的干预期内，两组的血清肌酐水平无显著变化。随后延长平均随访时间分别至13.5和13.3个月。观察1年后，益生菌组的肌酐增加幅度较低。
此外，对两组的估算肾小球滤过率（eGFR）月下降率的观察平均随访6.8个月（5.5-10.2m），结果益生菌组的平均每月eGFR下降率为-0.07±0.18mL/（min×1.73m2）/m，显著低于安慰剂组（0.58±0.14mL/（min×1.73m2）/m）。平均随访延长至10.2个月时，益生菌组的eGFR下降速度要慢得多。
粪便样本的鸟枪宏基因组测序显示，在用安慰剂或益生菌治疗3个月后，两组的肠道微生物群多样性没有显著变化。在接受益生菌的个体中检测到L. casei Zhang的定植。此外，血清代谢组学结果显示，安慰剂组给药前后代谢物有显著变化。安慰剂组的烟酰胺水平显著降低，而L. casei Zhang组的烟酰胺水平保持稳定。这些结果表明L. casei Zhang减缓了CKD的进展，这与受试者代谢的变化有关。
总之，该研究表明肠道微生物群紊乱在肾脏疾病的进展中起着重要作用，口服L. casei Zhang通过肠道微生物群衍生的代谢物调节肾脏TEC和巨噬细胞的炎症反应，减缓急性和CKD的进展，该研究提示了治疗AKI和CKD的新治疗策略。
研究者指出了该研究的一些局限性。
首先，需要阐明解释巨噬细胞表型转化的机制。其次，并非所有抗炎和抗纤维化巨噬细胞和近端肾小管细胞都高度表达SCFA相关受体；因此，益生菌的作用机制是复杂的。这些结果凸显了进一步研究益生菌（包括L. casei Zhang）促进有益SCFA和烟酰胺代谢增加的机制的必要性。第三，人体研究的局限性包括其规模小、干预持续时间短以及仅招募CKD 3-5期的个体。需要更大规模的双盲随机对照试验来进一步评估L. casei Zhang用于治疗AKI或早期CKD的临床效用。最后，在小鼠身上观察到的肠道微生物群变化可能无法完全反映CKD患者的情况，尤其是肠道微生物群受到多种因素的影响，包括环境、生活习惯和饮食。因此，肠道微生物群与代谢物的相关性还有待于大规模人群研究证实。
研究者的利益声明指出：部分作者是与该研究相关的未决专利申请（201910110177X，中国专利局）的发明人。
原文来源：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00284-9
【附一】姚颖教授访谈
姚颖，华中科技大学同济医学院附属同济医院临床营养科，教授，主任医师，博士生导师，国家注册营养师。主要研究领域为肾脏病的发病机制研究以及慢性肾脏病、腹膜透析、糖尿病、代谢综合症及肿瘤病人的营养治疗。主攻肾脏纤维化的分子机制研究以及慢性肾脏病及肥胖患者的营养治疗，特别是益生菌在慢性肾脏病中的临床应用及机制探讨。承担并完成多项国家自然科学基金面上项目及教育部重大项目。获第二届全国创新争先奖状，湖北省科技进步二等奖及湖北省科协“科技创新源泉”人才奖。多次获得全国临床营养先进个人、同济医院突出贡献奖、 2018敬佑生命荣耀医者人文情怀奖、同济医院第四届裘法祖医德风范奖。以第一和通讯作者在 Cell metabolism, Science Advances, Theranostics, J Am Soc Nephrol, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, Am J Clin Nutr, Cell Death Dis 等国际知名期刊发表高水平 SCI 论文30余篇。
热心肠先生问：祝贺姚老师与团队的这项重要研究在 Cell Metabolism 发表！可否请您先介绍一下这项研究的背景由来，以及您们的团队？
姚颖教授答：近年来，越来越多研究表明肠道菌群参与肾脏疾病的发生发展过程。“肠-肾轴”理论成为研究急性肾损伤和慢性肾脏病的病理生理机制的热点。然而，肠道菌群的变化如何影响肾脏疾病的进展仍有待阐明。目前也有不少关于益生菌在肾脏疾病中的基础和临床研究，其中部分结果是存在争议的，因此，益生菌是否可用于肾脏疾病的防治尚无定论。
我们的研究团队成员主要由海归的学者及朱菡、曹楚瑾和吴忠财等年轻博士、硕士组成，具有良好的研究背景，曾在 Science Advances, J Am Soc Nephrol, Theranostics, Clin J Am Soc Nephrol, Acta Pharmacol Sin, American Journal of Pathology 和 Mol Pharmacol 等国际权威杂志发表高质量 SCI 论文。长期合作已经形成了良好的科研氛围和协作精神，熟练掌握扎实的科研技术，主持和完成了多项国家自然科学基金重点项目、面上项目以及教育部重大项目。
另外，我们医院强大的科研平台，为本研究的实施提供仪器设备与组织保障。同时，我们和内蒙古农业大学乳品生物技术与工程教育部重点实室建立了长期合作关系，为本研究的顺利完成提供了技术支持。六年来我们一直致力于肠道菌群对肾脏疾病的基础及临床研究工作，很高兴这项研究能被 Cell Metabolism 这样的顶级期刊认可。
问：请问您觉得这项研究中最重要的发现和突破有哪些？
答：这项研究最重要的发现在于证实了干酪乳杆菌 Zhang 对急性肾损伤及慢性肾脏病进展的防治作用，并且这一作用在临床研究中也得到了验证。本研究中，我们联合多种高通量测序和代谢组学技术深入探讨了干酪乳杆菌 Zhang 发挥肾脏保护作用的生物学机制。这一研究成果显示出干酪乳杆菌 Zhang 在控制急性肾损伤和慢性肾脏病进展方面的潜力，为肾脏病的防治提供新思路和新方向，也是“肠-肾轴”理论的又一力证。
问：急性肾损伤和慢性肾病在临床治疗上有哪些难点？这项研究可以为这些疾病的治疗和管理带来什么启示？
答：就急性肾损伤而言，目前临床上治疗方法包括对症支持治疗和肾脏替代疗法，对症支持治疗主要包括液体管理、纠正代谢紊乱、维持内环境稳定和营养支持，但往往疗效甚微。稍有延误急性肾损伤极易进展为慢性肾脏病，临床尚缺乏阻遏该过程的方法。
对于慢性肾脏病患者而言，慢性肾脏病的病因及发病机制复杂，且很多临床表现比较隐匿，因此，很难做到早发现、早诊断、早治疗，这就使很多患者失去了治疗最好的时机，最后发展到肾脏病终末期，难以逆转。目前慢性肾脏病治疗也局限于传统的的病因治疗、吸附排毒、改善循环以及其他对症支持治疗。
我们的研究表明了益生菌干酪乳杆菌 Zhang 的干预或可用于肾脏疾病的预防和治疗，益生菌安全性高，是肾病患者甚至普通老百姓都比较能接受和坚持的治疗方法，无论从肾脏病早期还是晚期开始使用，都能获得收益，具有良好的临床应用前景。
问：益生菌目前在肾病临床实践中的应用情况是怎样的？除了益生菌，还有哪些潜在的靶向菌群改善肾病的干预方法？
答：目前我们医院已有商品化的益生菌在肾病临床实践中应用。比如：益适优，它里面的主要成分就是干酪乳杆菌 Zhang，临床上大部分患者使用后反馈良好。除了益生菌，益生元、合生元的补充，饮食和生活习惯的改善，以及粪菌移植都可能成为靶向菌群改善肾病的干预方法。
问：可否讲讲您和团队的后续研究计划？
答：我们团队将继续致力于肠道菌群以及特定益生菌对不同类型肾脏疾病的作用及其具体机制研究。此外，益生菌的临床试验和临床应用的推广也是我们团队后续的工作重点。我们也会尝试进行多学科合作，争取让我们的研究更多元化。
摘自：热心肠研究院《曾锐/姚颖/徐钢等Cell子刊：干酪乳杆菌Zhang缓解肾病》（2021年7月16日），原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/wfNB5PRkOvDEwIA5aYRAZw
【附二】干酪乳杆菌Zhang（Lactobacillus Casei Zhang，简写为L. casei Zhang）
是以内蒙古农业大学的张和平教授的姓来命名的一株细菌，因为这是他领导“乳品生物技术与工程”实验室2001年从内蒙古自然发酵酸马奶首先发现并且鉴定出来的，是我国第一株完成全基因组测序的乳酸菌。
摘自：
1. 360百科：干酪乳杆菌zhang https://baike.so.com/doc/7532384-7806477.html
2. 搜狐-为肠之道：干酪乳杆菌Zhang的故事 （Lactobacillus casei Zhang）（2018-08-16） https://www.sohu.com/a/247479364_99922931
【链接】
从生态学角度重新认识肠道菌群与肾脏疾病的关系
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87425
肠道微生态与慢性肾脏病
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87152
肠道菌群与肾移植
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87379
肠道微生物应作为肾移植术后防治病毒感染的靶标
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86316
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发表于 2021-7-23 17:41:19
益适优是北京科拓恒通生物技术股份有限公司，依托于干酪张自有原创菌株系列于2018年5月28日注册的生物学研究品牌。