昆仙胶囊治疗肾移植后蛋白尿的有效性和安全性研究

大光

　　肾移植术后蛋白尿是影响移植肾功能及移植肾远期存活的危险因素。研究表明，若以大于150mg/24h为肾移植术后蛋白尿的评价标准，其在术后一年内的发生率可高达45%。
　　引起肾移植后蛋白尿的常见的原因包括：新发或复发的肾小球疾病、急性或慢性排斥反应、高血压控制不佳、复发或新发的糖尿病及药物的作用[如雷帕霉素等哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂]等。
　　目前临床工作中对肾移植后蛋白尿主要采取综合治疗，一般治疗包括控制血压/血糖、减少蛋白质摄入、控制体重等，药物治疗则主要包括ACEI/ARB类药物、维生素D类似物、己酮可可碱和内皮素受体拮抗剂等，但总体治疗效果却较有限。传统中成药如雷公藤多苷片、昆明山海棠片、黄葵胶囊、益肾丸等对肾移植后轻-中度蛋白尿有一定缓解作用，但对重度蛋白尿（24h尿蛋白定量≥3g）仍然不理想。
　　昆仙胶囊为近年新上市的第三代雷公藤复合制剂，在保留雷公藤甲素这一主要成分的基础上加入了淫羊藿、枸杞子、菟丝子等配伍成分，不仅能协同增强抗炎及免疫抑制效果，还能拮抗雷公藤甲素对肝肾及性腺的毒副作用。基础研究表明，昆仙胶囊可对免疫复合物形成、淋巴细胞增殖活化、免疫细胞趋化浸润和细胞因子表达等过程进行抑制，其缓解蛋白尿的机制可能还与修复肾小球足细胞和稳定肌动蛋白细胞骨架有关。
　　华中科技大学同济医学院附属同济医院观察了昆仙胶囊治疗肾移植术后顽固蛋白尿的临床有效性和安全性，文章发表于《中华器官移植杂志》2021年42卷12期，为国内首次报道在肾移植受者中应用昆仙胶囊。


　　一、研究对象
　　本研究为单中心回顾性自身前后对照的病例系列研究，纳入2018年8月1日～2021年7月30日在华中科技大学同济医学院附属同济医院门诊规律随访的59例肾移植术后蛋白尿受者为研究对象。
　　纳入标准：①肾移植术后出现持续性蛋白尿的成人受者；②经血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物和/或传统中成药（雷公藤多苷片、昆明山海棠片、黄葵胶囊、益肾丸等）治疗6个月后24h尿蛋白定量≥1g；③在没有明显副作用的情况下，规律服用昆仙胶囊达6个月。
　　排除标准：①年龄小于18岁或24h尿蛋白定量基础值＜1g；②服用昆仙胶囊不规律；③未在门诊规律复查的失访受者。
　　退组标准：因严重药物副作用而中断治疗。
　　本研究共纳入59例肾移植受者，男性38例、女性21例，平均年龄(45.9±11.3)岁。2例（3.4%）因服药初期出现不能耐受的药物副作用（1例女性转氨酶升高伴纳差、1例男性性功能下降）而退组，余57例受者完成6个月疗程。


　　二、治疗方法
　　所有受者均将传统雷公藤制剂或其他中成药转换为昆仙胶囊，其余治疗不变。昆仙胶囊起始剂量为0.9g/d（3次/d，餐中服用）。


　　三、昆仙胶囊治疗肾移植后顽固性蛋白尿的有效性和安全性
　　1．蛋白尿水平变化
　　本研究中“显著有效”指受者尿总蛋白定量较治疗前下降50%及以上，其中下降至≤300mg/24h定义为完全缓解；“一般有效”指尿总蛋白定量较治疗前下降30%～50%；“基本无效”指蛋白尿下降程度未达上述标准或较前加重。
　　经过口服昆仙胶囊6个月，57例受者中29例（50.9%）达到显著有效，其中11例（19.3%）达尿蛋白完全缓解；10例（17.5%）达到一般有效；18例（31.6%）基本无效；总体治疗有效率（包括显著有效和一般有效）为68.4%[95%置信区间（CI）：56.3%~80.5%]。
　　所有受者的尿蛋白定量变化趋势如图1A所示，服药前和服药1个月比较尿蛋白水平下降，差异有统计学意义[1.82(1，2.7)g/24h比1.09(0.42，2.59)g/24h，P＜0.001]，提示昆仙胶囊降尿蛋白起效快。
　　进一步分为有效组（39例）和无效组（18例），发现无效组在治疗第1个月比治疗前尿蛋白水平下降[(1.54±0.73)g/24h比(1.75±0.63)g/24h，P=0.035]，校正后差异无统计学意义），但作用未持续至第6个月[(1.66±0.63)g/24h比(1.75±0.63)g/24h，P=0.26，图1B]。治疗有效组则不仅在第1个月时尿蛋白比治疗前下降，[0.95(0.43，2.2)g/24h比1.85(1.1，2.5)g/24h，P＜0.001]，下降幅度48.6%，而且下降趋势一直保持至第6个月，疗程结束时尿蛋白降低至0.52(0.18，1.52)g/24h，P＜0.001）。





　　2．移植肾功能
　　有效组在服用昆仙胶囊前、服药后1、2、3和6个月的血肌酐依次为(132.9±41.3)μmol/L、(140.4±44.9)μmol/L、(138.9±40.9)μmol/L、(145.2±54.8)μmol/L和(142.9±57.2)μmol/L，其中第3个月时血肌酐较治疗前升高（P=0.03，校正后差异无统计学意义）。
　　无效组血肌酐也呈轻微上升趋势，治疗前、后1、2、3和6个月分别为(151.5±42.9)μmol/L、(156.6±36.5)μmol/L、(148.8±31.2)μmol/L、(165.5±67.0)μmol/L、(161.3±62.4)μmol/L，但差异均无统计学意义。
　　3．钙调磷酸酶抑制剂浓度变化
　　本研究观察到41例服用他克莫司的受者在服用昆仙胶囊1个月后血药浓度升高，由(6.0±1.7)μg/L比(7.1±2.2)μg/L，P＜0.05）。16例服用环孢素A的受者虽然谷浓度由(98.5±56.3)μg/L略微升高到(110.3±50.9)μg/L，但差异无统计学意义（P=0.42）。
　　4．不良反应
　　所有57例受者中观察到的不良反应包括2例年轻男性精子活力下降（疗程完成后停服昆仙胶囊6个月和9个月后成功授孕）和2例（11.1%）未绝经女性经期不规则/经量减少、4例（7.0%）胃肠道不适、3例（5.3%）转氨酶轻度升高、3例（5.3%）下肢轻度水肿和2例（3.5%）皮疹，除生殖系统不良反应外，余在对症治疗后均好转。


　　四、有效组与无效组在治疗前的临床特征比较
　　有效组和无效组的基线资料比较如表1所示。两组受者在性别、年龄、原发病类型和免疫抑制维持方案的差异无统计学意义。
　　有效组供者特异性HLA抗体阳性2例，无效组1例。
　　无效组中更多受者合并糖尿病（38.9%）、更多（88.9%）使用器官捐献供肾、术后蛋白尿出现时间更早（中位时间在移植后11.1个月）、蛋白尿持续时间更长（中位时间53.6个月）、基础血肌酐水平更高[(151.5±42.0)μmol/L]以及较少使用ACEI/ARB类药物，但组间差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　此外，两组的基础尿蛋白水平也无统计学差异，无效组和有效组分别为1.85(1.48，2.25)g/24h和1.65(1.05，2.46)g/24h。

　　
　　五、不同基础条件下的治疗效果比较
　　通过对两组间基线临床特征的统计分析，筛选出三个变量的特定范围在有效组与无效组间分布差异有统计学意义（表2）。



　　1．蛋白尿持续时间
　　即自出现蛋白尿至开始口服昆仙胶囊的时间。若短于48个月，治疗有效率达80.6%；若长于48个月，有效率降为52.4%（P=0.04），提示昆仙胶囊有效性与蛋白尿持续时间短于48个月相关。
　　2．基础血肌酐水平
　　以132μmol/L（0.015g/L）为临界值，低于此值的病例与高肌酐水平的受者治疗有效率分别为85.2%和53.3%（P=0.01），提示昆仙胶囊治疗有效性与治疗前血肌酐低于132μmol/L相关。
　　3．开始治疗时间
　　肾移植后2年内出现蛋白尿且服用昆仙胶囊的10例受者在治疗后全部有效，而肾移植2年之后使用昆仙胶囊的47例受者中虽然61.7%有效，但也有38.3%无效（P=0.01），提示昆仙胶囊治疗有效性与肾移植术后2年之内开始治疗相关。


　　六、移植肾病理诊断与治疗效果相关性分析
　　57例受者中33例（57.9%）在服用昆仙胶囊前曾进行移植肾穿刺，根据病理诊断归纳蛋白尿的原因包括移植肾IgA肾病13例、排斥反应11例（急性排斥反应8例、慢性排斥反应3例）及其他原因9例（包括非特异性改变2例、肾脏纤维化1例、BKV感染1例、局灶增生性肾小球病变1例、高草酸尿症1例、HBV感染1例、膜增生性肾小球病变1例和轻链沉积症1例）。
　　结果显示，IgA肾病受者的有效率最高（11/13，84.6%），排斥反应病例的有效率其次（7/11，63.6%），其他原因导致的蛋白尿病例有效比例最低（4/9，44.4%），差异无统计学意义（P=0.07）。4例其他原因蛋白尿的治疗有效病例分别是：1例肾纤维化、1例轻链沉积症、1例非特异性改变和1例HBV感染）。


　　总之，本研究为国内首次报道昆仙胶囊应用在肾移植受者中的有效性和安全性研究，结果显示昆仙胶囊对不同原因导致的蛋白尿均产生了较好的效果，超半数受者达到显著有效，总体有效率为68.4%，其中对IgA肾病导致的蛋白尿表现出最佳疗效。
　　此外，本研究发现随着受者服药前蛋白尿持续时间的延长，治疗有效率随之降低。昆仙胶囊的治疗效果还与基础血肌酐水平和肾移植术后时间密切相关，相反与基础尿蛋白水平相关性不显著，提示肾移植术后蛋白尿的早期识别和及时用药至关重要。
　　研究者认为，昆仙胶囊对于肾移植术后经传统治疗无效的中-重度蛋白尿是一种治疗新选择，总体疗效和安全性良好。建议在移植肾功能受损之前开始用药，并适当预减他克莫司剂量及监测药物的不良反应。
　　研究者指出，本研究为单中心小样本回顾性分析，难免存在一定局限性（包括未收集尿微量白蛋白的变化）、一定程度的偏倚或其他混杂因素的影响，有待在将来的前瞻性、多中心、大样本对照研究中进一步实施完善。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：萨如拉, 郭志良, 赵香丽, 等.  新型雷公藤复合制剂治疗肾移植后蛋白尿的有效性和安全性研究 [J] . 中华器官移植杂志, 2021, 42(12) : 723-727. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20210923-00237.
原文地址：http://rs.yiigle.com/CN421203202112/1349562.htm


【链接】


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