钙调磷酸酶抑制剂肾毒性致移植肾损伤诊治1例

大光

　　以钙调磷酸酶抑制剂［CNI，包括他克莫司（Tac）和环孢素（CsA）］为基础的免疫维持方案在预防移植肾排斥反应方面效果良好，但长期使用（特别是血药浓度偏高）会带来明显的不良反应，尤其是慢性肾毒性，表现为慢性移植肾功能减退。
　　目前关于CNI导致的慢性肾毒性机制并不明确。一般认为两者慢性肾毒性呈非剂量依赖性且不可逆。他克莫司多表现为由于肾脏结构改变而导致的肾血流动力学变化。这些结构性的改变累及肾脏的3个重要组成部分：血管（小动脉透明变性、动脉纤维膜增厚）、肾小管间质（间质纤维化、肾小管萎缩）和肾小球（肾小球硬化）。而环孢素通过改变移植肾的血流动力学，导致肾内血流减少，肾脏滤过清除功能降低，肾脏缺氧缺血导致进一步肾损害。
　　《中国器官移植临床治疗指南（2017版）》及《慢性移植肾功能不全诊疗技术规范（2019版）》推荐建议：有CNI毒性反应的组织学证据的受者，建议减量、撤除或替代CNI，可以使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）替代CNI。但是目前在减量、撤除甚至无CNI方案是否可以改善移植肾的功能上还存在争议。有专家认为通过减少CNI用量，虽可部分避免CNI肾损伤，但可能增加排斥反应的风险。
　　《实用器官移植电子杂志》2021年第2期报道了山西省第二人民医院肾移植透析中心1例CNI（他克莫司）肾毒性致移植肾损伤的诊治经验。

　　一、患者资料
　　患者女性，38岁。11年前（2009年6月23日）因“慢性肾小球肾炎（术前未行肾穿刺活检），慢性肾脏病5期”行同种异体肾移植术（尸体供肾），给予巴利昔单抗（20mg,D0）免疫诱导，手术过程顺利，术后口服他克莫司胶囊、吗替麦考酚酯胶囊及甲泼尼龙片三联免疫抑制治疗，肾功能恢复顺利，血肌酐波动于85～91μmol/L。出院后定期复查，肾功能稳定。
　　术后13个月始，患者停止随访7个月，至2011年1月（术后20个月）就诊时发现血肌酐152μmol/L，他克莫司谷值浓度8.5ng/ml。就诊时免疫抑制方案为：他克莫司胶囊用量3.5mg/d，吗替麦考酚酯胶囊1.0g/d及甲泼尼龙片4mg/d。查血压为120/73mmHg(1mmHg=0.133kPa），尿量约2000ml/d，移植肾彩超提示移植肾血流信号丰富。门诊给予减量免疫抑制剂，效果欠佳，血肌酐1个月内逐渐升至190μmol/L，于是收入院进一步诊治。既往否认高血压、糖尿病、心脏病病史。

　　二、入院检查
　　入院后辅助检查：(1)血常规：白细胞5.1×10^9/L，血红蛋白108g/L，血小板314×10^9/L；(2)尿常规：尿蛋白±，比重1.015，尿糖-，潜血-，白细胞-，余正常；(3)血生化：血肌酐190μmol/L，尿素8.1mmol/L，血尿酸310μmol/L，估算肾小球滤过率50.1ml/min，肝功能及血脂正常；(4)他克莫司谷浓度：7.1ng/ml；(5)群体反应性抗体（PRA）：阴性；(6)移植肾彩超：移植肾大小正常（11.3cm×5.1cm），移植肾输尿管未见扩张，移植肾彩色血流信号丰富，弓状、叶状、段状RI分别为0.61、0.61、0.62；肾门部彩色血流未见明显异常；(7)泌尿系B超：未见异常。
　　入院后给予行移植肾病理穿刺，移植肾病理提示：(1)光镜：病理检查呈肾间质纤维化伴肾小管萎缩；(2)电镜：肾小球上皮细胞足突阶段性融合，未见电子致密物。肾小管萎缩，肾间质胶原纤维增生伴淋巴、单核细胞浸润。病理诊断：亚急性肾小管间质肾病。

　　三、诊断
　　结合临床及病理诊断，提示钙调磷酸酶抑制剂肾毒性致移植肾损伤。

　　四、治疗
　　治疗措施：经评估患者属于低免疫风险人群，使用mTORi为主的基础免疫方案替代CNI。
　　具体方案：将他克莫司胶囊转换为西罗莫司（1mg,1次/d），联合吗替麦考酚酯胶囊（0.25g,2次/d）及甲泼尼龙片（4mg,1次/d）三联免疫抑制，目标西罗莫司谷浓度5～8ng/ml；重组人促红细胞生成素纠正贫血。转换治疗后肾功能逐渐恢复（表1）。


　　五、预后
　　随访9年，免疫抑制方案：西罗莫司片、吗替麦考酚酯胶囊及甲泼尼龙片。
　　肾功能稳定，2020年7月16日（术后11年1月）复查：肾功能：血肌酐103μmol/L，尿素9.3mmol/L，估算肾小球滤过率56.71ml/min；尿常规：酸碱度7，比重1.015，蛋白质（-），潜血（-）；血脂系列：总胆固醇5.73mmol/L，甘油三酯，2.37mmol/L，高密度脂蛋白2.16mmol/L，低密度脂蛋白2.99mmol/L；西罗莫司谷浓度5～8ng/ml。
　　报告者认为：
　　对于肾移植术后出现不明原因的肾功能下降的受者，及早行移植肾穿刺活检以明确病因。而对于确诊为CNI中毒所致的移植肾损伤的受者，可以转换为西罗莫司减轻CNI肾毒性，但是转换前需评估免疫状态，转换后仍需监测肾功能变化，避免无CNI诱发的排斥反应。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：王明君,李宁.钙调磷酸酶抑制剂肾毒性致移植肾损伤1例并文献复习[J].实用器官移植电子杂志,2021,9(02):149-151.

【链接】
解读共识：肾移植术后如何合理使用mTORi？
《中国肾移植受者哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识》（2017)
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75458