他克莫司血药浓度与肾移植术后腹泻的相关性研究

大光

　　腹泻是肾移植术后常见的并发症，严重影响了患者的生活质量和移植肾的存活。北部战区总医院回顾性分析132例肾移植受者的临床资料，结果表明，在术后早期（3个月内），他克莫司（FK506）-谷浓度（C0）与肾移植术后腹泻的发生具有相关性，较高浓度的FK506-C0更易导致腹泻的发生。本研究未观察到术后3个月后FK506-C0与术后腹泻的相关性。


　　一、临床资料
　　2016年1月至2020年1月在北部战区总医院行肾移植术患者132例，其中男性84例，女性48例，年龄25～65岁，中位年龄45岁。根据术后是否发生腹泻将患者分为腹泻组和非腹泻组，其中腹泻组40例，非腹泻组92例。
　　纳入标准：（1）年龄＞18岁，性别不限；（2）术后采用FK506+吗替麦考酚酯（MMF）+甲泼尼龙三联免疫抑制方案；（3）初次肾移植。排除标准：（1）术前有胃肠道病史导致慢性腹泻者；（2）感染相关性腹泻者；（3）抗生素相关性腹泻者。
　　免疫抑制方案：
　　患者在术前及术后第4天采用巴利昔单抗40mg诱导免疫治疗，术前半小时及术中开放血流时给予甲泼尼龙500mg，术后连续3d甲泼尼龙500mg冲击治疗。免疫抑制方案均为FK506+MMF+甲泼尼龙三联免疫抑制方案。FK506起始剂量0.1mg/kg/d，术后1个月血药谷浓度维持在8～15ng/ml。之后根据血药浓度进行剂量调整。MMF起始剂量为1000mg，每日2次，然后逐渐减量。甲泼尼龙起始剂量为20mg/d，半年后维持剂量为4～8mg/d。
　　腹泻的诊断标准：
　　以《消化疾病诊疗指南》（第3版）为标准，指排便次数增加，粪便稀薄并可带有黏液、脓血或未消化的食物。分急性和慢性腹泻两类，超过2个月者为慢性腹泻。
　　2组一般资料见表1。



　　　二、2组患者不同时段内FK506-C0比较
　　随访期间共检测132例患者的FK506-C0 552次。2组相比，术后3个月内，腹泻组的FK506-C0明显高于非腹泻组，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后超过3个月，2组间FK506-C0差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。



　　三、讨论
　　随着新型免疫抑制剂的不断应用，肾移植术后患者的长期存活率得到了极大的提高。但免疫抑制剂引起的不良反应常常降低这些药物的疗效和患者的依从性，进而对移植肾长期存活造成不利影响。其中，腹泻是最常见的不良反应之一，发病率高达22%，也有报告超过50%。长期的慢性腹泻会导致患者脱水、营养不良、酸碱平衡紊乱、免疫抑制不足、移植肾丢失甚至死亡。
　　肾移植术后出现原因不明腹泻时，通常认为是MMF导致的，这与MMF的活性产物霉酚酸（MPA）对胃肠道上皮细胞的增值抑制有关。移植医师常通过调整MMF剂量来改善患者的腹泻症状，而忽略了其他免疫抑制剂对腹泻的影响。不同免疫抑制剂对腹泻的影响有待进一步研究，特别是作为钙调磷酸酶抑制剂一线药物的FK506与肾移植术后腹泻的相关性更应引起移植科医师的重视。
　　目前国内外关于肾移植术后腹泻与FK506血药浓度之间相关性的报道较少，Shin和Chandraker报道，29%～64%的患者腹泻可能与FK506有关，取决于用药的剂量和时间。杨梦等发现FK506-C0与药物浓度-时间曲线下面积有较好的相关性，因此临床上常采用检测FK506-C0来反映FK506的暴露量。本研究将FK506-C0分成4个时间段进行分析，结果显示腹泻组术后1个月内和3个月内的FK506-C0，明显高于非腹泻组（P＜0.05）。这与冯丽娟等的研究相一致。而在术后3个月后和12个月后，2组间的FK506-C0差异无统计学意义（P＞0.05），这可能与收集到的样本量较少有关，导致未能获取到有意义的结果。
　　目前关于FK506导致腹泻的机制尚存在争议。有研究称FK506作为一种大环内酯类抗生素，本身具有增强胃排空和诱发胃肠道症状的特点，同时，当FK506与MMF联用时，会提高MMF的血药浓度，进一步增加腹泻的风险。最近一项针对肾移植患者的研究报告称，在改用FK506缓释制剂后，胃肠道症状（包括腹泻）的发生率降低。另外，关于FK506血药浓度是腹泻的因还是果，目前还存在争论。VanBoeke等研究表明，FK506-C0不会因轻度腹泻而升高。
　　由于样本量较少和本院实验室检测条件限制，FK506和MMF的联合作用未能进行评估。
　　综上所述，在术后早期（3个月内），FK506-C0与肾移植术后腹泻的发生具有相关性，较高浓度的FK506-C0更易导致腹泻的发生，移植科医师应加强对FK506-C0的监测并及时调整剂量。今后还有待大样本、前瞻性的研究，来进一步明确FK506-C0与肾移植术后腹泻之间相关性。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：叶慰乾,杨宏伟.他克莫司血药浓度与肾移植术后腹泻的相关性研究[J].山西医药杂志,2021,50(14):2174-2176.


【链接】


腹泻对肾移植受者他可莫司血药浓度的影响
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急性腹泻期间肾移植受者他克莫司血药浓度的变化
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肾移植术后常用免疫抑制剂诱发胃肠道症状的机制探讨
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免疫抑制剂血药浓度与肾移植术后腹泻的关联性分析
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肾移植术后腹泻对他克莫司的影响
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