王祥慧：抗体介导的排斥反应的预防和治疗手段

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超级访问丨王祥慧教授——关于DSA导致的AMR的预防和治疗手段
作者：吴姿瑶
来源：【原创】  CCMTV移植频道 2022-12-01 18:00


　　抗体介导的排斥反应（AMR）是移植肾失功的主要原因，其发生与供体特异性抗体（DSA）存在密切联系。肾移植后早期、足量的免疫抑制剂治疗对降低AMR发生率、提高肾移植存活率至关重要。
　　对此我们特别采访王祥慧教授，为我们分享DSA导致的AMR目前有哪些主要的预防和治疗手段。


Q：AMR的发生常常导致移植肾失功，DSA导致的AMR目前有哪些主要的预防和治疗手段？

王祥慧教授：
　　抗体介导排斥与长期存活率息息相关
　　抗体介导排斥是导致移植肾失功的一个主要的因素之一，大约占了64%，100个移植肾失功里面有64个是和抗体介导排斥相关的，纯抗体介导排斥占50%，还有14%是抗体介导排斥和细胞性排斥同时存在的混合性的排斥，所以加起来大约是64%，这个比例是相当高的。如果一个移植中心不能把抗体介导的排斥防治搞好的话，移植肾长期存活率是没办法提高的。
　　在讲到抗体介导的排斥里面，一个重要的因素是DSA，即供体特异性抗体。现在认为DSA是AMR的一个重要的风险因素，因为抗体介导的排斥先从抗体开始，现在也非常重视 DSA。但是以前我们检测的手段很有限，没有办法精准，现在都可以通过Luminex方法来测定具体是哪一类的HLA的抗体，是Ⅰ类还是Ⅱ类，而且强度是多少，即MFI值。在移植后对一些高致敏的、高危的、肌酐有变动和上升的，我们都要主动的去测定 DSA并进行分类。


　　预防与检测
　　关于检测，首先，肌酐波动、肌酐上升、肾功能减退要先想到是不是有抗体介导的排斥。
　　 第二，现在有一些无创性的检测方法，如供体来源游离DNA（dd-cfDNA），抽血检测就可以，不需要进行移植肾穿刺活检，可以动态的观察。现在认为它对抗体介导的排斥还是有一定的预示作用的，可以提前大概30天左右的时间进行预示，而且动态的跟踪可以观测是不是抗体介导的排斥，以及严重程度。dd-cfDNA在细胞性排斥也会升高，但是抗体介导的排斥的增高更加明显。
　　第三，和我们测定的外周血供者特异性HLA抗体结合起来，这样在检测方面就可以更精准的判断。当然假如条件允许我们可以做移植肾穿刺活检，对明确诊断更有利。
　　有些患者肌酐是正常的，肾功能正常，但是他在移植肾里面已经出现异动了，抗体抗原反应已经开始发生，进行“攻击”，但是“攻击”还没达到肌酐上升肾功能损害，像这种情况还没出现肌酐上升，没有临床表现，称为subclinical rejection，即亚临床排斥反应，这个要通过活检检测。
　　假如病人愿意做移植肾穿刺活检，穿刺出来有肾小球微血管的病变、血管炎、C4d 的沉积等，再加上外周血测到DSA，那么就考虑这个病人是一个抗体介导排斥，这种情况即使肌酐是正常的，我们也要进行干预。


　　干预方法
　　干预的手段现在有很多，比如像经典的有血浆置换、大剂量静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗，在一些比较急的情况下，肌酐上升的速度很快，来势比较凶险，还要辅助用一些大剂量的皮质激素三天左右的应用。
　　在抗体介导排斥经典的治疗方面，我们可以选择血浆置换、利妥昔单抗、IVIG及激素冲击。假如这些效果不好，现在也有其他的一些手段，比如像用蛋白酶体抑制剂硼替佐米或者托珠单抗，还有依库珠单抗，有些抗体介导的排斥是通过补体来调动的，这个用依库珠单抗效果比较好的。另外还有抗CD38单克隆抗体，如达拉木单抗（Daratumumab），现在认为对急性抗体介导排斥也有很好的作用。这个是我们在治疗方面现有的能够选用的方法。
　　因为抗体介导的排斥也分急性和慢性的，假如急性，可以采用上述提到的治疗方式。如果是慢性的就相对比较难治了，表现为以移植肾功能缓慢的减退，肌酐慢慢升上去，不是很凶险，是在几个月时间里面这样慢慢升上去，穿刺发现这个里面有肾小球硬化和间质的纤维化，肾小球炎症、血管炎等等，还有C4d的沉积等。
　　现在慢性的抗体介导排斥，目前还没有公认的比较好的方法，但是有一个药是现在大多数专家认为是可以选择应用的，就是托珠单抗，即抗白介素6受体拮抗剂。现在用白介素6受体拮抗剂（托珠单抗）治疗慢性活动性抗体介导排斥，已经有6年的随访结果了。6年随访结果显示，肾功能eGFR稳定了，组织学的评分有所改善，所以托珠单抗可以考虑作为慢性活动性抗体介导排斥的治疗选择。
　　刚刚讲的托珠单抗是作用于白细胞介素-6受体，还有另外一个单抗也是作用于白细胞介素-6的拮抗剂，现在正在临床试验应用，这一新药物称为Clazakizumab，效价比托珠单抗还要强，作用还要好。主要针对白细胞介素-6的细胞因子，现在正在做临床研究，这个也是可以试用的。


　　做好平衡工作
　　总体来讲，我们在DSA相关AMR的防和治方面，目前来讲都采取这些手段，但是还要强调一点，我们在治疗抗体介导的排斥反应过程当中，需要注意的是，因为带有非常重的免疫抑制的色彩，假如平衡的工作没搞好的话，病人的（免疫）天平发生倾斜的。
　　我们知道移植的病人用过多的免疫抑制，容易感染，用的少容易排斥，所以怎么样平衡好，这是一个关键。我们不希望这个病人抗体介导排斥最后治疗成功了，但是病人死亡了，我们要关注并时刻注意免疫监测以及评估和平衡，主要是细菌、真菌的感染，病毒的感染等等。因为像利妥昔单抗，硼替佐米这些药物都是比较带有重度抑制免疫反应的，我们要注意平衡风险。如果我们能把这些平衡工作都做好了，我们基本上就是对这些DSA相关AMR防和治做的比较到位了。


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【链接】


蔡俊超：如何更好地预防和治疗器官移植后抗体介导的排斥反应
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