肾移植术后高血压的管理

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肾移植术后高血压是肾移植术后心血管病和移植肾失功能的最常见危险因素之一。然而，迄今为止，并没有大型前瞻性针对肾移植人群以移植肾预后作为观察终点的临床随机对照研究来确定肾移植后人群最佳的血压值和最佳的降压药。


肾移植术后高血压的管理
作者：林沁
作者单位：厦门大学附属翔安医院肾内科
来源：《中华高血压杂志》 2022年第30卷第2期


　　除禁忌证外，肾移植是改善终末期肾病（ESRD）患者生存率和生活质量的最佳治疗方法。外科手术、免疫抑制和监测方案的进展已使同种异体移植的一年总存活率显著提高（＞95%）。但是，长期移植肾的结局没有显著变化。除了慢性和急性抗体介导的排斥反应继续导致同种异体肾功能衰竭外，肾移植非免疫并发症如原发性肾脏病和其他并发症（包括心血管病、感染和恶性肿瘤）也起着重要的作用，直接影响了患者生存率。肾移植术后高血压是肾移植术后心血管病和移植肾失功能的最常见危险因素之一。然而，迄今为止，并没有大型前瞻性针对肾移植人群以移植肾预后作为观察终点的临床随机对照研究来确定肾移植后人群最佳的血压值和最佳的降压药。目前对肾移植术后高血压诊断、治疗目标及药物的推荐主要根据慢性肾脏病（CKD）患者的数据推断而来，毕竟，肾移植术后也被认为是CKD 2～3期患者。


1 流行病学特点
　　随着移植术后时间的推移，高血压的发生率总体呈上升趋势。按照收缩压＞140mmHg（1mmHg=0.133kPa）的标准，国外文献报道，肾移植术后高血压的总体患病率为24%～90%。国内报道肾移植术后高血压高达55.5%～90.0%。
　　肾移植术后高血压可导致移植肾功能损伤，发生率为60%～70%。
　　此外，肾移植术后高血压的病因相对复杂，56%表现为顽固性高血压，血压控制率仅为30%～60%。
　　加强移植后高血压的诊疗对于提高移植器官的存活率、改善患者预后具有重要的意义。


2 诊断标准
　　器官移植术后高血压的诊断标准：器官移植受者应以血压＞130/80mmHg为高血压诊断阈值，血压控制目标值与一般高血压管理标准相同，实际控制应根据临床情况制定个体化目标。对于老年、合并症较多、肾功能不全的患者，可采取相对宽松的目标，但不应高于140/90mmHg； 对于年轻、合并症少、肾功能好的患者，可采取较为严格的目标，但不应低于110/70mmHg（原为120/70mmHg）。
　　来自移植团队的经验认为在移植早期（前6个月），血压目标不应该设定得非常严格（＜140/90mmHg），确保足够的器官灌注，降低低血压和移植物血栓形成的风险。随后为了控制心血管病风险，预防靶器官损害，移植物存活时间＞6个月后，应考虑≤130/80mmHg。
　　如果高血压未能得到良好的控制会导致心血管并发症并缩短移植肾存活率。因此，移植后高血压的管理是肾移植患者术后需要面对的主要挑战之一。


3 肾移植术后高血压按发生时间分类及常见原因
　　根据高血压出现在移植前还是移植后来划分，可分为四种情况：①持续性高血压；②植前有高血压，移植后高血压恢复；③移植后才出现的高血压；④持续正常血压。以持续性高血压最多见。
　　根据高血压发生时间来划分有助于筛选出与肾移植术相关的高血压，并有助于判断肾移植术后高血压的发生原因（图1）。



3.1 移植后即刻期
　　在移植后即刻出现的高血压通常与移植手术中的静脉输液和超大剂量类固醇相关的容量超负荷有关。泼尼松剂量＞20mg/d是发生高血压的阈值。临床可用一些指标来估计容量状态，包括常规测量，如血压、心率、尿量、中心静脉压和肺动脉压及非常规测量，如术中经食道超声心动图和无创动态心输出量技术、脉搏轮廓分析、脉搏波传导时间、胸廓电阻抗/生物反应和二氧化碳再呼吸技术。
　　在这个阶段中值得注意的另一个原因是反弹性高血压。众所周知，ESRD患者通常伴有多种药物难以控制的高血压。在移植术后，为了避免早期低血压可能会停用部分移植前的降压药，其中，一些控制交感神经过度活跃的药物突然停用，可能导致反弹性高血压，常见于移植前使用可乐定（口服和经皮给药）和β受体阻滞剂，因为在服用β受体阻滞剂的个体可能会存在肾上腺素受体上调导致交感神经活动增加。因此，2014年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）指南针对长期使用β受体阻滞剂的患者在围手术期继续使用β受体阻滞剂提供了B级证据的Ⅰ类推荐。
　　此外，围手术期疼痛控制不足、急性疼痛通过交感神经系统激活导致血压升高，也是移植后立即发生高血压的最常见原因之一。阿片类镇痛药通常用于移植后即刻的疼痛处理。非甾体类抗炎药虽可以有效缓解疼痛，但在移植后应避免使用，因为它们可能减少肾血浆流量，导致患者肾功能延迟恢复。


3.2 移植后早期
　　对于移植后早期没有确切的时间定义。以往的研究移植术后出现的高血压（收缩压≥140mmHg）发生在肾移植后平均26～50周的时间，而同种异体肾功能和维持性免疫抑制药物的稳定剂量一般出现在移植后3～6个月左右。因此，在此把移植后早期定义为移植后24～52周的时间。在此期间，导致高血压的常见因素有体质量增加，钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）、类固醇激素的使用，高血压捐助肾及移植肾动脉狭窄（TRAS）等。
3.2.1 体质量增加
　　体质量增加通常发生在移植后的6～12个月。移植后1年的平均体质量增加和体质量指数（BMI）增加分别为（6.2±10.7）kg和（2.1±3.8）kg/m2。肾移植术后肥胖（BMI≥30kg/m2）与肾移植术后高血压相关。
3.2.2 CNI（钙调神经磷酸酶抑制剂）
　　CNI通过干扰内皮素生成和抑制血管平滑肌细胞中的诱导型一氧化氮合酶而使血管收缩增加和血管舒张受损，同时可增加肾脏钠转运导致水钠潴留。从发生机制来看，噻嗪类利尿剂对CNI诱导的高血压有效。
3.2.3 类固醇激素
　　长期小剂量的维持可导致肥胖、水钠潴留和高脂血症等代谢异常。
3.2.4 高血压捐助肾
　　对于家族性高血压的肾移植接受者，从任何类型的肾移植都不会影响肾移植术后高血压的患病率。但是在没有高血压家族史的肾移植接受者中，从有高血压家族史的供体接受肾脏的患者比那些无高血压家族史的供体接受肾脏的患者，其抗高血压药物需求要高10倍。
　　此外，移植肾来源于女性、老年以及使用供体的右侧肾脏都可能与移植术后高血压相关。
3.2.5 TRAS（移植肾动脉狭窄）
　　血管并发症是移植结果较差的主要原因之一。TRAS是公认的常见血管并发症，可导致同种异体肾功能恶化和心血管并发症，包括移植术后高血压。尽早发现并治疗TRAS可逆转上述负面结果。肾移植术后高血压中1%～5%是继发于TRAS。TRAS可能在肾移植术后的任何时间发生，但通常在移植术后3～24个月被诊断出来。
　　不同于肾动脉狭窄的非移植患者，TRAS的发病机制复杂，涉及非免疫学和免疫学因素。非免疫因素包括供体肾动脉和受体动脉间进行手术吻合时的血管损伤，及供体和受体动脉中均存在天然血管疾病。肌纤维发育不良不是移植患者肾动脉狭窄的常见原因。导致血管内皮功能障碍的免疫因素可引起TRAS。据报道，其他与移植相关的危险因素包括巨细胞病毒感染。与非移植患者相似，动脉粥样硬化疾病可引起TRAS，但除非存在供体和/或受体的动脉粥样硬化疾病，否则在移植术后的早期不太可能发生动脉粥样硬化性TRAS。除了动脉粥样硬化疾病的传统危险因素外，动脉粥样硬化性TRAS中可能还存在一些免疫因素，如弥漫性狭窄可能提示免疫介导的血管内皮损伤、血管排斥等。
　　TRAS的症状和体征是非特异性的；对于无法解释的移植术后肾脏功能恶化或无法控制的高血压是临床筛查TRAS的线索。此时，用大剂量利尿剂和/或血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）或血管紧张素受体阻滞药（ARB）可以发现矛盾性血压升高及肾功能恶化。


3.3 移植后期
3.3.1 慢性移植肾功能障碍
　　慢性移植肾功能障碍与高血压的因果关系未有研究证据，但从病理生理学逻辑推测，同种异体肾移植功能损伤本身可导致高血压。包括因急性同种异体排斥反应（急性抗体介导）、急性细胞排斥反应、慢性移植肾损伤（持续的抗体介导的排斥反应）、间质纤维化/肾小管萎缩、血栓性微血管病和移植肾复发性肾小球疾病等所致的肾功能损伤。
3.3.2 成纤维细胞生长因子23（FGF23）
　　肾移植可以降低FGF23水平。移植术后FGF23水平正常化的速率依赖于肾移植前短期透析和移植肾功能的恢复及矿物代谢的正常化。FGF23是移植肾失败、心血管病和肾移植受者全因死亡率的独立危险因素。肾移植术前后，FGF23水平与肾移植术前、中、后血压水平的关系尚不清楚。但对1758名非CKD、非心血管病的正常血压的青年人群的研究数据表明，较高水平的FGF23与收缩压和舒张压升高以及高血压的发生有关，这种关联有可能也适用于移植人群。
3.3.3 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）
　　肾移植受者OSA的患病率随OSA的严重程度而异。在平均估算的肾小球滤过率（eGFR）为(52±19)mL/(min·1.73m2)的肾移植术后患者睡眠障碍的评估（SLEPT）研究中，肾移植受者中轻度、中度和重度OSA的患病率分别为18%、11%和14%，与非OSA患者相比，患有OSA的肾移植患者需要用大量的降压药，并且往往具有更高的收缩压。
　　与非移植人群相似，肾移植接受者OSA的危险因素是男性、肥胖、使用催眠药，存在严重合并症（例如心脏病、脑血管病、外周血管病、糖尿病）和肾功能受损。高血压、CKD和OSA间存在关联，容易共存。因为它们具有共同的危险因素和病理生理学机制，包括交感神经活动增强、内皮功能障碍、炎症标志物增加、醛固酮增多症和慢性容量超负荷。此外，三者均与心血管病风险、心血管病发病率和死亡率相关。如果这3种疾病中的任何一种没有得到控制或进展，则其他两种情况往往会恶化或变得更加难以控制。因此，适当的OSA处理是肾移植受者降压治疗的重要组成部分，对于有OSA危险因素的肾移植受者应进行早期筛查、尽早处理。


4 肾移植术后高血压病因分类
　　区分肾移植术后高血压病因的另一种方法是将病因分为免疫和非免疫因素。免疫性因素主要包括同种异体肾功能不全和免疫抑制剂。如糖皮质激素可通过对醛固酮的作用引起水钠潴留从而使血压升高；环孢素A可引起肾血管特别是肾小球入球小动脉的收缩，使肾血管阻力增加，还可以增强血管对钠的敏感性，激活交感神经的活性等导致血压升高；他克莫司同环孢素A一样诱导血管收缩和增加内皮素1、肾素的转录。非免疫因素涉及供体，受体和手术相关因素（表1）。
　　肾移植术后高血压的发病机制是多因素的，包括传统和非传统危险因素，也是免疫和非免疫因素之间相互作用的结果。其中一些与移植手术、潜在的肾脏疾病、免疫抑制剂的使用、慢性或急性移植排斥反应有关。这些因素大多数都是可逆的，有些是可以预防的。关于肾移植术后高血压的机制，似乎同时存在体液负荷和血管收缩机制。



5 肾移植术后高血压血压监测和降压目标
　　尽管24h动态血压监测（ABPM）可以提供有用的信息来诊断肾移植术后高血压（如发现白大衣性高血压和隐蔽性高血压），但诊室血压和家庭血压监测（HBPM）在临床实践中更为常用。
　　在取得更多肾移植人群血压与不良预后的循证证据之前，血压＜130/80mmHg是一个合理的控制目标。
　　有研究结果表明，移植前极低的收缩压（＜110mmHg）和舒张压（＜50mmHg）与肾脏同种异体移植物功能衰退的减少有关。具体而言，在透析过程中，较低的透析前后舒张压与移植后患者高生存率相关。
　　关于肾移植受者中单纯舒张性高血压与心血管病和死亡率的相关性尚无足够的证据，在一项观察叶酸对肾移植血管结局影响的试验的分析，评估血压与心血管病和全因死亡率的关联。入选肾移植患者3474例，平均年龄(52±9)岁。在调整其他影响因素后，基线收缩压每增加20mmHg，心血管病风险就会增加32%、死亡风险增加13%。同样，在舒张压＜70mmHg时，舒张压水平每降低10mmHg，心血管病风险及死亡风险增加31%（在舒张压水平＞70mmHg时，舒张压与结果之间关系无统计学意义），说明当收缩压＞120和舒张压＜70mmHg时，患者心血管病风险及死亡风险升高。
　　另一项对肾移植受者815人进行的回顾性分析观察了将收缩压控制在＜130mmHg是否对肾移植受者有降压以外的额外益处。观察对象按平均诊室收缩压值＜130、130～139或≥140mmHg进行分层，以患者和移植物存活为观察的复合终点，随访时间限于120个月。结果显示，随访的平均收缩压与复合终点显著相关（P＜0.001）。在调整了年龄、性别和eGFR的Cox回归分析中，联合终点的差异仍然有统计学意义（P=0.007,HR=0.58,95%CI 0.41～0.53），显示收缩压＜130mmHg的肾移植受者的死亡率低于保守血压目标＜140mmHg的受者。这些数据表明，新的血压控制目标（收缩压＜130mmHg）对肾移植受者是安全的，且与结局改善相关。


6 肾移植术后高血压的降压管理
　　肾移植术后高血压的降压管理涉及非药物治疗和药物治疗，应个体化。


6.1 药物治疗
6.1.1 降压药
　　肾移植受者无降压药类别禁忌，特定药物的选择主要取决于是否存在伴随的共病，以及其在患者心血管和同种异体移植肾保护方面的疗效或优势。
　　从降压药的特征、临床结局和不良反应来看，通常将二氢吡啶类钙通道阻滞剂和/或β受体阻滞剂用作移植术后高血压的一线降压药。与非移植性人群不同，β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂是肾移植受者中最常用的组合。β受体阻滞剂为可能具有潜在冠状动脉粥样硬化性心脏病的肾移植患者提供了心脏保护作用。钙通道阻滞剂具有血管舒张作用，可抵消CNI的血管收缩作用，除了控制血压外，还可以防止移植后急性肾小管损伤或移植肾功能衰退恢复。需要注意的是这类药物能抑制细胞色素P450代谢系统，可升高CNI类免疫抑制剂血药浓度。
　　而ACEI和ARB在肾移植接受者中不是常规使用的降压药。尤其在移植后早期阶段同种异体移植功能尚未恢复时，ACEI或ARB使用本身可降低eGFR，引起血清肌酐水平升高，可能干扰对肾移植术后急性排斥反应的判断，导致过多的检查和移植肾活检。一般建议术4～6个月以后，当同种异体移植肾功能恢复正常且稳定时，特别是受者出现蛋白尿或移植后红细胞增多症时可作为特殊用途使用。
　　同样，盐皮质激素受体拮抗剂虽具有心血管保护和抗蛋白尿作用，但不常用于肾移植患者，尤其是肾移植功能不全者，容易导致高钾血症。盐皮质激素受体拮抗剂在集合管细胞中结合盐皮质激素受体，减弱由CNI诱导的肾血管收缩而可能具有肾脏保护作用，可以试用于CNI诱导的高血压和有蛋白尿的个体。
　　利尿剂通常不被用作肾移植受者控制血压的一线用药，而只是在移植后立即或早期用于容量控制。另一方面，在肾移植后的头5年中，使用袢利尿剂与泌尿道感染风险增加相关。这是因为药物使用降低髓质氯化钠梯度，其可调节适应性和先天免疫应答。噻嗪类可考虑用于CNI诱导的盐敏感性高血压和低镁血症的肾移植接受者。
　　α1受体拮抗剂和中枢α2受体激动剂较少用作初始或单一抗高血压药物治疗，常用于辅助降压。对于在肾移植前用过可乐定的患者往往易出现难以控制的反弹性高血压，对这类患者可在移植后早期重新开始用可乐定并逐渐减停。
　　关于不同降压药对肾移植受者的保护作用目前仍缺乏高等级的循证医学证据。2020年一篇荟萃分析纳入71项随机对照试验，观察对象6832人，系统回顾比较了不同药物对肾移植患者降压作用以外的相对益处和危害。与安慰剂或常规治疗相比，钙通道阻滞剂可将移植物丢失的风险降低至少40%。抑制肾素血管紧张素系统未改变全因死亡率和移植物存活率，对肾移植受者的蛋白尿无有益作用，反而增加高钾血症（至少3倍）、eGFR降低的风险。β受体阻滞剂对血压、肾功能或蛋白尿无明显不利影响。目前证据表明，钙通道阻滞剂可能是肾移植患者首选的降压药。


6.1.2 免疫抑制剂的调整
　　糖皮质激素、环胞霉素A、他克莫司（FK506）均有确定的影响血压的作用。霉酚酸酯对血压无任何影响。雷帕霉素对血压的影响较小。尚不清楚硫唑嘌呤对血压有何影响。
　　有经验的肾移植专科医生选择适当的免疫抑制剂可以减少移植后高血压的发生率。常见的调整方案包括移植后早期低剂量CNI方案、取代CNI的方案以及无激素或低剂量激素的方案，但要严格掌握原则，就是不因降低免疫抑制剂的使用而引起排斥反应。因移植后高血压而调整免疫抑制方案，必须在缜密详细评估患者整体情况、高血压对生存的风险因素、患者的免疫反应风险以及实际临床状况后，权衡利弊，谨慎决定。


6.2 非药物治疗
6.2.1 改善生活方式
　　矫正不良的生活方式是所有高血压治疗的基石。肥胖者应降低体质量、高纤维膳食、增加有氧运动，将BMI控制在＜30kg/m2；嗜酒者限制酒精的摄入；吸烟者建议戒烟；降低膳食钠摄入（皮质激素和CNI可导致水钠潴留）、增加镁和钾摄入；注意心理调节，减轻精神压力，保持心理平衡，并及时干预不良心理状况（用抗焦虑、抑郁药物）；中等强度的体力活动至少150min/周，如4～5d/周、快步行30～45min/d有助于降压。
6.2.2 围手术期透析控制血压
　　在移植术前即刻，特别是紧急肾移植手术时，适当透析脱水，使透析后体质量略高于其以往体质量，以免发生术中和术后低血压。
6.2.3 TRAS（移植肾动脉狭窄）的治疗
　　若出现难以控制的高血压伴血清肌酐水平进行性恶化要考虑TRAS，一旦确诊应进行血管成形术±支架置入术的外科血运重建术。
6.2.4 自体交感神经去除术
　　失功自体肾脏的存在与移植后难治性高血压有关，特别是排除继发性因素或存在反复感染、巨大多囊肾不适或可疑的原发性肾肿瘤，可能需考虑自体肾切除术。但移植前/后的天然肾切除术均会导致手术并发症，从而影响移植肾功能。
6.2.5 原肾肾交感神经去除术
　　除血管紧张素Ⅱ途径外，自体肾衰竭导致的交感神经过度活跃是导致难治性高血压的另一种机制。对于移植后难治性高血压，可选择双侧自体肾切除术或射频消融去肾交感神经术（RDN）。一项前瞻性、单中心随机对照试验对18例高血压耐药的肾移植受者进行为期6个月的随访，与单独使用药物比较，RDN具有可行性和有效性，两组患者的安全终点（包括同种异体肾功能改变和肾血管并发症）差异无统计学意义。
6.2.6 持续气道正压通气
　　对OSA（阻塞性睡眠呼吸暂停）高危人群[男性、肥胖、用催眠药、存在严重合并症（如心脏病、脑血管病、外周血管病、糖尿病）和肾功能受损]进行常规早期筛查，并给予持续气道正压通气治疗。
6.2.7 对其他继发性高血压排查和手术治疗
　　对于顽固性、难治性肾移植术后高血压考虑双侧肾上腺CT排查原发性醛固酮增多症、内分泌肿瘤等继发性原因，发现后手术治疗。


7 关于肾素血管紧张素抑制剂的思考
　　为何肾素血管紧张素受体抑制剂对肾移植术后高血压效果不佳？
　　为何与非移植的CKD患者不同，肾素血管紧张素受体抑制剂对肾移植受者预后无期待的保护作用？
　　目前研究证据显示，局部而非全身肾素血管紧张素系统激活在移植后高血压的发病机制中起关键作用。并且，肾移植后移植肾出现时间依赖性的局部肾素血管紧张素系统失调。在肾移植后早期，移植物中的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）合成是血管紧张素转换酶介导的，而血管紧张素(1-7)[Ang(1-7)]合成主要来自脑啡肽酶介导的对血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）的降解。但在移植后的后期阶段，局部糜酶介导的AngⅡ合成强烈增加，完全取代了血管紧张素转换酶的作用。这时如果给予ACEI治疗会导致全身肾素上调，AngⅠ水平升高，这可能会更加触发局部糜酶介导的AngⅡ合成，从而可能导致进一步的组织损伤；且糜酶表达增加不仅可能增强局部AngⅡ的形成，而且还可以通过耗尽AngⅠ竞争性限制脑啡肽酶/Ang(1-7)介导的替代肾素血管紧张素系统激活。这个结果可能可以解释为何肾素血管紧张素系统抑制剂对肾移植受者无保护益处，并提示糜酶和脑啡肽酶可能是潜在的新治疗靶点。通过调节移植肾局部AngⅡ和Ang(1-7)的合成，糜酶抑制剂、沙库巴曲缬沙坦可能具有很好的治疗前景（图2）。



8 总结
　　高血压是心血管病和终末期肾病中非常常见的疾病，在肾移植后仍然如此。肾移植术后高血压的发病机制很复杂。血压监测仍然是准确诊断和跟踪高血压管理中的主要手段。24h动态血压监测作为金标准推荐使用。
　　目前缺乏针对移植人群的前瞻性研究以确定诊断标准以及最佳降压目标和治疗方法。多数指南建议血压＜130/80mmHg，治疗需要个体化。
　　肾移植受者无降压药类别禁忌，特定药物的选择主要取决于是否存在伴随的共病，以及其在患者心血管和同种异体移植肾保护方面的疗效或优势并关注免疫抑制剂的调整。指南推荐钙通道阻滞剂作为降压药的首选。肾素血管紧张素系统抑制剂适用于移植肾功能稳定后，特别是在伴有蛋白尿及糖尿病的患者；且适用于移植后红细胞增多症。选择降压药需要临床医生考虑移植和免疫因素，难治性高血压要关注继发性因素如阻塞性睡眠呼吸暂停、肿瘤、移植肾动脉狭窄等。这个领域仍有许多问题值得探索，如关于联合降压药的优选组合、新的干预靶点、肠道菌群、新型免疫移植方案等。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：林沁.肾移植术后高血压的管理[J].中华高血压杂志,2022,30(02):101-106.DOI:10.16439/j.issn.1673-7245.2022.02.001.


【链接】


摘读：中国实体器官移植术后高血压诊疗规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87126


肾移植术后高血压发病机制的研究进展
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87791


成人高血压食养指南 （2023 年版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88134