四川人医：肾移植受体新发恶性肿瘤发生率及影响因素分析

大光

　　肾移植术后长期的免疫抑制治疗增加了机会性疾病等并发症的发生风险，如恶性肿瘤。有研究显示，长期应用免疫抑制药物的肾移植术后患者恶性肿瘤的新发生率相较普通人群增加了18%；还有研究显示，肾移植术后患者应用免疫抑制剂期间恶性肿瘤发生率约在高达3.6%～6.7%。
　　四川省人民医院器官移植中心通过回顾性分析，探讨本中心肾移植术后免疫抑制治疗对新发恶性肿瘤的影响，发现肾移植术后长期服用免疫抑制剂治疗患者的恶性肿瘤发病风险较高，肿瘤家族史、血药浓度、调节性T细胞(Treg)水平是其影响因素。

　　一、研究对象
　　回顾性收集2007年8月～2020年12月在本中心完成肾移植术患者1028例作为研究对象。其中，男性585例、女性443例；年龄22～68岁，平均年龄(45.27±8.87)岁；术后平均BMI(21.87±2.26)kg/m2；6例(0.58%)患者有肿瘤家族史；原发疾病：慢性肾小球肾炎568例、慢性肾功能不全198例、慢性间质性肾56例、肾盂肾炎42例、囊性肾病35例、高血压肾病44例、糖尿病肾病28例、IgA肾病17例、硬化性肾病15例、不明原因25例。
　　纳入标准：1)首次且成功完成肾移植手术；2)移植术后肾功能正常；3)肾移植术后长期正确应用免疫抑制剂治疗；4)术后用药期间的随访均获得且随访资料完整。
　　排除标准：1)肝肾或胰肾联合移植患者；2)拒绝随访或失访患者。
　　本研究中采用的免疫抑制剂治疗方案主要包括：他克莫司(FK506)+吗替麦考酚酯(MMF)+泼尼松(Pred)；环孢素(CsA)+MMF+Pred；CsA+硫唑嘌呤(Aza)+Pred。

　　二、肾移植术后恶性肿瘤的发生情况
　　1028例肾移植术后长期使用免疫抑制剂治疗患者在随访期间新发恶性肿瘤30例，发生率为2.92%。
　　恶性肿瘤确诊中位时间为肾移植术后58(12～144)个月，其中有5例(16.67%)在术后2年内发病、11例(36.67%)在术后5年内发病、14例(46.67%)在术后5年后发病。
　　经病理学诊断确诊，包括肾癌8例(26.67%)、肺癌7例(23.33%)、大肠癌5例(16.67%)、乳腺癌4例(13.33%)、肝癌2例(6.67%)、淋巴瘤2例(6.67%)、胃癌1例(3.33%)、胰腺癌1例(3.33%)。
　　临床分期：Ⅰ期10例、Ⅱ期7例、Ⅲ期6例、Ⅳ期7例。
　　所有受体的移植肾功能均正常。

　　三、不同免疫抑制剂治疗方案肾移植术后患者的恶性肿瘤发生情况
　　FK506+MMF+Pred、CsA+MMF+Pred、CsA+Aza+Pred三种治疗方案恶性肿瘤的发生率分别为：2.59%、3.07%和5.77%，不同免疫抑制剂治疗方案患者恶性肿瘤的新发生率之间差异无统计学意义(χ^2=1.758，P=0.415)(表1)。


　　四、影响因素的单因素分析
　　分别对新发恶性肿瘤组和未发生恶性肿瘤组患者的人口学特征、疾病因素及相关可能影响因素等进行单因素分析，结果显示：新发恶性肿瘤组患者的平均年龄、肿瘤家族史占比、人乳头状瘤病毒(HPV)感染比例、血药浓度水平和Treg细胞水平更高，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。


　　五、影响因素的多因素Logistic回归分析
　　多因素Logistic回归分析结果显示：有肿瘤家族史、FK506血药浓度高、Treg细胞水平高是肾移植术后长期免疫抑制剂治疗患者新发恶性肿瘤的独立影响因素(P<0.05)(表3)。


　　六、讨论
　　肾移植是治疗终末期肾病的有效方法之一，术后需要长期、规律、正确地使用免疫抑制剂治疗，使用免疫抑制剂会使机体处于免疫抑制状态，影响免疫功能，增加了恶性肿瘤的发病风险。肾移植术后恶性肿瘤的发生率不同地区、不同移植中心报道不尽相同，欧美国家报道的肾移植术后恶性肿瘤的发病率相对亚洲人群更高，平均为6.0%，我国报道的平均发病率为2.2%。本组肾移植术后长期使用免疫抑制剂治疗患者在随访期间新发恶性肿瘤的发生率为2.92%，结果与国内大样本数据较为符合。
　　根据全国肿瘤登记中心最新数据显示，2015年中国居民恶性肿瘤人群发病率为278.1/10万(0.28%)，本中心肾移植术后恶性肿瘤的新发病率(2.92%)远高于普通人群的平均水平。可见，肾移植术后长时间使用免疫抑制剂给患者带来的不良影响，使得肾移植受体比普通人群更易发生恶性肿瘤。免疫抑制剂使肾移植受体长期处于免疫抑制状态，患者的细胞免疫功能被严重抑制，直接导致机体的免疫监视功能下降，不能及时识别并清除癌变细胞，导致致癌病毒，如乙型肝炎病毒（HBV）病毒、EB病毒等感染的机会大大地增加，使得肝癌、淋巴瘤等肿瘤发生率明显增加，本组新发恶性肿瘤中就包括了2例肝癌和2例淋巴瘤。与此同时，同样由于免疫抑制剂的影响，肿瘤的恶性程度也更高，进展速度也更多，在发现时常伴有浸润及转移。本组新发恶性肿瘤患者中Ⅲ～Ⅳ期占比53.33%，也进一步印证了该结论。
　　有研究认为，器官移植术后受体肿瘤的发生是机体免疫学因素与非免疫学因素互相共同作用的结果。移植术前受体的身体机能及人口学特征，如营养状况、免疫功能水平、年龄、肿瘤家族史等也与移植术后恶性肿瘤的发生存在密切关系。本组资料经过单因素及多因素Logistic回归分析发现：有肿瘤家族史、FK506血药浓度高、Treg细胞水平高是肾移植术后长期免疫抑制剂治疗患者新发恶性肿瘤的独立影响因素。
　　有肿瘤家族史的肾移植受体由于生活习惯、生活环境、遗传性基因等多种原因可能导致其恶性肿瘤的发病风险增加。
　　血药浓度高代表患者免疫抑制剂长期使用的累积效应更加明显，对机体免疫功能带来的影响也更大，进一步增加了罹患恶性肿瘤的风险，因此，建议临床对肾移植术后受体的免疫抑制剂血药浓度进行长期监测和及时调整，以降低恶性肿瘤的发病风险。
　　Treg细胞可以分泌白细胞介素-10、转化生长因子β等抑制性细胞因子，机体内Treg细胞过高会进一步加重免疫抑制的发生，造成免疫耐受，进而诱发恶性肿瘤的发生。
　　综上所述，肾移植术后长期服用免疫抑制剂治疗患者的恶性肿瘤发病风险较高，肿瘤家族史、血药浓度、Treg细胞水平是其影响因素，临床应重视上述影响因素的控制，针对影响因素及时进行干预，降低恶性肿瘤的发生风险，改善患者生活质量和预后结局。然而，本研究作为单中心研究，移植术后恶性肿瘤的样本量相对较小，肾移植术后新发恶性肿瘤与免疫抑制剂的剂量关系及病毒感染等的关系还需要进一步深入研究阐明。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：贾浪,陈凯,田明武,李有赞,吴春霖,杨洪吉.肾移植受体术后免疫抑制剂治疗对新发恶性肿瘤发生率及影响因素分析[J].肿瘤预防与治疗,2022,35(06):527-531.

【链接】

山西二院：肾移植术后合并恶性肿瘤的临床特征及危险因素分析
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