体育锻炼缓解慢性肾病进程的潜在机制

大光

Nat Rev Nephrol：流水不腐，户枢不蠹——体育锻炼缓解慢性肾病进程的潜在机制
撰文：胡帼颖
来源：【原创】KidneyCode 2023-04-26 08:02
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　　体育锻炼对慢性肾病(CKD)患者身体机能和生活质量的提升已成共识，但其作为干预疗法减缓CKD并发症进程的潜在作用机制尚未被广泛关注和研究。今年1月，英国Loughborough University的Nicolette C. Bishop团队于Nature Reviews Nephrology发表综述，题为 “Exercise and chronic kidney disease: potential mechanisms underlying the physiological benefits”，系统总结了规律锻炼对CKD、肾衰竭或肾移植受者在慢性炎症、心血管健康、脂质代谢、胰岛素抵抗、肌肉减少和骨骼健康等方面的潜在作用机制，归纳了体育锻炼作为现有疗法辅助手段的理论依据，并为制定个性化干预措施、确定新的治疗靶点以及未来的研究方向，提供了指导意见。


　　一、体育锻炼减轻CKD患者的慢性炎症
　　（1）抑制免疫细胞激活
　　免疫功能障碍和慢性炎症随CKD患者肾功能丧失而进展，表现为免疫抑制和持续的免疫细胞过度激活，使心血管疾病(CVD)和感染风险大幅提升，不仅是CKD患者的主要死亡原因，还会增加胰岛素抵抗、2型糖尿病(T2DM)、贫血、肌肉减少症和骨质疏松症的风险。而多项临床研究表明，体育锻炼可降低CKD患者、血液透析患者和肾移植受者促炎因子IL-6、TNF等的水平，并提高抗炎细胞因子IL-10的表达。规律运动可以改变CKD患者循环免疫细胞的炎性特征：如非透析慢性肾病(ND-CKD)患者坚持每周5次健走6个月，可抑制CKD患者的免疫细胞激活，表达活化标记CD69的CD4+和CD8+T细胞数量减少，单核细胞活化降低；再如血液透析(HD)患者坚持每周3次透析时卧式单车运动6个月，高度促炎的中级单核细胞的比例降低，调节T细胞(Treg)数量增加，T细胞来源的炎症被抑制并释放IL-10。
　　（2）增强NRF2通路活性
　　NF-κB信号通路是重新合成多种炎症细胞因子的核心。NRF2通路对阻碍NF-κB信号通路起重要作用，但往往在CKD或肾衰竭患者体内活性降低。而规律运动改变循环免疫细胞群的炎性特征，可能导致NRF2通路活性增加：如血液透析患者坚持每周3次抗阻运动训练3个月，可增加外周血单核细胞(PBMCs)NRF2 mRNA表达，但运动抗炎作用的潜在机制是否依赖于NRF2通路激活，尚有待深入研究。
　　（3）减少脂肪组织单核细胞浸润
　　肾衰竭患者皮下和内脏脂肪组织有更多的巨噬细胞浸润。骨髓来源的单核细胞作为浸润巨噬细胞发生迁移，是脂肪组织炎症产生的关键因素，而这种迁移可以通过定期运动来减少：如血液透析患者在透析中进行20分钟中等强度运动，表达CCR5的CD4+T细胞和CD14+单核细胞比例的升高得以缓解。由于CCR5的表达会增强单核细胞向炎症组织的迁移，这一结果为运动减轻脂肪组织炎症对CKD抗炎作用的可能机制提供了线索。
　　（4）减缓免疫衰老
　　免疫衰老是免疫功能障碍、感染风险增加及慢性炎症发展的结果和促进因素，而规律的体育活动可减缓老年人免疫系统衰老进程。肾衰竭患者T细胞和单核细胞的加速免疫衰老与尿毒症的进展密切相关，因而未来应着重研究体育锻炼对尿毒症患者免疫衰老的调节作用。


　　二、体育锻炼有益CKD患者心血管健康
　　CKD患者发生心血管疾病(CVD)的风险远高于肾衰竭风险。CKD 4-5期患者CVD发病率约50%，近一半的CKD患者死于CVD，是肾功能正常人群CVD死亡率的近两倍。临床数据表明，峰值摄氧量或最大摄氧量等体质表征参数随CKD进展而下降，并加剧CVD风险因素，而体质下降与身体活动的减少呈正相关。因此，久坐少动的生活方式会恶化CKD患者的心血管结局，而体育活动则可加以改善。
　　（1）对CVD风险因素的改善
　　左心室肥厚(LVH)是尿毒性心肌病的标志之一，也是CKD死亡率的独立预测因素。CKD中引起LVH的原因包括心脏前、后负荷相关因素和非前、后负荷相关因素等。定期锻炼可以影响CKD患者的这些机制，显著降低全因死亡风险。
　　① 心脏后负荷相关因素：定期有氧运动有助于改善动脉硬化、动脉阻力指数增高和收缩期高血压等心脏后负荷相关因素，促进血管舒张、降低脉搏波传导速度、改善CKD患者动脉顺应性。这很可能是通过改善内皮功能、增加一氧化氮释放和生物利用度，从而降低动脉硬度、降低收缩压和舒张压的机制实现的。
　　② 心脏前负荷相关因素：盐和水潴留会导致CKD患者，特别是透析患者的心脏前负荷增加。虽然运动无法直接减轻前负荷因素，但优化体液状态，可利于CKD患者从体育锻炼中获益。
　　③ 非前、后负荷相关因素：促进LVH进展的细胞介质和通路等，也会受定期锻炼的影响。对非透析CKD患者而言，抗阻运动训练可改善慢性炎症和贫血的生物标志物，从而减轻导致LVH的前负荷因素；而透析期内运动则可减轻与高血压和LVH相关的高磷血症。对肾衰竭动物模型的研究也表明，规律运动可以消除促进心肌细胞肥大和间质纤维化的心脏中血管紧张素Ⅱ的过量积累。
　　（2）预防心源性猝死和心律失常
　　临床试验表明，血液透析患者进行单车运动可显著减少心肌炎症和纤维化，有望预防CKD心源性猝死和心律失常。其潜在机制，一是改善动脉顺应性或减少心脏休克和慢性全身炎症；二是肌肉收缩时释放的microRNAs(miRs)可能参与了对心脏的保护作用。骨骼肌收缩时合成并分泌数百种蛋白质和外泌体，进入血液循环，将运动的有益效果传递到远端组织和器官。如单车运动可促进具有心脏保护作用的miR-150的分泌，减少与心力衰竭有关的miRs-210和146a。但运动对CKD患者外泌体miRs表达的长期影响尚需进一步研究。


　　三、体育锻炼或可改善CKD患者脂质代谢和胰岛素抵抗
　　（1）对甘油三酯代谢的调节作用
　　CKD患者通常并发高甘油三酯血症，使富含甘油三酯的脂蛋白代谢受损、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低。CKD晚期，全身炎症和氧化应激呈高水平，氧化LDL-C水平升高、血清胆固醇水平降低、死亡率增高。而骑单车、步行和慢跑可能对血液透析患者甘油三酯和HDL-C等CVD风险因素产生有益影响；但更多研究表明，有氧运动干预对LDL-C、HDL-C、总胆固醇、甘油三酯或糖化血红蛋白(HbA1c)没有影响，且平衡和力量训练对CKD患者动脉粥样硬化脂蛋白水平的降低作用也有待印证。
　　（2）对胰岛素抵抗的调节作用
　　胰岛素抵抗是CKD的早期特征，相关机制涉及葡萄糖调节异常、尿毒症毒素、高血压、慢性全身炎症、氧化应激、矿物质代谢异常、肥胖和脂肪毒性等。肌肉是胰岛素抵抗的主要部位，CKD通过多重机制抑制肌肉胰岛素信号通路。而规律锻炼有可能通过增强骨骼肌中的胰岛素信号来缓解CKD患者的胰岛素抵抗，但目前证据有限且缺乏一致性：如血液透析患者跑步机和/或卧位单车训练3个月，稳态模型的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)没有影响；但肥胖CKD患者运动和饮食干预12周，全身胰岛素敏感指数(Matsuda)显示胰岛素敏感性改善，而HOMA-IR依然无显著变化。另有研究对血液透析患者进行动态抗阻训练24周，HOMA-IR和HbA1c水平降低；或糖尿病肾病血液透析患者坚持每周3次的力量训练16周，糖耐量显著改善。这些数据初步表明，CKD和肾衰竭患者进行较长时间的抗阻和/或力量训练，比短期训练更有可能改善葡萄糖耐量和/或胰岛素敏感性。
　　（3）对肾移植后新发糖尿病的作用
　　肾移植后新发糖尿病(NODAT)是肾移植的常见并发症。运动干预对肾移植受者脂质、脂蛋白水平、葡萄糖耐量和胰岛素抵抗的作用日益受到关注，但很可能取决于患者血脂异常和/或葡萄糖耐受不良的程度。现有的临床数据尚不能明确体育锻炼对肾移植受者的NODAT或血糖控制的益处：如为期6个月的有氧和肌肉强化运动训练，可降低T2DM肾移植受者空腹血糖、甘油三酯和HbA1c，并增加HDL-C；但另有研究表明，肾移植患者接受为期16周的抗阻训练，虽肌肉力量获得改善，但NODAT的发病率未受影响。
　　诚然，体育锻炼对CKD患者的脂质/脂蛋白代谢或胰岛素抵抗的作用尚不明确，源于样本量小和干预时间短等研究局限性，且大部分研究针对血液透析患者，对早期CKD或肾移植受者关注较少。此外，关于运动对CKD患者脂质/脂蛋白代谢(即LPL和LCAT)相关酶影响的研究数据未见报道，且使用高胰岛素-正常葡萄糖钳夹技术评估CKD患者的胰岛素敏感性鲜见报道。鉴于血脂异常和胰岛素抵抗是CKD的标志，未来应重点就体育锻炼对CKD患者和肾移植受者降糖、降脂药物需求度的影响程度展开系列研究。


　　四、体育锻炼有效改善CKD患者肌肉减少症
　　肌肉减少症即肌肉力量、质量和功能的丧失，是CKD常见的早期并发症，表现为代谢性酸中毒、尿毒症毒素、胰岛素抵抗、炎症、miRs表达失调和身体活动不足导致的肌肉萎缩。在细胞水平，血液透析患者骨骼肌活检样本显示肌肉炎症、胰岛素样生长因子(IGF-1)浓度降低、肌纤维撕裂和肌纤维群化等症状。而骨骼肌具有很强的适应性，容易通过运动等干预措施进行重塑，因而体育锻炼对CKD患者骨骼肌有益已成定论，但其分子水平的作用机制仍有待全面阐明。
　　（1）调节肌肉特异性泛素连接酶的表达
　　骨骼肌质量的增加通常与抗阻运动训练有关。肌肉萎缩的主要原因之一是泛素-蛋白酶体系统对蛋白质的加速降解，而单次抗阻运动可使血液透析患者骨骼肌中两种肌肉特异性泛素连接酶E3(MuRF-1和MAFbx)表达量大幅增加，并伴随IL-6、单核细胞趋化蛋白-1和TNF表达增加，以清除受损肌肉组织。但抗阻运动持续8周，可使患者习惯运动，骨骼肌再无上述反应。
　　（2）降低肌肉生长抑制素的表达
　　肌肉萎缩还由分解代谢蛋白肌肉生长抑制素的增加所驱动，从而抑制骨骼肌的生长并加剧萎缩。临床证实，力量训练和/或有氧训练可显著降低血液透析患者肌肉生长抑制素的表达。
　　（3）对IGF-1-Akt信号通路的调节作用
　　IGF-1-Akt信号通路对骨骼肌生长起调控作用。运动促进骨骼肌中Akt磷酸化和/或IGF-1表达的增加，可能有助于改善胰岛素信号敏感性以及骨骼肌质量的增加。一方面，IGF-1在骨骼肌中具有重要的合成代谢作用，增加蛋白质合成速率，减少蛋白质降解，而运动增加了IGF-1剪接变体mRNA、IGF-1受体和IGF结合蛋白的表达。另一方面，对于无锻炼习惯的CKD患者，抗阻训练可导致Akt磷酸化的增加。然而，也有研究提出，步行有氧运动对Akt的基础磷酸化或肌肉质量无显著影响，但通过补充碳酸氢钠与步行锻炼相结合，可逆转肌肉内氨基酸的大量消耗，显著降低MuRF-1的表达。
　　（4）对线粒体质量的影响
　　CKD患者的骨骼肌细胞会发生线粒体减少、肿胀和嵴缺失，导致线粒体能量代谢受损。运动对骨骼肌线粒体的影响尚无定论：12周的抗阻运动使CKD患者线粒体质量增加，但12周的有氧运动或与抗阻运动结合并未激活线粒体生物合成，线粒体质量或峰值摄氧量也不受影响。甚至有研究提出，CKD患者的骨骼肌代谢可能因运动而受损，是否可以通过进一步体育锻炼得到改善仍有待证实。
　　（5）激活抗氧化机制
　　规律运动有助于一般人群的抗氧化机制。对于无锻炼习惯的CKD患者，有氧运动和有氧及抗阻联合运动可激活下游抗氧化途径的NRF2、清除氧自由基的超氧化物歧化酶2并上调其他抗氧化机制。虽然坚持体育锻炼并不延续上述效应，但可延续骨骼肌氧化应激水平的平稳。
　　（6）对卫星细胞的影响
　　CKD会使骨骼肌纤维缩小并影响其组成。骨骼肌中大量的卫星细胞是常驻干细胞，活化后可增殖分化为成肌细胞，对细胞修复和再生至关重要。而抗阻运动训练使血液透析患者Ⅰ型纤维卫星细胞增加，但Ⅱ型纤维出现卫星细胞激活异常，这很可能是因CKD对Ⅱ型纤维比Ⅰ型纤维有更严重的分解代谢作用所致。
　　（7）对肾移植受者骨骼肌的作用
　　运动对肾移植受者骨骼肌的作用并不明显。有研究表明，在肾移植前后进行急性抗阻运动，涉及炎症、细胞外基质和细胞骨架相互作用通路的骨骼mRNA表达量并无显著变化，提示运动并非影响CKD的所有肌肉病理变化。CKD各阶段、特别是在肾移植后继续经历肌肉萎缩和疲劳的肾移植受者，其骨骼肌的分子效应尚需更多深入研究。
　　（8）对神经肌肉接头的作用
　　神经肌肉接头的退化是健康老年人群和慢性疾病患者肌肉减少症的标志和启动因素。运动对维持神经系统的完整性有益，但对CKD中的神经肌肉接头的作用尚待研究。


　　五、体育锻炼有益CKD患者骨骼健康
　　肾脏对维持钙和磷酸盐稳态起关键作用。CKD的矿物质和骨骼紊乱(CKD-MBD)表现为血钙磷失衡、维生素D缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进、成纤维细胞生长因子23(FGF23)增加，导致CKD患者骨折及CVD等并发症的高发病率和死亡率。而临床研究和动物实验已初步表明，规律运动可能在对抗CKD-MBD方面起保护作用。
　　（1）降低血清硬化蛋白水平
　　骨细胞机械转导是一个复杂的过程，涉及到骨形成的多种途径。Wnt-β-连环蛋白级联是骨形成的重要途经。在CKD中，随着肾功能下降，Wnt-β-连环蛋白通路下调，血清硬化蛋白水平升高。临床试验表明，血液透析患者在每次透析前进行动态抗阻训练6个月，可降低硬化蛋白水平、增加骨密度；或坚持为期8周的抗阻训练，可使骨碱性磷酸盐增加，表明成骨细胞活性增加。然而，在超重或肥胖CKD患者中，中/低等强度的锻炼干预并未引起硬化蛋白等骨代谢标志物的变化。
　　（2）对RANKL-RANK-OPG系统的调节作用
　　NF-κB受体激活因子(RANK)配体(RANKL)和其受体RANK结合可诱导骨生成，而骨保护素(OPG)是一种可溶性RANKL诱饵受体，通过阻止RANKL与RANK结合来抑制骨生成。RANKL-RANK-OPG系统在破骨细胞分化和骨吸收中发挥重要作用。CKD使甲状旁腺激素(PTH)上调RANKL并下调OPG，而血液透析患者参加抗阻运动6个月，血浆OPG水平升高、骨密度改善，表明运动可能通过降低RANKL和/或增加OPG来抑制骨质流失。
　　（3）对klotho-FG23轴的调节作用
　　FGF23是一种骨源性激素，在调节骨和矿物质代谢中起关键作用。FGF23依赖FGF受体和共受体klotho(即klotho-FGF23轴)促进尿磷排泄并抑制PTH。抗阻运动训练可有效提升CKD患者klotho水平、使FGF23和PTH水平回落并伴随IL-6等炎性因子的减少。这些临床证据初步揭示了体育锻炼对CKD患者骨代谢有益的机制。
　　（4）调节肌细胞因子和骨源性因子的相互作用
　　除了机械上的相互作用外，肌肉和骨骼还通过产生肌细胞因子和骨源性因子相互交流和调节。一方面，肌源性IL-6和肌肉生长抑制素主要通过RANKL刺激诱导骨生成、促进骨吸收，且肌肉生长抑制素还会增加硬化蛋白和Wnt信号通路抑制因子DKK1的产生，从而减少骨形成。CKD患者IL-6和肌肉生长抑制素升高，但可通过体育锻炼下调。另一方面，骨源性因子与运动引起的肌肉代谢改善有关，因此可能在运动对肌肉减少症的有益影响中发挥作用：骨钙素可以积极调节肌肉质量和功能，而硬化蛋白和RANKL与肌肉分解代谢途径有关。然而，目前就运动对骨钙素和RANKL系统调节作用的研究较少且尚无定论。
　　此外，考虑到Wnt-β-连环蛋白、RANKL-RANK-OPG和FGF23-klotho通路促进CKD血管钙化的作用，体育锻炼对骨骼健康的益处也有助于降低CKD患者的CVD风险。因此，体育锻炼对CKD患者调节骨代谢肌细胞因子的影响，以及对与肌肉和心血管健康有关的骨源性因子释放的影响，尚需进一步研究。


　　文章结论与展望
　　体育锻炼通过对免疫细胞的炎性特征和细胞因子释放的干预，减轻CKD患者的慢性炎症，并对其心肺功能、肌肉和骨骼强度以及代谢标志物产生有益影响。然而，相关机制在不同阶段CKD存在异同，且涉及多系统、器官及组织间的相互作用，尚需更大规模、持续时间更长(≥12周)的干预研究。此外，体育锻炼是否有助于减轻脑萎缩及认知障碍等炎症相关CKD并发症，也需要进一步研究。总之，深入理解规律运动缓解CKD的机制，有助于在循证医学基础上为CKD患者制定体育锻炼个性化辅助治疗方案，并开拓相关机制在精准辅助靶向治疗方面的应用前景。


【链接】


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