|
|
妊娠、输血或前次移植等因素可导致部分患者体内预存抗人类白细胞抗原（HLA）抗体，致使终末期肾病患者肾移植等待时间延长，排斥反应风险增加，是致敏患者获得移植机会和良好预后的主要障碍。目前国际上针对致敏患者的治疗尚缺乏精准有效的方法，主要采取联合应用多种措施，包括抑制或耗竭产生抗体的细胞、清除或阻断抗体、减少组织损伤等。广东省人民医院报道了8例致敏的肾移植等待者采用单剂小剂量利妥昔单抗（rituximab,RTX）进行脱敏治疗的经验，发表于《暨南大学学报（自然科学与医学版）》2022年第5期，现摘录部分内容以供学习参考。
一、病例资料
纳入标准：年龄18岁以上，透析并等待肾移植时间≥1年，抗HLA抗体阳性。
排除标准：有移植史，有严重心脑血管疾病、肺部疾病史，有乙/丙型肝炎病毒、艾滋病病毒感染史，近5年有恶性肿瘤史，精神障碍史，近半年内有使用免疫抑制疗法（包括他克莫司、糖皮质激素、霉酚酸酯、环孢素或硫唑嘌呤等）。
共纳入等待肾移植的终末期肾病且HLA抗体阳性患者8例，见表1。其中男2人，女6人；年龄25～58岁；腹膜透析2人，血液透析6人；有明确输血史者3人；原发病为IgA肾病3人，糖尿病肾病1人，原发病不详者4人；3人为抗HLA-Ⅰ类与Ⅱ类抗体双阳性，其余为HLA-Ⅰ类或Ⅱ类抗体单阳性。
二、脱敏治疗方法
致敏患者接受的脱敏方案为单剂200mg的RTX（加入生理盐水500mL中静脉滴注，滴注时间大于4h）。为避免输液反应及过敏反应，用药前均予以40mg甲基强的松龙静脉滴注。
所有患者均能耐受单剂200mgRTX治疗，随访期间患者暂未接受肾移植手术。患者④、⑧在RTX输注接近完成时出现轻微胸闷，在给予异丙嗪针剂25mg肌注后症状好转，继续完成用药。患者③在用药后10周，因“急性化脓性胆囊炎”行经腹腔镜胆囊切除术，术后出现脓毒血症，血培养提示革兰阳性球菌，经美罗培南联合替考拉宁抗感染治疗后好转出院，随访1年情况良好，未见其他感染情况。其余患者均未发生严重细菌、病毒或真菌感染情况。见表1。
三、抗HLA抗体变化情况
RTX使用后，多数患者外周血中抗HLA抗体有所下降（图1A），最低可在用药3个月后降至用药前水平的（46.03±13.09）%（P=0.002，图1B、D）。在用药6个月后，部分患者出现抗HLA抗体平均荧光强度（MFI）值反弹。8名患者中转阴的抗HLA抗体在用药前均为弱阳性，MFI值为（992±521），见图1C。
四、外周血B淋巴细胞亚群的耗竭与重建
用药前患者外周血中CD19+B淋巴细胞的基线值百分比为（8.9±3.1）%，绝对数量为（105.6±37.8）cells/μL（图2A、B），RTX使用后2周已经被基本清除（1.0±0.6）cells/μL（P＜0.01，且占外周血淋巴细胞比例小于0.1%），至用药后6个月（180d）时，B淋巴细胞部分恢复（1.7±1.5）%，为（24.1±17.4）cells/μL，但仍低于基线值（P＜0.01）。此外，研究结果显示（图2C），B淋巴细胞表面CD20分子（RTX的靶标）在RTX使用后与用药前的基线值（96.3±2.8）%相比明显下降，用药后3个月（45.4±20.0）%，P＜0.001;用药后6个月（72.9±19.1）%，P=0.04。
如图3A所示，CD5+CD19+B1细胞群在RTX使用后6个月占比大幅上升，（62.7±16.0）% vs （21.3±9.0）%，P＜0.001，但其绝对数量差异无统计学意义，（19.3±17.1）cells/mL vs （21.6±11.01）cells/mL，P＞0.05。本文采用IgD/CD27表达情况对B淋巴细胞进行亚群分类（图3B），描述外周血B淋巴细胞亚群的变化情况。RTX使用后，所有B淋巴细胞亚群均呈耗竭状态（图3C），在用药后6个月（180d）时，幼稚性B细胞（CD19+IgD+CD27-）占主体（79.1±9.8）%，而CD27阳性的两种记忆性B细胞亚群（CD19+IgD+/-CD27+）则显著下降，提示B淋巴细胞记忆表型的缺失。
五、讨论
体内预先存在抗HLA特异性抗体的致敏患者获得匹配供肾的概率明显低于非致敏患者，并且移植后发生急、慢性排斥反应的概率也会增加。因此临床迫切需要一套针对致敏患者进行脱敏治疗切实有效的方案。目前，能够清除患者外周血内B淋巴细胞的RTX（利妥昔单抗）在移植领域的应用已经受到广泛认可，国际上曾有报道采用RTX（375mg/m2，每周一剂共4剂），并联合其他措施对患者成功进行脱敏治疗或处理供者特异性抗体（dSA）介导的排斥反应的案例。然而，由于缺乏单独使用RTX进行脱敏治疗的研究报道，其脱敏效果及作用机制仍不明确。基于此，本研究对单独使用RTX的8例致敏患者进行了系统性的随访研究。
本研究发现，单剂200mg RTX用于等待肾移植的致敏患者安全，副作用小，多数患者用药后外周血中抗HLA抗体有所下降，在用药后3～6个月（90～180d）时降低最明显，可降至用药前水平的（46.03±13.09）%。提示RTX脱敏治疗后3～6个月可能是患者获得匹配供肾的较好时机，维持时间长短仍需要继续随访观察。
RTX可通过多种途径耗竭外周血中B淋巴细胞，在本研究中，单剂200mg RTX能够在2周内耗竭患者外周血中的B淋巴细胞，并且B淋巴细胞数量在6个月内仍维持较低水平。药代动力学数据显示，患者外周血中RTX需要2～3个月才能逐渐代谢分解，这不仅可能是B淋巴细胞重建缓慢的原因之一，而且可能与B淋巴细胞表面CD20的延迟恢复有关。
B淋巴细胞重建中的主体为幼稚性B细胞（CD19+IgD+CD27-），在RTX使用后6个月时已恢复至用药前水平的（79.1±9.8）%，而CD27阳性的两种记忆性B细胞亚群（CD19+IgD+/-CD27+）则显著下降。B淋巴细胞记忆表型的缺失，一方面提示重建后的B淋巴细胞可能失去对某些特定抗原的记忆，不再具有分化、成熟为特定浆细胞产生原来的HLA抗体的特性，这可能是部分患者的HLA抗体水平降低的原因；而另一方面，记忆表型的缺失似乎也与CD20的延迟恢复相关。功能上，CD20参与B细胞受体（BCR）的信号传导，被认为与B淋巴细胞的激活和增殖相关。确定RTX使用后致敏患者体内B淋巴细胞是否存在B淋巴细胞激活或分化障碍，需要体外功能试验的进一步验证。
此外，在B淋巴细胞重建初期，CD19+CD5+的B1细胞亚群占比最大。研究显示，B1细胞亚群能够产生低亲和力、多反应的IgM抗体，这些“天然抗体”可能参与构建了抵御微生物入侵的第一道防线，这在一定程度上解释了本研究及其他使用RTX的试验中，感染性并发症发生率并不高的原因。
总之，本研究结果显示，单剂、小剂量RTX可使等待肾移植的部分致敏患者HLA抗体水平下降，用药3～6个月后达到最低水平。其机制可能与RTX能够安全有效的耗竭致敏患者外周血中的B淋巴细胞，并影响B淋巴细胞重建后细胞亚群的分布有关，其远期效果仍需要长期观察随访。
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：田凯文,程守钰,朱平,刘艳君,刘桂欢,林恩宇,汤延淋,曾加义,叶楚津,余玉明.单剂小剂量利妥昔单抗降低致敏肾移植等待者HLA抗体的效果及机制[J].暨南大学学报(自然科学与医学版),2022,43(05):493-499.
【链接】
预先脱敏治疗在高致敏二次肾移植中的研究进展
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87354
高致敏受者 肾移植也能做
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=36619
高致敏肾移植相关最新进展——2018年美国器官移植大会热点
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75627
|
|
发表于 2023-6-19 21:26:12