移植肾IgA肾病合并慢性钙调蛋白抑制剂肾毒性1例

大光

　　东部战区总医院报道移植肾IgA肾病合并慢性钙调蛋白抑制剂肾毒性1例：青年男性患者，肾移植术后7年，应用吗替麦考酚酯、他克莫司、泼尼松等免疫抑制治疗，临床表现为大量蛋白尿伴少量镜下血尿，肾活检组织学为局灶节段性肾小球硬化，免疫荧光肾小球IgA沉积，同时小动脉壁中膜和外膜见滴状透明变性。结合临床，考虑移植肾IgA肾病合并钙调磷酸酶抑制剂肾毒性。摘要如下以供学习参考。

　　一、诊断
　　（1）病史
　　男性，34岁，因“肾移植术后7年，蛋白尿复发1年”于2022-06-08入院。
　　患者于2015-01-31因慢性肾脏病（CKD）5期在国家肾脏疾病临床医学研究中心行右侧同种异体肾移植术［心脏死亡供者（DCD）供肾，2个位点匹配］，手术顺利，术后应用吗替麦考酚酯（MMF）、他克莫司（FK506）、泼尼松免疫抑制治疗，术后3月血清肌酐（SCr）逐步降至正常。术后于门诊随访，SCr波动于76.0～90.2μmol/L，尿检正常，FK506血药浓度波动于6～9ng/mL。
　　2015-09-28查尿蛋白1+，SCr 82.2μmol/L，后随访尿蛋白逐步增加至3+。2015年11月我科住院，查尿蛋白定量4.63g/d，血清白蛋白27.1g/L，SCr 91.9μmol/L，行移植肾活检提示肾小球系膜增生性病变，免疫荧光阴性，予利妥昔单抗（800mg）治疗，并将FK506切换为环孢素A（CsA）。2016年3月尿蛋白转阴，此后尿蛋白持续阴性。2021年6月查尿蛋白2+，2022年5月复查尿蛋白3+，SCr波动于61.9～97.2μmol/L。为进一步诊治收治入院。
　　（2）既往史
　　既往高血压病史11余年。2013-05-12因皮肤瘙痒、口中异味检查发现SCr 993μmol/L，血红蛋白（Hb）73g/L，尿检不详，诊断为“慢性肾功能不全”，并开始腹膜透析治疗。2013年12月因腹膜透析不充分，加血液透析1次/周。2014年6月行肾移植术前检查，未见明显手术禁忌。
　　（3）家族史：无特殊。
　　（4）体格检查
　　体温36.9℃，脉搏101次/min，呼吸16次/min，血压170／99mmHg，体质量指数（BMI）32.33kg/m2。轻度贫血貌，全身浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音和胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜区未闻及心脏杂音。腹部平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，右下腹见一长约12cm的手术瘢痕，可及移植肾，大小约10cm×5cm，质中，无压痛，边界清，未闻及血管杂音，移动性浊音阴性。双侧眼睑及双下肢无水肿。
　　（5）实验室检查
　　血常规：Hb 107g/L，白细胞计数4.52×10^9/L，中性粒细胞比例48.7%，淋巴细胞比例41.4%，PLT 245×10^9/L。网织红细胞百分数0.73%。外周血涂片：未见明显异常。
　　尿液：蛋白定量12.5g/d，尿沉渣红细胞22.3/μL（非均一性红细胞），白细胞1.8/μL，上皮细胞12.5/μL，管型1.48/μL；尿肌酐42.35μmol/L，NAG 40.2U/L，RB蛋白7.63mg/L。
　　血生化：血清白蛋白29g/L，球蛋白20.3g/L，尿素氮4.1mmol/L，SCr 78.7μmol/L，尿酸363μmol/L，谷丙转氨酶12U/L，谷草转氨酶17U/L，三酰甘油6.01mmol/L，总胆固醇7.84mmol/L，钠142.7mmol/L，钾2.78mmol/L，氯105.8mmol/L，钙2.06mmol/L，磷1.02mmol/L，血糖6.07mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）6.6%。
　　免疫学检验：补体C 30.98g/L，C 40.22g/L。抗脐静脉内皮细胞抗体（AECA）阴性。抗磷脂酶A2受体抗体＜2RU/mL。血游离轻链：κ链16.6mg/L，λ链13.6mg/L，κ/λ 1.22。外周血淋巴细胞亚群：CD3 1269个/μL，CD4 724个/μL，CD8 511个/μL，CD20 159个/μL。
　　其他：全血CsA浓度124.2ng/mL。传染病四项：阴性。
　　（6）辅助检查
　　心电图：窦性心动过速。胸部CT：主动脉及冠状动脉壁钙化；右侧第4、5肋及左侧第三肋骨骨质扭曲；双肾萎缩，左肾小结石，请结合临床；肝左叶钙化灶；肠系膜区渗出及小淋巴结。
　　（7）第一次肾活检（2015-11-26）
　　光镜：皮质肾组织1条。25个肾小球体积不大，系膜区轻度增宽，毛细血管袢开放好，囊壁节段增厚。PASM-masson：阴性。肾小管间质病变轻度，小灶性小管萎缩、基膜增厚，偶见小管上皮细胞扁平，管腔内见蛋白管型，间质小灶性单个核细胞浸润。小动脉节段透明变性，部分位于外膜（图略）。
　　免疫荧光：IgG、IgA、IgM、C3、C1q均阴性。C4d约10%管间毛细血管阳性。
　　免疫组化：SV40染色阴性。
　　电镜：电镜下观察1个肾小球。肾小球系膜区轻度增宽，系膜区未见电子致密物沉积。肾小球毛细血管袢开放好，偶见内皮细胞胞质连拱。肾小球基膜厚320～550nm，偶见基膜与基膜紧贴，内皮下和上皮侧未见电子致密物沉积。肾小球足细胞足突融合20%～30%，偶见足突剥离。个别管周毛细血管见分层（2～3层）（图略）。
　　小结：移植肾肾小球轻度系膜增生性病变。banff评分：C4d 1，ct 1，t-IFTA 1。
　　（8）第二次肾活检（2022-6-10）
　　光镜：皮质肾组织2条，28个肾小球，3个球性废弃，11个节段硬化，硬化处见泡沫细胞分布和假小管形成。余肾小球系膜区轻-中度增宽，系膜细胞和基质增多，毛细血管袢开放好，袢内单个核细胞3～8个，囊壁节段增厚分层。PASM-Masson：肾小球系膜区较多嗜复红物沉积。肾小管间质轻度急性病变，多处小灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，伴轻度慢性病变，多处小灶性肾小管萎缩、基膜增厚，间质较多单个核细胞、浆细胞浸润，亦见少量中性粒细胞分布，皮质间质多处小灶性纤维化，部分呈条索状。小动脉节段透明变性，部分呈滴状突向中膜和外膜，小叶间动脉弹力层增厚分层（图略）。
　　免疫荧光：IgA++，颗粒状沉积于系膜区，呈弥漫分布。IgM trace，颗粒状沉积于系膜区，呈弥漫分布。C3+，颗粒沉积于系膜区，呈弥漫分布。IgG、C1q阴性。肾小管基膜及间质血管均未见免疫球蛋白、补体沉积。C4d管周毛细血管10%阳性（图略）。
　　免疫组化：CD3、CD4、CD8、CD20、IL-2R、CD68PG-M1、CD138皮质区间质散在分布；SV40染色阴性。
　　电镜：电镜下观察1个肾小球，肾小球系膜区增宽，系膜细胞和基质增多，系膜区见高电子密度的致密物沉积。肾小球毛细血管袢开放好，基膜厚320～500nm，见基膜和基膜紧贴，节段基膜内皮下区域增宽、疏松，基膜内皮下偶见中等电子密度的致密物分布，上皮侧未见电子致密物沉积。肾小球足细胞足突节段融合20%～30%，胞质少量微绒毛化。个别管周毛细血管分层（图略）。
　　小结：移植肾（1）局灶节段性肾小球硬化（FSGS）；（2）IgA肾病（IgAN）；（3）慢性钙调磷酸酶抑制剂（CNI）肾毒性。banff评分：i 1，C4d 1，ci 1，ct 1，cv 1，ti 1，i-IFTA 1，t-IFTA 1。


　　二、治疗
　　入院后继续给予MMF、CsA、泼尼松免疫抑制治疗，同时加用利妥昔单抗800mg静脉滴注，大蒜素胶囊、复方磺胺预防感染。患者一般情况较好，予出院。
   2022-09-29门诊复查尿蛋白2+，尿红细胞-，血白蛋白43.5g/L，SCr 104.3μmol/L。全血CsA浓度110.80ng/mL。

　　三、讨论
　　本例青年男性患者，肾移植术后7年。移植后8月时出现蛋白尿，并逐渐增多，术后10月第一次肾活检提示肾小球轻度系膜增生性病变，免疫荧光阴性，予利妥昔单抗治疗，并将FK506切换为CsA。经治疗后尿蛋白转阴，术后7年再次出现逐渐增多的蛋白尿，同时伴少量镜下血尿，肾功能正常。第二次肾活检光镜表现为FSGS样病变，系膜区较多嗜复红物沉积，间质条索状纤维化，小动脉中膜和外膜见滴状透明变性。免疫荧光肾小球IgA沉积为主。结合临床和病理，符合移植肾FSGS、IgAN合并慢性CNI肾损害。
　　移植肾出现蛋白尿需要考虑如下可能：（1）慢性活动性抗体介导的排斥反应；（2）复发的肾小球疾病；（3）新生肾小球疾病，以上因素均可导致移植肾失去功能。慢性活动性抗体介导的排斥反应表现为中等量甚至大量蛋白尿，伴肾功能下降，同时具有特征性的组织学表现：慢性移植肾肾小球病，管周毛细血管炎，临床检测FLOW-PRA阳性。本例患者有10%管周毛细血管C4d阳性，但未见明显的肾小球炎和管周毛细血管炎，因此不考虑存在慢性活动性抗体介导排斥反应。
　　本例患者复发或新生肾小球疾病的可能性较大，结合组织学改变，IgAN和FSGS均有可能与患者逐渐增多的蛋白尿有关。判断复发或新生肾小球疾病，需要自身肾和供肾的病理类型，移植肾小球疾病与自体肾小球疾病一致为复发，如不一致，且供肾没有相似的肾小球疾病，则为新生。本例缺少自体肾活检资料，判断移植肾复发或新生肾小球疾病较为困难。肾小球疾病均可能复发，其中IgAN、特发性膜性肾病（IMN）、FSGS、膜增生性肾小球肾炎（MPGN）较为常见，总体复发率为10.3%～39.5%，其中IgAN的复发率为10%～50%，FSGS的复发率为9%～35%。肾小球疾病通常在移植后3～5年内复发，但部分病例亦可在移植后10～15年甚至更晚复发。随着移植肾存活率的增加和随访时间的延长，复发的发生率也会逐渐增高。
　　肾小球疾病复发增加了移植肾功能丧失的风险。相较于复发，新发肾小球疾病通常在移植后较晚的时间出现，发生率为4%～20%。FSGS、IMN和MPGN是最常见的新发肾小球疾病。相对移植肾IgAN复发，新发IgAN的发病率较低，但可能被低估，无症状IgAN可在程序性活检时被发现。新发IgAN的预后相对较好，但如果出现活动性新月体，则预后较差。
　　本例患者出现FSGS，可能的原因也比较复杂，可能为复发，可能为新生，亦可能为IgAN伴发的节段硬化。鉴别具体原因更为困难。朱莹等总结了移植肾FSGS的病例，发现移植肾FSGS主要表现为中等量蛋白尿，术后早期发病者蛋白尿更多。通过追问病史，患者移植前并无肾病综合征病史，移植后8月出现逐渐增多的蛋白尿，但第一次肾活检并未发现FSGS，经过利妥昔单抗治疗后蛋白尿完全缓解，因此复发的可能性不大。新生FSGS通常在移植后12月甚至数年才被发现，可能因素包括高血压、糖尿病、排斥反应、病毒感染、抗排斥药物（如CNI和西罗莫司等）。新生的FSGS多为继发性FSGS。结合本例患者特点，糖尿病、排斥反应和病毒感染因素可排除，单纯高血压相关FSGS通常没有大量蛋白尿，因此高血压相关可能性不大。与CNI毒性相关的FSGS临床表现为高血压、蛋白尿，部分患者出现移植肾功能下降。本例二次肾活检提示存在移植肾CNI毒性的血管病变，因此，CNI相关的FSGS不能除外。有趣的是本例患者表现为大量蛋白尿和低蛋白血症，而足细胞并未出现广泛足突融合，大量蛋白尿的原因尚不明确。
　　CNI导致的肾毒性包括急性和慢性，急性肾毒性一般为可逆损伤，由药物导致的血流动力学变化所介导的肾功能障碍，组织学改变包括近端肾小管等立方空泡变性，小动脉平滑肌细胞空泡变性和损伤，严重时可出现肾小球和小动脉血栓性微血管病（TMA）样病变。慢性肾毒性则不可逆，可累及肾小球、肾小管间质和血管，具体表现为FSGS、肾小管萎缩、间质条索状纤维化、小动脉外膜和中膜透明变性。其中小动脉特别是入球小动脉中膜和外膜的滴状透明变性是CNI肾毒性的特征性标志。本例患者移植后首次肾活检可见小动脉外膜透明变性，第二次肾活检出现FSGS和条索状纤维化，小动脉中膜和外膜透明变性更加明显，因此慢性CNI肾毒性诊断明确。本例患者CsA浓度并不高，虽然血清CNI浓度的升高有助于CNI肾毒性的诊断，但低浓度并不能预防慢性CNI肾毒性的发展，也不能排除CNI肾毒性的诊断。这是由于移植肾局部浓度的个体差异较大，与全身浓度没有直接对应关系，局部药物浓度可远高于血液中的浓度。目前认为肾小管P糖蛋白的表达与功能差异、CYP3A4/5、ABCB1（ATP结合盒转运蛋白超家族B成员1）和ACE的基因多态性以及其他一些因素，如供者年龄、非甾类体抗炎药、肾素-血管紧张素系统（RAS）激活可能与CNI肾毒性的易感性有关。
　　最后，同样重要的问题是肾移植术后受者会出现血糖一过性升高、糖耐量异常甚至糖尿病，本例患者HbA1c偏高，空腹血糖正常，虽然组织学上尚不支持糖尿病肾病的诊断，仍需要进一步随访监测餐后血糖和HbA1c的情况，明确是否出现肾移植后糖尿病。
　　小结：本例患者移植肾IgAN合并CNI肾毒性，同时伴有FSGS，临床表现为逐渐增多的蛋白尿。与自体肾比较，导致移植肾损伤的因素更加多样，并可同时存在，诊断更加复杂。在免疫抑制治疗不断进展，移植肾排斥反应逐渐减少的背景下，移植肾疾病的复发和新生、治疗药物肾毒性将更加多见，而且药物肾毒性存在被低估的情况，因此完善自体肾、供肾和移植肾活检资料对判断疾病类型尤为重要。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：徐峰,曾彩虹.移植肾IgA肾病合并慢性钙调蛋白抑制剂肾毒性[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2023,32(1):90-94.
http://www.njcndt.com/CN/10.3969/j.issn.1006-298X.2023.01.019

【链接】

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