肝移植（liver transplantation，LT）术后免疫抑制剂（immunosuppressant，IS）管理是影响患者长期生存以及生活质量的重要因素［1］。IS 的应用需要兼顾两个方面 ：一是排斥反应引起的移植物损伤，二是药物相关的不良反应。IS 的药物不良反应包括 ：肿瘤复发、肝肾损伤、代谢综合征、神经系统毒性以及相关感染并发症等［2］。因此，LT 术后 IS 管理非常复杂，免疫抑制方案需要个体化制定。移植术后最为理想的状态是在停用 IS 状态下出现免疫耐受，既避免了药物相关的不良反应，又不出现移植物损伤。目前，临床上已有不少撤除 IS 的研究报道，但仍未探索出稳定的方案，本文针对 IS 撤除的理论基础、临床依据和研究进展进行综述，以期推进 IS 撤除的深入研究。
1 肝移植术后撤除 IS 的免疫学基础
LT 在实体器官移植中具有一定的免疫特惠特性［3］。临床实践中，LT 无需人类白细胞抗原（humanleukocyte antigen，HLA）交叉配型，血型相合、甚至符合输血原则即可实施 LT 手术，LT 术后排斥反应发生率也明显低于其他器官移植，因此，其免疫抑制药物用量也相对较低。肝脏免疫特惠的机制尚未完全阐明，可能的机制有以下两方面。宏观上来讲，肝脏门静脉注入的是肠道吸收的含有大量复杂抗原物质的血液，肝脏作为机体的一道屏脏，已逐步具备了清除有害抗原、避免过度激活的能力，也因此获得了相应的免疫耐受性［4］，同时作为移植物，相较其他器官体积较大，稀释抗体的能力也较强［5］。微观上分析，与下列因素可能有关 ：① 肝脏表达低水平主要组织相容性复合抗原（majorhistocompatibility complex，MHC）的先天免疫细胞，同时也含有大量具有免疫调节功能的迁移性免疫细胞，均有利于肝脏的免疫耐受。② 肝脏内含有库弗细胞、肝窦内皮细胞、肝星状细胞和常驻树突状细胞（dendritic cells，DC）等，上述细胞通过吸附抗体、分泌细胞因子、表达负向调节的共刺激分子等介导免疫耐受［6］，细胞因子如转化生长因子 β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白介素 10（interleukin-10，IL-10），负向调节的共刺激分子如程序性死亡 - 配体 1（programmed death-ligand 1，PD-L1）等［7］。③ 移植肝含有大量的造血细胞，这些细胞的移居可导致供者特异性低反应及微嵌合体的形成，这种嵌合体可诱导免疫耐受，还可通过移植细胞和体液性移植物损伤引起移植物耐受［8］。LT的免疫特惠属性除了保护自身避免术后免疫攻击，还可以保护同期联合移植的其他脏器免受攻击［9-10］。因为上述因素，肝脏移植具有天然的免疫特惠优势，完全撤除 IS 有一定的免疫学基础。但并不是所有LT 患者天然具备避免排斥反应的能力，目前临床上仍需应用 IS 来避免移植肝的免疫损伤。
2 肝移植术后撤除 IS 的风险
由于上述免疫特惠机制的存在和 IS 的应用，LT术后排斥反应发生率明显低于其他器官移植，但在IS 用量不足或撤除情况下，仍会发生急性排斥反应（acute rejection，AR）或慢性排斥反应（chronicrejection，CR）［11］。目前研究表明，IS 撤除失败发生的排斥反应，仍以 AR 为主，及时恢复 IS 应用后大部分 AR 可以得到有效纠正，CR 发生率并不高［12］，但 CR 却是 IS 撤除最严重的不良后果。它会引起移植肝内血管和胆管的慢性损伤甚至丢失，最终导致移植物失功。欧洲 LT 登记数据显示，1988 —2016 年期间二次 LT 患者中，约 16% 的病因为 CR ［13］。LT后慢性免疫损伤引起的纤维化过程中，先天免疫和适应性免疫之间存在复杂的交互作用［14］。
截至目前，我们仍未完全揭示 LT 术后 CR 发生的机制，初步的研究将引发 CR 的途径分为 T 细胞介导的慢性排斥反应（T cellular mediated chronicrejection，TCMCR） 和 抗 体 介 导 的 慢 性 排 斥 反应（antibody mediated rejection，AMCR）两种途径。·164· 《实用器官移植电子杂志》  2024 年 3 月第 12 卷第 2 期  Prac J Organ Transplant（Electronic Version），March 2024，Vol.12，No.2T 细 胞 介 导 的 慢 性 排 斥 反 应（T cellular mediatedchronic rejection，TCMCR）大部分情况是未经治疗或难以纠正的急性排斥反应的结果，极少数情况呈无临床表现的隐匿进展。其基本病理学特征为细小胆管萎缩、门静脉伴行的胆管缺失和肝动脉及其分支的闭塞性血管病变［15］。临床上，由于移植肝穿刺活检很难获得肝动脉分支，闭塞性血管病变的特征也就不容易从在体肝脏穿刺诊断中被看到，通常会在再次移植或尸检时的移植物中才能观察到。因此，胆管萎缩和小叶间胆管丢失成为穿刺病理学诊断的首要特征性病变。病理学还根据胆管丢失率是否达到 50% 将 CR 分为早期和晚期两个阶段，早期 CR 是潜在可逆的，而晚期 CR 通常是不可逆的［15］。大约 15% ～ 20% 的 TCMCR 患者最终将面临移植物丢失并需要再次移植［11］。AMCR 早期并未被认识和重视，直到 2016 年，Banff 工作组才引入了 LT 术后 AMCR 的概念，其诊断标准包括 ：① 组织病理学检查可见不明原因的门静脉和 / 或小静脉周围炎，伴界面和 / 或周围活动性坏死性炎症，同时可见中度以上门静脉和 / 或门静脉周围、静脉窦和 / 或窦周的纤维化。② 活检后 3 个月内抗供者特异性抗体（donor specific antibody，DSA）呈阳性。③ 局部 C4d 阳性（超过 10% 的门静脉微血管内皮）。④ 排除可能导致类似损伤的其他原因［16］。抗体介导的 CR 涉及 DSA 激活补体级联反应的经典途径，从而导致内皮损伤，这种损伤早期不反映在肝功能异常，但会逐渐导致慢性移植物损伤、功能障碍、甚者丧失。DSA 不仅与抗体介导的排斥反应相关，它的存在还可能与 T 细胞介导排斥反应相关［17］。由上可见，CR 的发生，并不能严格划分出是 T 细胞介导还是抗体介导，二者可能同时存在，相互促进。CR 的治疗可能仅在早期阶段有效，包括 ：调整免疫抑制方案、激素冲击、引入哺乳动物的雷帕霉素靶点（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂、丙种球蛋白、利妥昔单抗或血浆置换等。对于难治性 CR，再移植可能是唯一选择［18］。
3 肝移植术后免疫耐受与重要生物学标记物
器官移植免疫耐受是指受者在停止所有 IS 的情况下对移植物的免疫不应答状态，时间需要超过一年，在此状态下脏器功能始终保持正常。IS 的撤除需要在移植术后实现完全免疫耐受的基础上进行。LT 术后免疫耐受分为自发耐受和诱导耐受两种。据报道，临床约有 19% 和 27.7% 的 LT 患者可实现撤除 IS［12，19-20］。然而，什么情况下我们能够判定免疫耐受实现、敢于停用 IS 呢？患者外周血和移植物中的部分免疫学参数可能有助于我们了解机体的免疫状态，作为临床 IS 调整和减停预测、决策和监测工具。目前相关研究主要集中在以下两个方面 ：一是具备负向调节功能的耐受性细胞亚群，比如调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）、调节性 B 细胞（regulatory B cell，Breg）、树突状细胞细胞（dendriticcell，DC）、vδ1/vδ2 T 细胞亚群比率等［21-23］。二是影响免疫耐受形成的主要免疫特征，比如 DSA、微核糖核酸（miRNA）等。我们寄希望上述生物学标记物可以帮助识别天然免疫耐受的患者，筛选出潜在能够接受 IS 撤除方案的候选者［22］。
3.1 Treg 细胞亚群 ：Treg 是当下研究最热的耐受性细胞亚群［24］，几乎大部分器官移植术后免疫耐受的研究都是围绕 Treg 展开的。机体天然存在的Treg 对维持自我耐受性至关重要，占总 CD4+ T 细胞的 5% ～ 10%［25］，Treg 表面标记物较多，Foxp3 是功能性 Treg 最重要的标志［26］。除了天然 Treg，人们发现，移植受者体内可以检测到对供体抗原特异性的 Treg，与非特异性 Treg 相比，这些细胞能够更有效地控制排斥反应［27-28］。数据显示，供体特异性 Treg 比多克隆 Treg 能更好地抑制活化 T 细胞［29］。供体来源的抗原提呈细胞（如 B 细胞和 DC细胞）有利于刺激特异性 Treg 的产生［30］。目前研究认为，Treg 通过表达多种表面蛋白和分泌部分细胞因子实现免疫调节功能，包括 ：细胞溶解颗粒酶、穿孔素、溶细胞的 T 淋巴细胞关联抗原 4（cytotoxicT lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、TGF-β、IL-10 和 IL-35 等［31-33］。Tregs 已被用作器官移植的诊断工具，虽然并非完全对应关系，但 Tregs 与移植后良好的预后明确相关，可以作为免疫标志物来预测个体排斥风险和识别耐受患者［34-37］。
3.2 DC 和 Breg 细胞亚群 ：DC 可以通过其抗原提呈功能发挥抗原和淋巴细胞之间的桥梁作用。除了免疫原性外，DC 还可以在免疫系统中发挥耐受性或抑制性作用［38-40］，它可通过免疫识别功能导致T 细胞无功能，促进 T 细胞凋亡和诱导特异性 Treg生成，维持中枢和外周耐受［22，41］。研究表明，移植物耐受者外周血中耐受性 DC 明显高于未耐受者［36］。Breg 也是最近才被人们重视的一组细胞亚群，这一 B 细胞亚群可以在调节炎症、自身免疫和恶性肿瘤的免疫反应中起关键作用［42］。它主要通过分泌《实用器官移植电子杂志》  2024 年 3 月第 12 卷第 2 期  Prac J Organ Transplant（Electronic Version），March 2024，Vol.12，No.2 ·165·IL-10、IL-35 和 TGF-β，促进 Treg 发育，抑制效应 CD+4 和 CD8+T 细胞，从而诱导机体免疫耐受［43］。还有研究表明，部分 Breg 表达 PD-L1 和 PD-L2，通过 PD-1 调节 T 细胞免疫反应来提供免疫稳态和介导耐受机制［44］。因此，DC 细胞和 Breg 细胞也是能够反映机体免疫耐受状态的两组细胞亚群。
3.3 DSA ：移植免疫相关的另一个重要指标是血清中的 DSA，它是器官移植术后急性和慢性排斥反应重要危险因素，一旦出现，将不利于移植术后免疫耐受。DSA 可通过与补体结合启动补体级联反应介导免疫损伤［45］。据推测，LT 术后患者 DSA 阳性率可达到 8% ～ 15%［14］。根据 DSA 形成时间不同将其分为移植前预先形成的 DSA 和移植后新生成的 DSA。预先形成的 DSA 多与输血或既往移植手术等有关，在预先形成的 DSA 存在的情况下，移植术后容易出现抗体介导的 AR，移植后新生的 DSA 多与 AMCR相关［46-47］。O'Leary 等［48］ 研究发现，92% 的 CR 患者存在 DSA 阳性，这也表明抗体参与了这些患者 CR的发生。DSA 阳性与移植术后肝脏纤维化也明确相关［49］。2017 年，由临床移植医生组成的专家小组编写的《移植后管理可控风险共识》提出，为了最大限度提高移植物和患者存活率，建议在移植后 1、5、10 年对所有移植物功能良好的患者进行血清 DSA 检测，对 DSA 阳性患者，需进一步进行肝脏活检或非侵入性纤维化检测［50］。因此，DSA 可以作为检验和监测移植物耐受状态、预防排斥反应的重要指标。
3.4 miRNA ：miRNA 是由 20 ～ 22 个核苷酸组成的单链 RNA 片段，在蛋白质编码基因的调节中起重要作用。多项研究表明，部分 miRNA 也参与免疫耐受形成的过程，也可以作为评估患者免疫状态的生物学标志。miRNA 的种类很多，并非所有 miRNA 都起负向免疫调节作用，只有其中一部分在免疫耐受患者中表达升高。Revilla-Nuin 等［51］报道，miR95、miR24、miR31、miR146a 和 miR155 的高表达可能促进 Treg 的激活，转录因子 Foxp3 与上述 miRNA谱相关。miR-142-5p 和 miR-181a 也在动物试验中被证实在耐受的肝脏中表达增加［52］。Millán 等［53］的研究还证实，miR-155-5p 可以促进 CD4+T 细胞分化为辅助性 T 细胞（helper T cell，Th），同时促进 T 细胞和自然杀伤（nature killer，NK）细胞分泌IFN-γ，miR-181a 能够调节 T 细胞受体的敏感性和信号传导强度。除此之外，越来越多的 miRNA 与移植免疫之间关系的研究正在逐步展开。
4 肝移植术后诱导免疫耐受和撤除 IS 的临床实践
免疫耐受是器官移植的理想状态，除了辨别天然型免疫耐受，LT 工作者从未停止诱导免疫耐受的各种尝试，这种耐受被称为操作性免疫耐受，操作性免疫耐受以成功撤除 IS 状态下长期维持正常的器官功能为最终目标［54］。早在 1993 年，Reyes 等［55］报道过一组 LT 术后撤除 IS 的病例，其中不仅包括了自行停药的 8 例患者，还包括在医生指导下主动停药的 5 例成人患者和在严重感染等并发症情况下停药的 10 例儿童患者，上述患者随访期间均未发生严重肝功能损害。此后，陆续有多家单位报道了 IS撤除的病例和方案［56-57］。
目前，研究最多的仍然是通过体内或体外扩增Treg 的方法诱导免疫耐受。人们尝试了多种生成或扩增 Treg 的方式，目前正在探索的 3 种主要方法包括 ：天然 Treg 体外扩增、体外将幼稚 T 细胞诱导转化为 Treg 以及将体内天然 Treg 扩增或诱导为Treg［58-61］。体外扩增 Treg 的方法包括光化学疗法［60］、雷帕霉素刺激扩增等［61］。2016 年，日本学者应用Treg 细胞疗法诱导 10 例活体供肝 LT 患者的操作性耐受，其中 7 例（70%）在 LT 后 18 个月成功撤除［60］。ATG 也可以通过 T 细胞耗竭诱导免疫耐受的产生，有报道提出，输注 Treg 前应用抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globuin，ATG）预处理更有利于 Treg发挥作用［62-63］。也有研究表明，mTOR 抑制剂在诱导免疫耐受方面与钙调磷酸酶抑制剂（calcineurininhibitor，CNI）类药物存在一定的差异，它可以诱导 Treg、Breg 和耐受性 DC 的产生，同时增强其稳定性和耐受功能［36，44，64］。Levitsky 等［36］针对 LT 术后 3 年单用西罗莫司的患者进行了一项停用 IS 的前瞻性研究，该研究在IS完全撤除12个月后活检显示，有超过 50% 的患者实现了操作性免疫耐受。这表明mTOR类IS治疗可能会增加免疫抑制戒断的成功率。还有人使用 DC 细胞诱导操作性免疫耐受，通过输注供体来源离体扩增的调节型 DC 实现患者的操作性耐受［65］。另外，人们还试图通过在器官移植的同时进行同源造血干细胞移植来诱导完全免疫耐受，取得了一定进展，笔者认为，这一方向也可能是未来研究的突破点之一。
目前研究显示，大约 20% 的 LT 受者最终可以成功实现 IS 完全撤除［12］。IS 撤除的时间点也是影响撤除成功的重要因素，LT 后撤除 IS 的可能性逐年升高［66］。移植 10 年以上的患者成功率相对较高，·166· 《实用器官移植电子杂志》  2024 年 3 月第 12 卷第 2 期  Prac J Organ Transplant（Electronic Version），March 2024，Vol.12，No.2而移植后 3 ～ 5 年的患者成功率较低，仅在 50 岁以上的患者中具有一定成功率［11］。在 IS 撤除成功率方面，尚未见儿童患者与成人患者之间存在明显差异的报道。当前，完全撤除 IS 仍然具有一定的风险，仍处于临床探索的阶段，笔者建议，只有在各方面监控的情况下才可以进行尝试。
总之，临床最理想的状态是通过免疫监测识别出天然免疫耐受的患者，避免使用 IS，对于非天然免疫耐受的患者通过免疫诱导实现造作性免疫耐受，从而后期撤除 IS。然而，这不是一个容易实现的目标，更加精准的生物学标记仍待探索，诱导完全耐受的药物亟需开发。
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发表于 2024-7-1 09:36:30