《肾脏移植受者侵袭性念珠菌病临床诊疗指南（2023版）》15条推荐意见概览

大光

　　侵袭性真菌病(IFD) 是指真菌侵入人体组织、器官或血液，并在其中生长繁殖导致组织损伤、器官功能障碍和炎症反应的疾病。念珠菌属是导致移植受者发生IFD最常见的病原体，约占一半。
　　美国多个实体器官移植（ SOT）中心的统计数据提示，侵袭性念珠菌病（invasive candidiasis, IC）的发病率约为2%。西班牙一项针对移植受者血行感染的研究发现，全球念珠菌血症的发病率为4%。
　　不同SOT之间的IC发生率不尽相同，腹部SOT术后最高，如小肠移植、胰腺移植以及肝移植，肾脏移植术后较少见，心脏移植术后极其罕见。
　　大多数IC发生在术后最初几个月，病原体主要来源于胃肠道，其次是血管内导管和泌尿道。供体来源的IC最常导致真菌性动脉炎，并且往往与移植器官获取过程中污染有关。
　　IC可表现为腹膜炎、脓胸、念珠菌血症、泌尿道感染、食管炎、伤口和血管吻合口感染。念珠菌血症是IC最常见的临床表现，其病原体的最常见来源为血管内导管。
　　据报道，移植术后12个月内发生IC受者的全因死亡率约为34%。
　　近年来，随着新型抗真菌药物的临床应用，以及宏基因组二代测序（mNGS）被用于临床诊断，SOT受者的IFD预防、诊断及治疗均取得较大进步。然而由于新型免疫抑制剂及抗真菌药物的应用，SOT术后IFD临床特点已发生变化，其特征表现为真菌耐药率升高、常规抗真菌药物疗效降低等，导致治疗周期延长、费用增加，降低人/肾存活率。
　　基于目前肾脏移植术后IFD现状以及临床进展，中华医学会器官移植学分会在《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范》（2019版）的基础上组织制定《中国肾脏移植受者侵袭性念珠菌病临床诊疗指南（2023版）》，于2024年4月发布。现摘录相关内容以供学习参考。


　　一、肾脏移植受者侵袭性念珠菌病（IC）的流行病学特点


　　关于肾脏移植术后IC流行病学变迁的信息有限，但其流行病学变迁趋势与念珠菌种属总体感染率、死亡率、耐药率大体相当；肾脏移植受者IC发病率在所有SOT受者中最低，白念珠菌感染占念珠菌属的首位。但白念珠菌感染率较前下降，非白念珠菌感染率较前升高。随着新型抗真菌药物的使用，住院30天IC总体死亡率有所下降。随着真菌感染治疗方面的发展，IC在发病率、致病真菌构成及其药物敏感性、临床特点等方面发生了变化。
　　我国1998～2007年间的单中心研究显示念珠菌血症的院内发生率为0.28‰，IC发生率为0.13‰～0.74‰；2007～2014年间的研究中，各中心院内念珠菌血症的发生率为0.29‰～0.54‰，也有研究发现2013年之后其院内IC发病率为0.41‰。2019年一项研究发现，1997～2016年肾脏移植受者IC的发病率有所下降，从早期（1997～2002年）的3.6%下降到近期（2011～2016年）的1.5%。然而，重症IC的发病率呈现上升趋势。有研究指出重症患者的念珠菌血症发生率为1.24‰，IC发生率为3.19‰，且52.6%的念珠菌血症发生于重症监护病房（ICU）住院患者中。
　　白念珠菌感染是肾脏移植术后IC的最常见原因，约占念珠菌总体发生率的42.3%，但近年来非白念珠菌导致的IC比例有所升高。2019年发表的一项研究发现，非白念珠菌引起的IC比例逐渐增加，从33%上升至68%。另据西班牙2010～2011年和2016～2018年2个阶段的IC前瞻性研究数据显示，光滑念珠菌所占IC的比例在前后2个阶段分别为18.8%和30.4%。
　　此外，对免疫抑制人群而言，多重耐药耳念珠菌病具有治疗难度大、病死率高等特点，应予高度重视。一项药敏试验结果显示，对氟康唑或棘白菌素类药物耐药的菌株仍然少见，而光滑念珠菌和热带念珠菌对氟康唑和棘白菌素类药物的耐药率有所增加。我国针对ICU患者的研究结果显示，白念珠菌对氟康唑的耐药率为9.6%，热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌对氟康唑的耐药率分别为19.3%、6.0%、4.0%，而白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌对卡泊芬净和两性霉素B均无耐药。虽然这些研究数据可能并不直接适用于肾脏移植术后IC，但仍具有一定参考意义。


　　二、肾脏移植受者侵袭性念珠菌病（IC）的定义、危险因素及其风险评估


　　临床问题1：肾脏移植受者IC如何定义？
　　推荐意见1：肾脏移植受者IC是指因肾脏移植供/受者各种易感因素导致的侵袭性念珠菌感染，包括念珠菌血症、播散性念珠菌病以及累及深部器官念珠菌病（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者IC是指因各种易感因素导致的肾脏移植受者侵袭性念珠菌感染，包括念珠菌血症、播散性念珠菌病以及累及深部器官念珠菌病。据西班牙2010～2011年和2016～2018年2个阶段的IC前瞻性研究数据显示，肾脏移植受者是IC易感人群之一，发病率约为38.2%，感染后30天死亡率为27.3%。有研究发现罹患IFD后3年内大部分肾脏移植受者会出现移植肾失功。


　　临床问题2：肾脏移植受者IC的危险因素包括哪些？
　　推荐意见2：肾脏移植受者IC的危险因素包括供者因素、受者因素、免疫抑制剂的应用等（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　遗体捐献（DD）器官移植术后受者感染发生率显著高于活体器官移植受者。生命体征不平稳、广谱抗菌药物应用、ICU住院时间长、长时间机械通气以及误吸等高危因素导致DD供者真菌感染风险增加。气管插管、留置胃管、深静脉置管及留置导尿管等侵入性操作也增加了DD供者真菌感染的风险。念珠菌是口咽部最常见的定植真菌，念珠菌沿呼吸道向下扩散至肺泡并侵犯肺实质，机械通气时间越长，念珠菌定植率越高，易引起血行播散，出现白念珠菌血症。另外，DD供者容易发生机体免疫系统抑制、肠道菌群移位、多器官功能衰竭等，增加了条件致病真菌感染的风险。器官获取过程中的不当操作如供者消化管道切取过程中破损等，也可能增加移植器官真菌污染的风险。
　　供肾保存液或灌注液培养阳性受者的感染发生率为45%，而阴性受者的感染发生率仅为20%。真菌在供肾保存液或灌洗液中比较少见。多项研究显示DD供肾或肾-胰来源的微生物（标本取自血、灌洗液和动脉组织）阳性率为5%～23%，其中真菌仅占0.8%～10%，但绝大部分为白念珠菌（占真菌的99.1%）。供者来源的真菌感染以区域性感染或手术部位感染常见，如移植部位感染、移植肾动脉吻合口处以及伤口感染，形成念珠菌性动脉炎或动脉吻合口处的动脉瘤，这与念珠菌嗜血管性有关，它能够穿透血管内皮细胞导致血管结构的破坏。因此，多项研究建议供肾保存液或灌注液培养真菌阳性受者需进行系统抗真菌治疗，以降低手术部位感染风险。
　　肾脏移植受者IC占真菌感染性疾病的76%～95%，但播散性感染的发生率不到5%。IC的主要危险因素包括念珠菌定植、接受广谱抗菌药治疗大于2周、使用中心静脉导管（CVC）、全胃肠外营养（TPN）、胃肠道或心脏外科手术、住院时间延长、入住ICU、烧伤、早产、中性粒细胞减少、全身应用糖皮质激素、HIV感染、糖尿病、移植前长时间透析和排斥反应等。此外，肾脏移植受者术前吸烟史、长期贫血、低蛋白血症、糖尿病、高龄、有真菌或巨细胞病毒感染史及透析导管留置；手术创伤、全麻插管、输血以及中心静脉置管等侵袭性操作；移植肾功能延迟恢复（DGF）预防性使用广谱抗生素导致菌群失调等，均构成移植受者IC的易感因素。值得注意的是，慢性阻塞性肺病（COPD）也可能是IC的高危因素。
　　由于术后需要持续使用免疫抑制剂，术后各阶段均有念珠菌感染的风险。“免疫抑制的净状态”在感染易感性中发挥着重要作用；然而，尚无特定免疫抑制剂或免疫抑制水平相关标志可以确定地预示风险。如前所述，IC在腹部SOT受者中更常见，可能与念珠菌在胃肠道定植有关。因此，长期免疫抑制使肠道屏障功能减退，容易发生定植真菌异位，从而引起感染。免疫诱导或肾脏移植术后的多种免疫细胞清除和大剂量糖皮质激素冲击治疗，致使受者免疫功能更加低下，容易增加各种感染风险，但也有研究认为这些治疗可能不增加IC风险；肾脏移植术后不同免疫抑制维持方案中，使用“环孢素+吗替麦考酚酯+强的松”免疫抑制治疗的肾脏移植受者较使用“他克莫司+吗替麦考酚酯+强的松”免疫抑制治疗的受者感染更严重，这可能与前者需要使用更大剂量才能达到相同免疫抑制程度有关。


　　临床问题3：肾脏移植受者如何进行IC风险评估？
　　推荐意见3：建议肾脏移植受者术后IC的发病风险结合定植指数、校正定植指数、念珠菌病评分预测模型等综合评估（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：略


　　三、肾脏移植受者IC的诊断


　　临床问题4：肾脏移植受者IC如何分层诊断？
　　推荐意见4：肾脏移植受者IC的分层诊断包括拟诊、临床诊断、确诊，应根据宿主高危因素、临床特征、病原学检查结果等进行分层诊断（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题5：肾脏移植受者IC诊断如何选择标本？
　　推荐意见5：应根据不同感染部位选择不同类型标本，建议选择血液、痰液（和/或支气管肺泡灌洗液）、尿液以及伤口分泌物标本行IC病原学检查（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题6：肾脏移植受者IC诊断的病原学非培养检测方法有哪些？
　　推荐意见6：肾脏移植受者IC诊断的病原学非培养检测方法包括直接镜检、血清学检测、分子生物学检测以及组织学检查等（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：略


　　四、肾脏移植受者IC治疗


　　临床问题7：肾脏移植受者IC如何治疗？
　　推荐意见7：建议根据分层诊断尽早给予有效的抗念珠菌治疗，包括抢先治疗和目标治疗（推荐等级B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　与肝移植、肺移植等其他实体器官移植比较，肾脏移植受者术后IC的风险和发病率均较低。此外，有研究认为器官移植以及免疫抑制剂的应用并不是发生念珠菌血症的风险因素。因此，美国移植学会传染病实践委员会（AST IDCOP）指出，肾脏移植受者一般不需要预防性抗念珠菌病治疗，且该意见被广泛采纳。但鉴于IC是肾脏移植术后最常见的IFD类型之一，且肾脏移植受者术后常伴有中性粒细胞减少症、中心静脉导管留置、多种广谱抗菌药物使用、粘膜念珠菌属定植以及DGF需要透析治疗过渡等，故围手术期仍建议预防性抗念珠菌病治疗。有研究提示，卡泊芬净预防IC的效能可达94.96%，对于存在念珠菌血症的高危肾脏移植受者，棘白菌素类预防性治疗可提高该类受者的人/肾存活。此外，应充分考虑预防性用药的利与弊，抗真菌药物可能导致机体菌群失调、耐药菌产生以及病原体检测假阴性等。当拟诊或确诊IC时，应结合感染部位及药物敏感试验结果尽早给予有效的抗念珠菌药物进行抢先治疗或目标治疗。尤其是对于有念珠菌病高危因素的危重患者推荐棘白菌素类药物治疗；病情相对稳定、近期未使用过唑类药物或已知氟康唑敏感菌株，可予以足量氟康唑治疗；如为耐药菌株，可选用伏立康唑或两性霉素B治疗；抗真菌治疗5天左右应进行初步疗效评估。
　　目前，供/受者以及移植肾标本的真菌检测已成为真菌感染诊治的重要依据，其中以供肾保存液或灌洗液最为重要。供肾保存液或灌洗液的念珠菌阳性率为0.86%～8.60%，体外培养24小时可见真菌菌落，48小时可识别是否存在念珠菌感染。当发现供肾保存液或灌注液念珠菌病原学检查阳性，应给予受者经验性抗念珠菌治疗；与此同时，应积极进行受者的血和伤口引流液培养、移植肾血管的影像学监测，以评估IC的进程以及移植肾血管是否发生血管炎或动脉瘤。移植肾血管破裂是IC严重的并发症，而伤口引流液真菌培养是发现手术部位IC的重要手段。对于供肾保存液且伤口引流液念珠菌病原学检查阳性的受者，可给予氟康唑联合氟胞嘧啶治疗，并利用彩超序贯性监测移植肾血管，必要时手术探查以明确移植肾血管是否存在破裂风险。供者尿培养结果对受者抗真菌治疗的指导作用有限，但也有研究认为根据供者尿培养结果制定的抗感染方案可能对供者来源的感染发生以及临床预后具有一定意义。


　　临床问题8：肾脏移植受者IC的治疗药物如何选择及注意事项？
　　推荐意见8：经验性治疗推荐首选棘白菌素类药物，根据药物敏感试验、感染部位、抗真菌药物血药浓度等调整用药方案（推荐等级B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题9：如何评估肾脏移植受者IC治疗的疗效？
　　推荐意见9：肾脏移植受者IC治疗的疗效评估需要结合临床表现、真菌培养结果以及病原学非培养检测结果等进行综合评估（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　对于念珠菌血症受者，除临床表现外，每天连续性血培养是评估治疗效果的重要手段，也是确定后续治疗疗程的重要依据，但国内往往忽视了其作用。对于供肾保存液和/或灌注液念珠菌病原学检查阳性或手术部位IC的受者，可以在抗真菌治疗的同时，定期对移植肾及吻合血管进行影像学检查。肾脏移植术后IC主要发生在移植术后30天内，并且多数IC导致的血管炎或血管破裂发生在移植术后20天内，这也是评估防治IC疗效的重要时间依据。


　　临床问题10：免疫抑制剂与抗真菌药物合并用药时有哪些注意事项？
　　推荐意见10：免疫抑制剂和抗真菌药物合并用药时，应注意两种药物的相互作用，建议动态监测两者的血药浓度并调整用药剂量（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见说明：
　　他克莫司是细胞色素CYP450（CYP）3A酶和P-糖蛋白的作用底物，任何能够影响CYP3A和P-糖蛋白的药物均可导致其血药浓度发生改变。伏立康唑和氟康唑等三唑类药物可通过抑制CYP3A酶从而增加他克莫司血药浓度。有研究发现伏立康唑和氟康唑可以引起他克莫司的血药浓度升高，分别达到87%和25%，故他克莫司的用量应分别减少2/3和1/3后方可维持目标血药浓度。有研究也提示伏立康唑和他克莫司合并用药时，他克莫司的日剂量调整标准浓度（C/D）和体重调整标准浓度（CDW）均升高6倍；并且伴随伏立康唑浓度的升高，他克莫司浓度的升高更加显著；此外，具有CYP3A5 *3/*3 和CYP2C19 *2/*2或 *2/*3基因型受者的他克莫司浓度波动幅度更大。艾沙康唑停药后，为维持他克莫司治疗血药浓度，他克莫司的剂量需要增加1.3倍。此外，伊曲康唑可以抑制CYP3A4和P-糖蛋白，泊沙康唑可以抑制P-糖蛋白进而影响他克莫司的血药浓度（表6）。阿尼芬净缺乏与细胞色素P450系统的相互作用，因此药物间相互作用较低（表6）。虽然环孢素主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢，但目前对于环孢素和抗真菌药物之间关系的研究较少。美国食品药品监督管理局（FDA）的数据提示三唑类药物能够增加环孢素的血药浓度。此外，有研究发现环孢素能够提升卡泊芬净的谷浓度。


　　临床问题11：肾脏移植受者念珠菌血症的抗真菌疗程应持续多久？
　　推荐意见11：念珠菌血症症状消失且至少两次血培养无念珠菌后，建议抗真菌治疗至少再持续2周（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题12：肾脏移植受者IC治疗疗程调整的根据是什么？
　　推荐意见12：建议根据临床症状、病原学指标转阴时间、感染部位、病原学证据等调整IC治疗疗程（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　有研究指出，对于供肾保存液或灌注液念珠菌培养阳性的受者，在缺乏明显的感染症状时，应接受至少2周的抗真菌治疗；但出现感染证据时，抗真菌治疗应延长至4～6周；当感染部位涉及移植肾吻合血管时，抗真菌治疗至少持续6周。有研究指出，对于供肾保存液念珠菌培养阳性的肾脏移植受者，建议术后给予2周～3个月的抗真菌治疗。一项针对法国境内移植中心的调查问卷显示，对于供肾保存液白念珠菌培养阳性的肾脏移植受者，大多数（90%）的医务人员会给予进行抗真菌治疗，并且常规治疗周期为3周。


　　五、肾脏移植受者IC的特殊之处


　　临床问题13：肾脏移植受者IC的特殊之处有哪些？
　　推荐意见13：免疫抑制过度是引起肾脏移植受者IC的高危因素之一（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见14：儿童肾脏移植受者IC较少出现念珠菌血症，以非白念珠菌感染为主，建议使用两性霉素B治疗（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见15：念珠菌尿症常见于肾移植受者，常为无症状感染，是预后不佳的标志。留置导尿管或输尿管支架时，无需抢先治疗；拔除导尿管或输尿管支架后，建议尽早对无症状念珠菌尿症进行至少7天的抢先治疗，以预防IC。（推荐强度B，证据等级2b）
　　推荐意见说明：
　　长期服用糖皮质激素、免疫抑制过度是肾脏移植受者IC的高危因素。肾脏移植术后因免疫力低下，部分肾移植受者反复肺部细菌感染导致细支气管发生不同程度的破坏、黏膜纤毛的防御机制被削弱，为IC创造了条件。
　　肾脏移植受者肺部IC仅靠临床症状和X线表现与普通细菌性感染难以鉴别。因此，详细的临床病史以及痰、气道分泌物、肺泡灌洗液、胸腔积液等的涂片、培养、mNGS、组织病理学检查是诊断的重要依据。
　　多项研究显示肾脏移植受者泌尿道IC所占比例为1.5%～2.0%，常为无症状感染，念珠菌尿症的独立危险因素包括女性（OR：12.5，95% CI：6.7～23.0）、入住重症监护病房（OR：8.8，95% CI：2.3～35.0）、抗生素治疗超过1个月（OR：3.8，95% CI：1.7～8.3）、留置导尿管（OR：4.4，95% CI：2.1～9.4）、糖尿病（OR：2.2，95% CI：1.3～3.9）、神经源性膀胱（OR：7.6，95% CI：2.1～27）和营养不良（OR：2.4，95% CI：1.3～4.4）。Kaplan-Meier生存曲线分析显示，病例组患者的60天、90天和累积生存率明显低于对照组患者，存在显著统计学差异，但念珠菌尿症的治疗与生存率的提高无关，且移植术后前30天内的存活率没有差异。对于肾脏移植术后无症状念珠菌尿症受者，在留置输尿管支架时，不需要接受抢先治疗，但输尿管支架取出后，建议尽早对无症状念珠菌尿症肾脏移植受者进行至少7天的抢先治疗，以防止IC。念珠菌尿症建议选择氟康唑治疗，若氟康唑耐药，建议静脉滴注两性霉素B脱氧胆酸盐，疗程至少7天。
　　虽然儿童肾脏移植受者念珠菌血症的流行病学数据有限，但多项回顾性研究表明，儿童念珠菌血症发生率相对较低，早于念珠菌尿症，死亡率低于成人，以非白念珠菌为主，未能拔除留置静脉导管通常会导致不良结果。儿童对两性霉素B的耐受性良好。另一项研究也得出类似结论，但仅调查了移植后180天的IFD情况，并没有移植后期的数据。
　　据报道，大多数IC为内源性，因此肝脏和肾脏移植受者之间念珠菌血症的发生率差异可能是由于念珠菌定植在肠道的频率比泌尿道更高所致。另一原因可能是尿路黏膜与肠道、阴道相比对念珠菌反应弱，且可能与尚未阐明的局部黏液免疫机制不同有关。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会 2024年4月30日
https://mp.weixin.qq.com/s/z8gQwdVmXZtE0rXPJt83IA
原文执笔作者：谢续标（中南大学湘雅二医院）
原文通信作者：门同义（内蒙古医科大学附属医院　Email: menty85788117@163.com）；王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院　Email：wxh@medmail.com.cn）


【链接】


摘读：器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87114


实体器官移植受者侵袭性真菌病
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75002