《肾脏移植受者毛霉病临床诊疗指南（2023版）》19条推荐意见概览

大光

　　毛霉病（mucormycosis）是一种由毛霉目真菌感染引起的侵袭性真菌疾病，具有较高的发病率和病死率，人类主要通过吸入真菌孢子囊而获得感染，偶尔可通过摄入被污染的食物或皮肤创伤导致感染,在遗体捐献器官移植时期，供体来源的毛霉感染已有报道。毛霉病好发于免疫功能低下的患者，肾脏移植受者是毛霉病感染的高危人群。该病诊断困难且常被延误，发病后往往迅速进展和具有破坏性，延迟治疗与死亡率增加有关。早期诊断和紧急外科手术和足量正规的抗真菌治疗有助于挽救生命；多学科参与的积极救治是提高肾脏移植受者生存率的重要环节。
　　在《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范》（2019版）的基础上，中华医学会器官移植学分会组织制定《肾脏移植受者隐球病临床诊疗指南（2023版）》，于2024年5月发布。现摘录相关内容以供学习参考。


　　一、流行病学


　　既往毛霉病经常与接合菌病互换使用，随着真菌界的系统发育重新分析，接合菌病已不再与毛霉病名称互换。毛霉病描述的是由毛霉门真菌引起的感染，在致病性毛霉目真菌中根霉属最常见，其次为横梗霉属、毛霉属、根毛霉属和小克银汉霉属等。这类真菌是环境真菌，广泛分布于空气、发霉食物和土壤中，其孢子可通过吸入、食入或外伤等途径感染人体引起毛霉病。
　　毛霉病通常发生于患有严重基础疾病及免疫抑制的患者， 医学治疗技术和药物应用的迅速发展，感染的高发问题随之伴随，毛霉病的高危人群在不断扩大及增加。在20世纪中期，糖尿病是毛霉病主要的风险因素，最近几年，恶性肿瘤成为毛霉病另一类重要的潜在危险因素，因为越来越多的患者接受化疗；此外，实体器官移植和造血干细胞移植更多的开展，自身免疫性疾病糖皮质激素使用增加，都使免疫抑制的人群在扩大和增加。供者来源的毛霉病感染也是遗体捐献器官移植时期不容忽视的感染途径。近年来新型冠状病毒感染患者中发生毛霉病感染的病例报道在增加，这一现象应引起肾移植临床重视。
　　毛霉病的全因死亡率从40%～80%不等，根据患者潜在条件和感染部位的不同，死亡率有所不同。据报道，具有健康免疫状态和无合并症的患者生存率最高，恶性血液病患者和移植受者以及大面积烧伤患者的预后最差，播散性疾病，尤其是中枢神经系统的播散性疾病，死亡率可高达80%；局部鼻窦或皮肤感染的死亡率较低，早期基于组织的诊断通常是可行的，手术清创可能导致治愈。新生儿和其他患有胃肠道毛霉病的免疫功能低下患者的死亡率也很高，这可能与诊断延误和多种微生物感染致败血症有关。通常生存率的提高与早期诊断和早期多学科提供有效治疗方法有关。近年来尽管对这种疾病的了解有所提高，并且有了更多的治疗选择，但毛霉病的存活率仍然无显著改善。


　　二、临床特征
　　毛霉病根据感染部位不同通常分为6种临床类型，即：肺毛霉病、鼻-眶-脑毛霉病、皮肤毛霉病、肾毛霉病、胃肠毛霉病以及播散性毛霉病等。


　　（一）肺毛霉病
　　临床问题1：肺毛霉病肾脏移植受者有哪些临床特征？应做哪些重要检查？
　　推荐意见1：肺毛霉病典型临床表现为持续高热、呼吸道症状和体征、抗细菌治疗无效；肺部CT检查有“晕征”、“反晕征”、 CT肺血管造影显示血管闭塞及肺血管破坏改变等“特征性表现”，具有重要临床协助诊断意义，建议尽快行病原学检查，明确诊断。（推荐强度B，证据等级2b）
　　推荐意见2：痰或支气管肺泡灌洗液标本或感染部位组织样本的mNGS等分子生物学检测，或直接涂片，若查到毛霉样菌丝，均有助于毛霉病诊断（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　肺毛霉病是由于呼吸道吸入毛霉孢子所致。肺毛霉病临床表现缺乏特异性，感染者多为免疫抑制过度的肾脏移植受者、糖尿病酮症酸中毒患者；常伴有中性粒细胞缺乏，或发生在严重移植物抗宿主病的治疗过程中。特征性临床表现：①持续高热、咳嗽、可伴咯血和胸痛；②抗细菌治疗无效，或应用伏立康唑患者出现突破性真菌感染时，应考虑毛霉等伏立康唑不敏感真菌致病的可能；③肺部CT可见到楔形实变、晕征（磨玻璃不透明区域周围的实变环）、反晕征（局灶性圆形弱毛玻璃区域由几乎完整的实性环包绕）、胸腔积液、多发结节或肿块（初次胸部CT检查即发现10个以上结节对侵袭性肺曲霉病的鉴别诊断有一定参考价值），但单纯依靠影像学表现往往难以与侵袭性肺曲霉病等其他侵袭性肺真菌感染鉴别。需进行病原学检查。痰或支气管肺泡灌洗液（BALF）直接涂片，或感染部位组织样本的mNGS等分子生物学检测具有快速诊断优势，有利于及时诊断及临床干预。


　　（二）鼻-眶-脑毛霉病
　　临床问题2：鼻-眶-脑毛霉病肾脏移植受者，有哪些临床特征？应做哪些重要检查？
　　推荐意见3：肾脏移植受者出现面部疼痛、鼻窦炎、眼球突出、眼球固定、眼睑下垂、新诊断的黑朦或两者合并等临床特征，以及头痛、发热，意识障碍等表现，建议行颅脑CT或MRI检查，以确定是否存在鼻窦炎症和骨质破坏，对鼻-眶-脑毛霉病诊断有重要提示意义（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见4：影像学检查有特征性表现、存在基础疾病、结合临床症状怀疑毛霉病时，建议尽快行鼻内镜检查、相应部位分泌物或鼻窦穿刺吸取物mNGS 等病原学检测或组织活检病理检查明确诊断（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者尤其是合并糖尿病患者更易发生鼻-眶-脑毛霉病，感染通常起源于副鼻窦，伴有骨质破坏，然后波及眼眶、面部、腭和/或脑，是一种急性、进展快速、病情凶险的感染，病死率高。早期症状如头痛、鼻塞等，随着病情发展，出现面部肿胀疼痛，鼻腔内可有暗红色血性分泌物流出，可伴发热。若感染波及眼眶，可引起眶周持续性肿胀及皮肤变色。面部皮肤出现坏死及黑色焦痂。还可出现眼球突出、眼肌麻痹、眼睑下垂、瞳孔扩大和固定，视力减退、甚至失明。感染可扩散至脑，导致脑组织坏死和脓肿形成。诊断不明时，应尽早行鼻内镜检查，以及相应部位分泌物或鼻窦穿刺吸取物mNGS快速检测诊断及其它病原学检测或组织活检病理检查。


　　（三）皮肤毛霉病
　　临床问题3：皮肤毛霉病肾脏移植受者，有哪些临床特征？应做哪些重要检查？
　　推荐意见5：具有宿主风险因素的肾脏移植受者，出现皮肤肿胀、脓肿、坏死、干溃疡和黑痂等皮肤感染，好发于面部和四肢暴露部位，是皮肤毛霉病特征性表现，明确诊断建议尽快作病原学检查（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　皮肤毛霉病是毛霉病中的轻型，病死率较低。主要分为两种临床类型，一种为急性坏死性，表现为红斑、肿胀、脓疱、溃疡、坏死和焦痂等；常发生于烧伤患者、糖尿病患者胰岛素注射处、免疫抑制患者的导管插管处以及使用过污染的外科敷料患者。另一种为亚急性或慢性皮肤毛霉病，主要发生在外伤性损伤，手术部位，虫咬后皮肤破损处；感染好发于面部和四肢暴露部位，皮肤肿胀、脓肿、坏死、干溃疡和黑痂是特征性表现。鼻部皮肤感染者可累及鼻窦，但一般不侵犯脑。严重者可出现毁容性损害，积极治疗预后较好。皮肤毛霉病明确诊断需作病原学检查。


　　（四）肾毛霉病
　　临床问题4：肾毛霉病肾脏移植受者有哪些临床特征？应做哪些重要检查？
　　推荐意见6：肾脏移植受者出现发热、移植肾区胀痛、血尿或无尿等临床表现，如疑似肾毛霉病，建议做病原学检查包括体液mNGS等快速分子诊断检测，尿液真菌涂片及培养，尽快明确诊断（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　原发性肾毛霉病在我国和印度报道病例较多，多为单发肾脏毛霉感染，常发生在肾脏移植受者或免疫抑制状态下的患者，也可发生在无明显基础疾病者。患者临床表现为发热、移植肾区胀痛，压痛，血尿或无尿，CT和超声检查有助诊断，移植后早期发生的移植肾毛霉菌感染多为供者来源的感染，肾毛霉病明确诊断建议做病原学相关检查包括mNGS等快速分子诊断检测，尿液真菌涂片及培养以利及时诊断尽早干预。


　　（五）胃肠毛霉病
　　临床问题5：胃肠毛霉病肾脏移植受者，有哪些临床特征？应做哪些重要检查？
　　推荐意见7：肾脏移植受者出现发热、上腹疼痛、腹胀、胃肠道出血症状或胃肠穿孔等表现，如疑似胃肠毛霉病，建议做胃肠镜及病原学检查明确诊断（推荐强度B，证据等级2b ）。
　　推荐意见说明：
　　胃肠毛霉病是由食入污染了真菌孢子的食物所致。原发胃肠毛霉病以婴幼儿多见，营养不良、早产是可能的高危因素。我国胃肠毛霉病主要继发于慢性消化道溃疡患者。国外一项回顾性研究显示，在胃肠道毛霉菌病中，肠道为最常见的感染部位（占64.2%），其次为胃（占33%）；成人常可表现出上腹疼痛，腹胀、发热或胃肠道出血、穿孔等症状；胃肠镜检查可帮助诊断，明确诊断建议做相关病原学检查。


　　（六）播散性毛霉病
　　临床问题6：播散性毛霉病肾脏移植受者，有哪些临床特征？应做哪些重要检查？
　　推荐意见8：肾脏移植受者出现发热、免疫抑制过度状态、肺部或中枢神经系统感染同时累及2个或2个以上不相邻的脏器，疑似播散性毛霉病，建议及时做病原学检查包括mNGS等快速分子诊断检测，尽快明确诊断及时临床干预（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　播散性毛霉病常见于器官移植免疫抑制过度或移植受者合并发生血液系统恶性疾病或伴有严重中性粒细胞缺乏，表现为毛霉感染同时累及2个或2个以上不相邻的脏器。肺部是最常见的受累部位，其次是中枢神经系统、鼻窦、肝和肾。毛霉病的其他罕见表现形式包括心内膜炎、骨骼和关节感染、腹膜炎和肾盂肾炎等，播散性毛霉病病死率最高，可达80%。建议及时进行包括mNGS等快速分子诊断方法检测及其它病原学检查，明确诊断以利临床及时干预。


　　三、诊断
　　毛霉病诊断应综合多项指标：①患者存在感染的风险因素（宿主因素）；②临床特征性表现；③CT、MRI影像学特征性表现；④结合病原学证据：微生物、组织病理、分子生物学等检测。同时具备宿主因素、临床表现、微生物学证据及组织病理依据为确诊毛霉病。对于来自无菌部位取材的组织或其他标本，采用病原学或组织病理学诊断方法发现毛霉目真菌也可以确诊毛霉病。同时具备宿主因素、临床表现和微生物学证据为临床诊断毛霉病。只具备宿主因素和临床表现为拟诊毛霉病。
　　临床问题7：肾脏移植受者毛霉病病原学诊断包括哪些方面？采用哪些标本？
　　推荐意见9：毛霉病病原学诊断方法包括微生物学、组织病理学及分子生物学方法。建议对高危受者积极进行微生物学和组织病理学检查，活检组织或坏死组织是最有诊断意义的检测样本，对毛霉病诊断提供重要依据。（推荐强度B，证据等级2a）
　　推荐意见10：建议对疑似毛霉病肾脏移植受者获取坏死组织或活检组织压片后进行荧光染色，如发现毛霉样菌丝可以作为毛霉病确诊证据（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见11：对无菌部位取材的组织或其他标本，采用病原学或组织病理学诊断方法发现毛霉目真菌可以确诊毛霉病（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：略
　　临床问题8：毛霉病在急、慢性病变中具有哪些不同的重要特征？
　　推荐意见12：毛霉病在急、慢性病变中可显示不同特征：急性病变中，出血性梗死，凝血性坏死，血管浸润，中性粒细胞浸润和神经周围浸润是特征性表现；但在慢性病变中，可表现为脓性肉芽肿性病变，建议临床注意区别，避免误诊。（推荐强度B，证据等级2b）
　　推荐意见说明：
　　毛霉目真菌容易侵犯血管、破坏受累器官的组织，导致血管血栓形成及组织坏死而出现黑色焦痂；急性病变中，出血性梗死、凝血性坏死、血管浸润、中性粒细胞浸润和神经周围浸润是特征性表现，但毛霉病慢性病变可表现为脓性肉芽肿性病变的特征，临床应注意鉴别避免误诊。
　　临床问题9：为提高毛霉病病原学诊断水平，除送检真菌涂片及疑似病变组织标本培养外还有哪些其它重要方法可以采用？
　　推荐意见13：鉴于毛霉目真菌培养阳性率低、血清学G试验和GM试验均阴性等，对怀疑毛霉目真菌感染时，建议在送检真菌涂片和标本培养的同时，进行血液、分泌物、灌洗液或感染部位组织样本的mNGS等分子生物学方法检测，以利快速诊断及时治疗（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：略


　　四、治疗


　　临床问题10：外科手术是否作为毛霉病治疗的重点环节？
　　推荐意见14：除全身抗真菌药物治疗外，手术清除病灶是毛霉病治疗的关键环节之一，推荐在条件允许情况下尽早外科手术，必要时应重复切除病变组织、感染脏器或有效清创（推荐强度A，证据等级1a）。
　　推荐意见说明：
　　毛霉病单纯依靠全身抗真菌药物是治疗失败的原因之一，在积极抗真菌治疗的同时，条件允许情况下尽早外科手术，必要时重复切除病变组织、感染脏器或有效清创是有效提高治疗成功率的关键环节。此外，毛霉病的治疗环节也要特别注意积极处理基础疾病，调整肾脏移植受者的免疫抑制状态，包括控制血糖、纠正酸中毒、提高粒细胞水平、尽可能减少糖皮质激素用量或下调整体免疫抑制药物剂量、停用去铁胺等处理。
　　临床问题11：毛霉病抗真菌药物治疗应如何选择及应用？
　　推荐意见15：基于毛霉病较高的病死率，抗真菌药物治疗推荐首选两性霉素B脂质体（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见16：毛霉病抗真菌治疗推荐将两性霉素B脂质体作为一线治疗，剂量（AmBisome）一般不低于每天5mg/kg，并根据肾脏移植受者对药物的耐受性和不良反应情况调整剂量（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：略
　　临床问题12：两性霉素B脂质体治疗期间如存在严重肾功能不全或对两性霉素B脂质体不耐受时应如何进行治疗调整？
　　推荐意见17：两性霉素B脂质体治疗期间时应注意监测不良反应，如患者有严重肾功能不全或对两性霉素B脂质体不耐受，建议应用泊沙康唑或艾沙康唑治疗（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：略
　　临床问题13：毛霉病抗真菌治疗时是否需要常规作药物敏感试验？
　　推荐意见18：毛霉病肾脏移植受者抗真菌药物治疗，不建议进行常规体外药敏试验，对治疗失败者可对分离真菌进行体外药敏检测（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　毛霉目真菌对大多数抗真菌药物存在天然耐药或不敏感，因而通常不需要对其进行常规体外药敏试验。体外药敏结果也仅供临床参考。对于临床治疗失败的患者可对分离真菌进行体外药敏检测，以利临床指导用药。
　　临床问题14：毛霉病治疗停药应考虑哪些因素？
　　推荐意见19：毛霉病治疗疗程的时间尚未确定，停药基本的要求为患者病情及免疫抑制过度等得到显著改善，以及实验室病原学等检查无异常（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　毛霉病所需的治疗疗程时间尚无统一标准，通常的治疗时间为几周到几个月，应依据综合指标决定是否停止治疗，包括：感染的体征和症状、影像学检查、实验室检测指标、免疫抑制状态、以及糖尿病控制情况。文献报道在泊沙康唑几项口服混悬液制剂研究中，治疗持续时间从1周～近3年不等，平均持续时间约为6个月；艾莎康唑一线治疗或挽救治疗的中位持续时间为84天。长期幸存者的晚期复发有文献记载，提示充足的疗程对治疗毛霉病是需要的。毛霉病治疗同时应注意调整肾移植患者的免疫抑制状态，尽可能减少或必要时停用糖皮质激素或下调患者的免疫抑制剂水平、控制血糖、纠正酸中毒、提高粒细胞水平、停用去铁胺等，这些将有助于临床病程改善。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会  2024年5月6日
https://mp.weixin.qq.com/s/NDqsoS0H6x9nwy1c8eHHAg
原文执笔作者：王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院）
原文通信作者：门同义（内蒙古医科大学附属医院　Email：menty85788117@163.com）；王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院　Email：13601723465@163.com）


【链接】


摘读：器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87114


实体器官移植受者侵袭性真菌病
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《肾脏移植受者侵袭性念珠菌病临床诊疗指南（2023版）》15条推荐意见概览
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《肾脏移植受者侵袭性曲霉病临床诊疗指南》（2024）14条推荐意见概览
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89752


《肾脏移植受者隐球菌病临床诊疗指南（2023版）》19条推荐意见概览
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89754