《肾脏移植受者侵袭性镰刀菌病临床诊疗指南（2023版）》14条推荐意见概览

大光

　　镰刀菌广泛分布在自然界中，可从空气、土壤和水体中分离。镰刀菌是重要的植物病原体，会导致各种植物疾病，如谷物上的冠腐病、头枯病和结痂病，它们偶尔会导致动物感染。
　　在人类中镰刀菌属会引起广泛的感染，包括浅表性感染（如角膜炎和甲真菌病）、局部侵袭性感染和播散性感染。播散性感染几乎只发生在免疫功能严重受损的患者身上，感染主要累及皮肤、深部软组织、肺部和鼻窦。镰刀菌还可以导致免疫正常个体的过敏性疾病（鼻窦炎），以及人类和动物摄入被产生毒素的镰刀菌污染的食物后的真菌中毒。目前可用的抗真菌药物对镰刀菌属物种的体外活性较差，侵袭性镰刀菌病的预后在很大程度上取决于免疫抑制状态的恢复。
　　在《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范》（2019版）的基础上，中华医学会器官移植学分会组织制定《肾脏移植受者侵袭性镰刀菌病临床诊疗指南（2023版）》，于2024年5月发表。现摘录相关内容以供学习参考。


　　一、镰刀菌病的流行病学及临床表现


　　临床问题1：肾脏移植受者镰刀菌感染的流行病学特点是什么？
　　推荐意见1：镰刀菌属感染的发病率和流行率因移植受者基础疾病和地理区域的不同而存在差异（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　文献报道中镰刀菌属12个菌种与感染有关：最常见的是茄病镰刀菌（50%的病例），其次是尖孢镰刀菌（20%）、轮状镰刀菌和串珠镰刀菌各占10%。其他感染菌种包括二聚镰刀菌、增殖镰刀菌、糖霜镰孢、尼加迈镰孢、嗜内镰刀菌等。镰刀菌也是镰刀菌性角膜炎最常见的病原体。镰刀菌感染是感染性关节炎的一种极不常见的原因。研究表明，镰刀菌感染约占非曲霉菌骨关节感染的10%。
　　镰刀菌属感染的发病率和流行率因患者基础疾病和地理区域的不同而存在差异。在巴西和美国，接受HLA不匹配的异基因造血干细胞移植（HCT）的患者中，感染率可达20/1000。
　　与包括HCT接受者在内的血液系统恶性肿瘤患者中侵袭性镰刀菌病的较高频率相反，侵袭性镰刀菌病在SOT接受者中并不常见，一般认为不超过1%。例如，在一项对来自美国15个中心的SOT接受者侵袭性真菌病（IFD）的前瞻性调查中，5年内诊断出1208例IFD，其中只有6例为侵袭性镰刀菌病。大多数肝移植受者的侵袭性镰刀菌病发生在再次移植后早期，或发生排斥反应接受免疫抑制治疗的情况下，并伴有播散性疾病。相比之下，肾移植受者的大多数病例发生在移植后数年，多表现为数周至数月内演变的皮肤和皮下的结节。据报道，侵袭性镰刀菌病在其他免疫抑制疾病中也有零星病例，包括实体瘤、慢性肉芽肿性疾病、艾滋病、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、慢性皮质类固醇暴露、终末期肾病、原发性免疫缺陷综合征和新冠肺炎。


　　临床问题2：肾脏移植受者侵袭性镰刀菌病的主要危险因素是什么？
　　推荐意见2：免疫功能低下、嗜中性粒细胞减少症、既往真菌感染病史是侵袭性镰刀菌病最重要的危险因素（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　与侵袭性曲霉菌病一样，吸入镰刀菌分生孢子后，肺泡中形成菌丝，产生炎症，炎症沿支气管传播。随后，菌丝侵入血管，导致血栓形成和组织梗死。
　　体外和体内实验研究均证实患者免疫状态在镰刀菌病发病机制中起重要作用。天然免疫在防御真菌感染方面发挥着重要作用。巨噬细胞和中性粒细胞损伤镰刀菌菌丝，在防止菌丝形成和血管侵袭方面发挥着重要作用。其作用由干扰素γ、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因素（GM-CSF）和白细胞介素-15引发。白细胞介素-15的作用是通过释放白细胞介素蛋白-8和直接刺激菌丝损伤来介导的。嗜中性粒细胞减少症是侵袭性镰刀菌病或播散性镰刀菌病最重要的危险因素之一。


　　临床问题3：侵袭性镰刀菌病的常见临床表现是什么？
　　推荐意见3：侵袭性镰刀菌病有浅表局限性感染及播散性感染，播散性感染是肾脏移植受者最常见的感染方式（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　镰刀菌是普遍存在的腐生霉菌，目前已经确定出50多种镰刀菌，包括植物和动物病原体，但也有少数会引起人类感染。在人类中，镰刀菌属会引起多种感染，包括浅表性感染（如角膜炎和甲真菌病），局部侵袭性感染以及在免疫功能严重受损的患者身上产生的播散性感染（通常表现为真菌血症）。摄入被产生毒素的镰刀菌污染的食物后，还可能导致真菌中毒。在免疫功能正常的个体上，感染镰刀菌还可能出现过敏性疾病（鼻窦炎）。
　　播散性感染是镰刀菌病最常见和最具挑战性的临床形式，约占免疫功能受损的患者中所有镰刀菌病的70%。在有潜在血液系统疾病的患者中，感染最常见于患有急性白血病的中性粒细胞减少患者，尤其是急性髓细胞白血病。播散性镰刀菌感染通常涉及皮肤、深部组织、肺部或鼻窦病变。60%～80%镰刀菌感染的患者中出现皮肤损伤，皮肤病变表现为红斑结节、黄斑，以及伴有进行性中心梗死的丘疹。播散性感染最常见的模式是同时出现皮肤病变和血液真菌培养阳性，伴有或不伴有其他部位（鼻窦、肺部和其他部位）病变。典型的临床表现是长期（＞10天）和严重（＜100/mm3）的中性粒细胞减少症，持续发热，出现播散性和特征性皮肤病变，血液培养呈真菌阳性（有时报告为酵母样孢子形成）。播散性镰刀菌病患者的死亡率更高，免疫功能受损患者镰刀菌感染导致的死亡率在50%～70%之间。重度持续性免疫抑制，尤其是中性粒细胞减少是播散性镰刀菌病患者预后不佳的最重要因素。


　　临床问题4：侵袭性镰刀菌病常见的感染途径是什么？
　　推荐意见4：吸入空气中的孢子或通过创伤性损伤（包括烧伤）直接接种是侵袭性镰刀菌病最常见的感染途径（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　镰刀菌在自然界中无处不在，可从空气和土壤中分离。通过创伤性损伤直接种植和吸入空气中的孢子是镰刀菌最常见的感染途径。
　　镰刀菌病的临床表现在很大程度上取决于宿主的免疫状态和病毒感染进入的部位。在免疫功能正常的患者中，角膜炎和甲真菌病是最常见的感染。此类感染发生较少，通常发生于皮肤破损后，如烧伤和创伤或异物。隐形眼镜佩戴者可能会发生角膜炎，有时会导致镰刀菌性角膜炎的爆发。接受持续非卧床腹膜透析患者的腹膜炎也有报道。免疫功能正常的患者侵袭性镰刀菌病报道的相关感染包括鼻窦炎、肺炎、血栓性静脉炎、伴有或不伴有器官受累的真菌血症、眼内炎、感染性关节炎和骨髓炎。
　　在免疫功能受损的患者中，镰刀菌属通常会通过血管导管或感染部位的血行扩散而引起播散性感染。甲真菌病也是一个可能的潜在入口。而在某些情况下，也可以经胃肠道或空气传播。


　　二、镰刀菌病的诊断


　　临床问题5：侵袭性镰刀菌病的影像学诊断首选检查方法？
　　推荐意见5：建议首选影像学检查方法为CT扫描（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题6：侵袭性镰刀菌病的确诊标准是什么？
　　推荐意见6：侵袭性镰刀菌病最终诊断需要从感染部位（皮肤、鼻窦、肺部、血液或其他部位）分离培养出镰刀菌（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题7：侵袭性镰刀菌病的血清学和分子生物学检测有哪些？
　　推荐意见7：目前多种分子生物学技术被用于检测血液和组织中镰刀菌属物种。宏基因组高通量测序（mNGS）对于肾移植术后侵袭性镰刀菌病的诊断有重要价值（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：略


　　三、侵袭性镰刀菌病的治疗


　　临床问题8：侵袭性镰刀菌病的一线治疗及挽救治疗方案是什么？
　　推荐意见8：建议伏立康唑或伏立康唑联合两性霉素B脂质体或两性霉素B脂质制剂作为侵袭性镰刀菌病的一线治疗（推荐强度B，证据等级2b）；对于病情进展且使用两性霉素（AMB）的脂质体治疗失败的患者，建议应用泊沙康唑作为挽救疗法。（推荐强度B，证据等级2c）
　　推荐意见9：建议治疗的重要环节包括尽可能降低免疫抑制强度（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　由于缺乏临床试验观察，侵袭性镰刀菌病患者的最佳治疗策略尚不清楚。由于镰刀菌对抗真菌药物的治疗具有相对的耐药性，减低免疫抑制程度成为影响预后的最重要因素。
　　在一项对84名血液系统疾病和侵袭性镰刀菌病患者的回顾性分析中，治疗包括两性霉素B（69名患者）和两性霉素B脂质体（13名患者），2名患者未接受治疗。27名患者（32%）对治疗有反应，但只有18名患者（21%）在诊断后90天仍然生存。两性霉素B脂质体的应答率似乎优于两性霉素B（分别为46%和32%），但差异无统计学意义（P<0.36）。
　　在免疫功能受损的患者中，伏立康唑、两性霉素B、两性霉素B脂质体均有治疗成功的报道。在一项回顾性研究中，26名患有血液系统恶性肿瘤和镰刀菌病患者应用两性霉素B脂质复合物，作为对初级治疗不耐受或缺乏反应的补救治疗，13名患者（46%）为中性粒细胞减少。中位日剂量为4.5mg/kg（总累积剂量为5g）时，26名患者的反应率（治愈或改善）为46%。在另一项研究中，11名镰刀菌病患者服用了伏立康唑，这些患者均对初级治疗不耐受或难治；应答率（完全或部分应答）为45%，90天生存率为71%。
　　泊沙康唑也被用作21名已证实或可能患有侵袭性镰刀菌病患者的抢救治疗。
　　卡泊芬净联合两性霉素B、两性霉素B联合伏立康唑、两性霉素B联合特比萘芬和伏立康唑联合特比纳芬已有成功治疗的报道。
　　根据现有数据，建议伏立康唑或伏立康唑联合两性霉素B脂质体制剂用侵袭性镰刀菌病治疗。与两性霉素B相比，两性霉素B脂质体制剂表现出较少的副作用。泊沙康唑被推荐为挽救疗法。侵袭性镰刀菌病的联合治疗数据仅限于少数病例报告；除了抗真菌治疗外，侵袭性镰刀菌病患者的最佳治疗还包括感染组织的外科清创术。在确诊的导管相关镰刀菌病中应立即拔除静脉导管。
　　粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子在镰刀菌病辅助治疗中的作用尚未确定。报告联合抗真菌和此类辅助治疗侵袭性镰刀菌病的成功病例很少。然而，鉴于镰刀菌病的预后不佳，特别是在持续中性粒细胞减少的患者中经常使用G-CSF和粒细胞输注作为支持。有个别病例报告称，通过药物治疗和辅助治疗相结合，成功治疗了侵袭性镰刀菌病。


　　临床问题9：镰刀菌病是否需要外科治疗？
　　推荐意见10：早期治疗局部病灶，包括感染组织的外科清创术对于防止进展为更具侵袭性或传播性的镰刀菌感染非常重要（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　早期治疗局部病灶对于防止进展为更具侵袭性或传播性的感染非常重要。这种治疗应包括外科清创术和全身抗真菌治疗。局部感染患者可能受益于外科清创术，而播散性感染需要使用全身药物和免疫疗法。
　　角膜炎通常用局部抗真菌药物治疗，首选药物是纳他霉素。也有局部应用和口服伏立康唑治疗成功的报道。
　　免疫功能受损患者的局部皮肤损伤值得特别关注。由于皮肤可能是播散性镰刀菌感染的来源，在开始免疫抑制治疗之前，应对破损的皮肤进行局部清创术，并使用局部抗真菌药物。


　　临床问题10：镰刀菌病是否需要做抗真菌药物敏感性检测？
　　推荐意见11：建议进行抗真菌药敏试验以指导抗真菌治疗（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　镰刀菌通常对大多数抗真菌药物表现出较高的最低抑制浓度（MIC），与两性霉素B相比，对唑类药物如伏立康唑、泊沙康唑的MIC更高。然而，不同的菌种可能有不同的耐药特点。茄病镰刀菌和轮叶镰刀菌通常对三唑类化合物具有普遍耐药性，并且表现出比其他镰刀菌更高的两性霉素B MIC。相比之下，尖孢镰刀菌、串珠镰刀菌可能对伏立康唑和泊沙康唑敏感。
　　抗真菌药敏试验旨在帮助临床医生选择最合适的抗真菌药物治疗患者。在评估侵袭性镰刀菌病的抗真菌药敏试验结果时，一个重要的问题是体外数据和临床结果之间明显缺乏相关性。一项多中心研究评估了88名侵袭性镰刀菌病患者（74名血液病患者）的MIC与预后之间的相关性。最常见的治疗是伏立康唑单药治疗（30.7%），其次是两性霉素B脂质体加伏立康唑治疗（26.1%）。未观察到MIC与结果（存活或死亡）之间的相关性。


　　临床问题11：镰刀菌病治疗有效的标准是什么？
　　推荐意见12：治疗有效的标准包括由感染引起的发热和临床症状的消失，以及真菌血症和影像学异常改变的消退（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　侵袭性镰刀菌病治疗有效的标准包括：由感染引起的发热和临床症状的消失，以及真菌血症和影像学异常改变的消退。对于镰刀菌病鼻窦炎患者，应重复进行鼻内镜检查，以确定没有出现新的坏死病变。可以使用检测炎症的成像方法，如正电子发射断层扫描（PET）或独立标记的白细胞闪烁扫描。


　　四、镰刀菌病预防


　　临床问题12：侵袭性镰刀菌病需要初级预防吗？
　　推荐意见13：建议尽可能防止肾脏移植受者暴露于病原体（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　侵袭性镰刀菌病预后不佳，预防感染仍然是管理的基石。对于免疫功能严重受损的患者，应尽可能防止患者暴露于病原体。镰刀菌可以从周围物质、空气、自来水、洗涤槽、和喷头中接触到。甲真菌病是免疫功能受损患者继发感染的重要来源。对于已知或可能免疫功能受损的患者，必须仔细评估甲真菌病并切除病灶。
　　目前通常推荐在出现皮肤感染且培养为镰刀菌属的血液病患者中使用三唑类药物用于初级预防。没有临床证据推荐在肾脏移植受者中进行药物预防。


　　临床问题13：侵袭性镰刀菌病是否需要进行二级预防？
　　推荐意见14：对既往有镰刀菌感染的免疫抑制患者，建议应用伏立康唑、泊沙康唑或两性霉素B脂质体作为二级预防（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　由于既往有镰刀菌感染的免疫抑制患者有复发的风险，应考虑二级预防（伏立康唑、泊沙康唑或两性霉素B脂质体）；对此类移植受者应考虑选择非淋巴细胞清除剂作为诱导方案、推迟细胞毒性治疗或使用粒细胞集落刺激因子来缩短中性粒细胞减少症的周期。在进行免疫抑制治疗之前，应对皮肤损伤进行彻底的评估和治疗。应在有镰刀菌感染史的患者中尝试减少免疫抑制程度，必要时可以减少或停用免疫抑制剂。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会 2024年5月7日
https://mp.weixin.qq.com/s/HWXKYYryPinbfFIYVYmHmQ
原文执笔作者：冯钢（天津市第一中心医院）
原文通信作者：门同义 （内蒙古医科大学附属医院　Email：menty85788117@163.com）；王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院　Email：wxh@medmail.cn）


【链接】


摘读：器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87114


实体器官移植受者侵袭性真菌病
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《肾脏移植受者侵袭性念珠菌病临床诊疗指南（2023版）》15条推荐意见概览
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《肾脏移植受者侵袭性曲霉病临床诊疗指南》（2024）14条推荐意见概览
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