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肾脏移植目前已经被医学界公认为救治终末期肾病患者的最佳治疗选择。1954年12月美国外科医师Joseph Murry在同卵孪生兄弟间成功进行了世界首例同种异体肾脏移植，开辟了器官移植的新纪元。近70年来，肾脏移植在全球广泛开展，救治了无数尿毒症患者的生命及改善了患者的生活质量，移植肾脏最长存活时间已超过50年。现阶段，由于移植免疫耐受机制尚未能完全阐明，器官克隆、干细胞移植、移植免疫耐受等技术在移植临床实际普遍成功地应用尚未能实现，因而肾脏移植排斥反应诊断与防治依然是移植后亟待解决的关键问题。肾移植排斥反应防治是否合理、有效，将显著影响移植受者及移植肾脏的长期存活。
在《肾脏移植排斥反应临床诊疗技术规范》（2019版）的基础上，中华医学会器官移植学分会组织制定《肾脏移植排斥反应临床诊疗指南（2023版）》，于2024年5月8日发布。现摘录相关内容以供学习 参考。
一、肾脏移植排斥反应临床类型
肾脏移植排斥反应分类参照目前国际上肾脏移植排斥反应常用分类，主要依据临床移植肾排斥反应发生的时间、结合移植免疫学及Banff移植肾排斥反应病理分型标准，肾脏移植排斥反应临床可分为3大类型，即：①超急性排斥反应（HAR）；②急性排斥反应（AR）：包括急性T细胞介导排斥反应和急性抗体介导排斥反应；③慢性排斥反应（CR）：包括慢性活动性T细胞介导排斥反应和慢性活动性抗体介导排斥反应。
对肾脏移植排斥反应的早期诊断、急、慢性抗体介导排斥反应有效防治、高致敏等待者合理、有效的去致敏治疗，成为目前肾脏移植排斥反应防治的重点、难点内容，肾脏移植排斥反应防治是否合理、有效，将显著影响移植受者及移植肾脏的长期存活。
二、超急性排斥反应（HAR）
临床问题1：超急性排斥反应的定义是什么？
推荐意见1：肾脏移植超急性排斥反应是指在肾脏移植手术后的极短时间内（通常在手术后数分钟到数小时之内）出现的抗体介导排斥反应，肾脏移植受者的免疫系统迅速攻击移植的异体肾脏，导致移植肾功能迅速丧失（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见说明：
肾脏移植HAR是对移植肾最剧烈、最具破坏性的抗体介导排斥反应。HAR是在肾脏移植手术后的极短时间内（通常在手术后数分钟到数小时之内），受体的免疫系统迅速攻击移植的异体肾脏。这种急性且极端的排斥反应，可能导致移植的肾脏迅速失去功能，并可威胁受体的生命。超急性排斥反应通常与预先存在的抗体有关，这些抗体在手术时迅速被激活，导致免疫系统对移植肾进行强烈攻击。随着移植前人类白细胞抗原（HLA）群体反应性抗体（PRA）检测及交叉配型试验的应用，超急性排斥反应临床已极少见。
临床问题2：超急性排斥反应发病主要机制是什么？
推荐意见2：HAR由移植受者循环中预先存在的抗供体组织抗原的抗体（多为IgG类抗体）介导，移植术后，这些抗体与供肾组织的血管内皮结合、特异性地对不相容的供体抗原产生反应，激活补体，导致移植肾弥漫性血管内凝血和血栓形成（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见说明：
HAR的发病机制通常涉及受体循环中预先存在的抗体、抗体激活、血管内皮细胞损伤激活补体等环节。具体而言，其发病机制包括以下几个方面：（1）预先存在的抗体：受体在移植前可能已经产生对供体组织的抗体，尤其是特定的针对HLA的抗体；（2）抗体激活：肾移植手术导致体内预先存在的抗体激活，触发免疫系统的级联快速反应；（3）血管内皮细胞损伤：活性的高强度抗体与移植肾的血管内皮细胞结合，并激活补体导致血管内皮细胞损伤及破坏；（4）炎症和凝血反应：血管内皮细胞的破坏、补体的激活，引发强烈的炎症反应和凝血反应，加重器官的损伤。在ABO血型相容的移植物中，HAR由抗供体HLA IgG抗体介导。在ABO血型不相容的移植物中，HAR由针对血型抗原预先存在的抗体介导。
临床问题3：超急性排斥反应有哪些临床表现？
推荐意见3：超急性排斥反应可表现为术中肾脏暗紫色、质地变软、移植肾触诊搏动消失，肾动脉搏动良好而静脉塌陷。术后表现为急剧的肾功能衰竭、高血压、体温升高、明显腹痛、血尿、呼吸急促等症状。（推荐强度B，证据等级2c）
推荐意见说明：
肾脏移植超急性排斥反应通常在手术后的短时间内显现。术中可能表现为移植肾脏在数分钟内色泽突然变暗，呈暗紫色或花斑样，质地由硬变软，移植肾触诊搏动消失而肾动脉搏动良好但肾静脉未见充盈而塌陷。术后可能包括以下症状：（1）急剧的肾功能衰竭：由于免疫系统对移植肾脏的迅速攻击，肾功能迅速受损，导致急剧的肾功能衰竭；（2）高血压：过度的免疫反应和炎症反应可能导致高血压；（3）体温升高：炎症反应及促炎反应可能引起全身性炎症反应，导致体温升高；（4）明显的腹痛：可能由于肾脏的损伤和炎症反应引起；（5）血尿：由于肾功能受损或凝血机制异常可能导致血尿的出现；（6）呼吸急促：严重的超急性排斥反应可能导致全身性炎症反应综合症，包括呼吸急促等症状。
临床问题4：超急性排斥反应的预防方案是什么？
推荐意见4：建议通过完善的供体和受体的ABO血型相容性选择、淋巴细胞毒交叉试验、HLA配型、HLA PRA检测、避免高致敏患者术前未经去致敏处理直接移植等方法来预防超急性排斥反应（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见说明：
移植肾超急性排斥反应一旦发生目前无有效治疗方法，其关键在于预防，因配型技术提高其发病率已很低。采用的预防方案可包括：（1）供受者ABO血型相同或相容；（2）抗体筛查：在肾移植前进行抗体筛查，尤其是要重视对供体和受体之间的淋巴细胞毒交叉试验和HLA PRA及供者特异性HLA抗体（HLA-DSA）检测；（3）预处理治疗：在肾脏移植手术前或手术时采用免疫抑制剂、抗T细胞抗体等，以减轻免疫系统的过度激活；（4）血浆置换或抗体吸附：对于已存在的HLA抗体，并且抗体强度较高，可以考虑使用血浆置换或抗体吸附技术，清除血液中的循环抗体，降低排斥反应的风险；（5）免疫抑制剂的使用：术后优化免疫抑制剂应用，早期应用钙调磷酸酶抑制剂（CNIs），如环孢霉素、他克莫司等，并使血药浓度尽快达到治疗窗、相对足量的霉酚酸（MPA）应用等，以抑制免疫系统对移植器官的攻击；（6）术前诊断和评估：在手术前进行全面的患者评估，包括抗体筛查、免疫学检查和影像学检查等，以确定患者是否适合移植手术。这些预防措施通常需要根据患者的免疫学状态及匹配度等个体情况来制定最合适的预防策略，以最大程度地降低超急性排斥反应的发生风险。
三、急性T细胞介导排斥反应（aTCMR）
临床问题5：急性T细胞介导排斥反应的概念是什么？
推荐意见5：急性T细胞介导排斥反应是指在肾脏移植后，受体免疫系统中的T细胞对移植肾脏组织产生免疫攻击反应（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见说明：
急性T细胞介导排斥反应主要涉及到T细胞的活化、增殖和对移植肾脏组织的直接免疫攻击。包括以下几个主要过程：（1）抗原识别：T细胞通过其表面的T细胞受体识别移植肾脏组织中的抗原，尤其是HLA抗原；（2）抗原递呈：移植肾脏中的抗原被专门的抗原递呈细胞捕获，并通过抗原呈递将细胞表面的HLA分子递呈到T细胞；（3）T细胞活化：活化的T细胞通过与抗原结合，接收到来自抗原递呈细胞的刺激，导致T细胞的活化；（4）T细胞增殖：活化的T细胞开始迅速增殖，形成大量的效应T细胞；（5）细胞攻击：活化和增殖的T细胞直接攻击移植肾脏组织，导致细胞损伤和炎症反应；（6）炎症和组织损伤：T细胞介导的攻击引发炎症反应，加剧组织损伤，可能最终导致排斥反应。
临床问题6：急性T细胞介导排斥反应的临床表现有哪些？
推荐意见6：急性T细胞介导排斥反应典型临床表现为尿量减少、已下降的血清肌酐重新回升，同时可伴随血压升高、发热、乏力、关节酸痛等症状。局部症状包括移植肾肿大、疼痛。（推荐强度B，证据等级2a）
推荐意见说明：
急性T细胞介导排斥反应的临床表现可以涉及多个系统，具体症状可能因个体差异而异。包括全身症状：（1）尿量减少：是急性T细胞介导排斥反应最早出现的表现，但也可表现为尿量无明显变化；伴随血肌酐上升或已下降的血清肌酐又重新回升。（2）不同程度的全身症状：如乏力、头痛、血压升高、腹胀、食欲减退、心动过速等。（3）局部症状包括：移植肾肿大、疼痛较为常见，局部压痛明显，质地变硬，体积增大甚至出现移植肾自发破裂。也有部分患者仅表现为血肌酐升高，无明显局部及全身症状和体征。
临床问题7：急性T细胞介导排斥反应如何诊断？
推荐意见7：建议急性T细胞介导排斥反应依据临床和病理资料综合作出诊断。移植肾活检的组织病理学评估是确定诊断的关键环节。（推荐强度B，证据等级2a）
推荐意见说明：
急性T细胞介导排斥反应的诊断应包括临床诊断和病理诊断综合评估。
临床诊断：（1）临床症状：包括急性肾功能减退、高血压、蛋白尿、血尿、腹痛等症状。这些症状可能提示急性排斥反应的存在；（2）实验室检查：血清肌酐和尿素氮用于检测肾功能是否受损以及损伤程度；尿常规用于检测蛋白尿和血尿的存在；血液中的免疫学检查：包括HLA抗体水平和T细胞活性的检测。近期研究显示，血浆和尿液的供者来源性游离DNA（dd-cfDNA）绝对值及百分比（%）显著升高，可在一定程度上反映急性T细胞介导排斥反应；（3）影像学检查：如移植肾超声检查或CT扫描，用于评估移植肾脏的结构和功能；（4）抗体筛查：检测患者是否存在HLA抗体，特别是高水平的HLA抗体。
病理诊断：移植肾活检的组织病理学评估是确定诊断的关键环节；评估包括：肾小管、间质和血管中炎症细胞的浸润情况，血管内皮细胞是否受损，免疫复合物和抗体的沉积等情况。
临床问题8：急性T细胞介导排斥反应的治疗原则是什么？
推荐意见8：发生急性T细胞介导排斥反应，建议糖皮质激素冲击疗法作为一线治疗方案。对于激素难治性急性T细胞介导排斥反应，应尽早给予T细胞清除剂或耗竭剂如ATG等抗体治疗。（推荐强度B，证据等级2b）
推荐意见说明：
由于缺少临床随机对照试验，急性T细胞介导排斥反应治疗主要基于回顾性临床研究分析及临床成熟经验。建议甲泼尼松龙冲击治疗（500mg，qd，静脉滴注），连续三天。无尿或血清肌酐急剧升高可能表明存在激素难治性排斥反应，需要再进行为期三天的甲泼尼松龙治疗。对于激素难治性病例，可使用T细胞耗竭生物制剂，如抗胸腺细胞球蛋白。应结合受者移植肾功能、临床免疫状态、DSA和移植肾病理改变在甲泼尼松龙冲击治疗时，即积极评估考虑是否应用T细胞清除方案进行干预，如抗胸腺细胞球蛋白（ATG）等制剂。在使用T细胞清除制剂的同时应适当减少其他免疫抑制剂的用量，同时监测免疫状态（如T细胞亚群绝对计数检查）、巨细胞病毒（CMV）DNA、BK病毒（BKV）DNA等病毒载量的变化，以避免增加感染等并发症的发生。急性T细胞介导排斥反应治疗后肾功能恢复到基线水平者，对移植肾的长期存活影响较小。
四、急性抗体介导排斥反应
临床问题9：急性抗体介导排斥反应有哪些临床特征？
推荐意见9：急性抗体介导排斥反应是临床移植肾失功的重要原因，可发生在移植后任何时期，多发生在肾脏移植后早期，表现为移植肾功能进行性减退（除外非免疫因素），伴或不伴DSA MFI升高，糖皮质激素冲击治疗常效果不佳（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见说明：
急性抗体介导排斥反应（antibody-mediated rejection, ABMR；2019 Banff标准也称为活动性抗体介导排斥反应, active antibody-mediated rejection,aABMR）已经被证实是导致移植肾失功的重要原因，并且显著降低了移植肾早期和中、长期存活率。急性ABMR主要由抗体、补体、T细胞、NK细胞等多种细胞免疫及体液免疫成分参与所致的免疫损伤。随着对T细胞介导排斥反应（TCMR）的有效控制，以及对ABMR发病机制及移植肾病理学特征研究的深入，ABMR目前已成为排斥反应预防和诊治的核心内容。
急性抗体介导排斥反应可有下列临床特征：（1）急性ABMR多为预存抗体引起。可以发生在移植后任何时间，通常发生在移植后早期，肾脏移植后30天内更为多见；（2）患者突然尿量显著减少并进行性加重，伴体重增加；（3）已经恢复正常或正在恢复中的血清肌酐水平快速上升；（4）可以出现移植肾区胀痛不适或短暂发热或没有明显症状；（5）如未及时诊断及处理，常在2～5d内可以进展到需要透析治疗的程度；（6）大剂量糖皮质激素冲击治疗或联合应用ATG治疗，可能短暂有效，随后移植肾功能可继续减退；（7）移植肾彩色Doppler超声检查可显示：移植肾内段动脉或叶尖动脉、弓形动脉小血管阻力指数（RI）增高；或移植肾“血流尚丰富”、“血流减少”，“舒张期反向血流”、甚至“无明显血流”等表现，但均非急性ABMR特异性表现。明确诊断需作移植肾活检组织病理检查。
国际移植协会（TTS）2019年组织了全球相关领域移植专家研讨并形成了ABMR治疗推荐专家共识（简称“共识”），临床可操作性强，对肾移植医生具有重要临床参考价值，TTS专家共识提出将ABMR分为2种临床表型（按照肾脏移植术后发生ABMR的时间及抗体种类）即：（1）早期急性ABMR（移植后＜30d）；主要与“预存抗体”相关，常通过记忆性B细胞激发，DSA滴度及平均荧光强度（MFI）突然增强，移植前交叉配型阳性概率很高，临床表现为突发移植肾功能障碍，多在移植后7～10天出现，组织学c4d多为（+）,并合并有血栓性微血管病变，如未能识别或治疗不及时或治疗不当，移植肾迅速失功。（2）晚期活动性ABMR（移植后＞30d，包括慢性活动性ABMR）：发展较为缓慢，移植肾失功多在移植后数月至数年出现，如DSA为预存抗体：与预存浆细胞反应激活有关，初始表现有或无肾功能障碍或蛋白尿，移植前交叉配型及C1q-DSA阳性概率高，抗体MFI值较高。如抗体为新生DSA（dnDSA）：与免疫抑制不足，患者依从性差密切相关，抗体多为HLA II类，尤其是HLA-DQ，临床表现为蛋白尿和肾功能障碍。
临床问题10：肾脏移植受者疑似急性ABMR如何明确诊断？
推荐意见10：具有急性ABMR临床特征的移植受者，如需明确诊断，建议行移植肾活检组织病理检查（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见说明：
肾脏移植受者具有急性ABMR的临床特征，进一步明确ABMR诊断应依据移植肾活检病理检查；目前通常参考Banff 2019移植肾活检诊断及分类标准（以下简称“Banff标准”），急性ABMR/活动性ABMR（aABMR）诊断必须满足所有下述3项标准：
（1）急性移植肾损伤的组织病理学证据，需包括以下一项或多项：①微血管炎症（MVI），aAMR在移植肾中的主要组织病理学表现是以肾小球炎（g）和肾小管周围毛细血管炎（ptc）为代表的MVI，其中Banff评分中需g＞0和/或ptc＞0（即g+ptc＞0），无复发性或新发性肾小球肾炎。如果存在急性TCMR、临界性变化或感染，单独的ptc≥1不足以诊断MVI，必须具备肾小球炎计分g1。②动脉内膜炎或透壁性动脉炎（V＞0）。③排除了其他原因的急性血栓性微血管病变（ TMA）。④排除了其他明显诱因的急性肾小管损伤。
（2）抗体与血管内皮细胞相互作用的组织学证据，包括以下表现中的1项或多项：①肾小管周毛细血管内皮的线性C4d染色阳性（冷冻切片免疫荧光染色计分C4d 2或C4d 3，或石蜡切片免疫组织化学染色计分C4d＞0）。②至少有中度的MVI［（g+ptc）≥2］，除外复发性或新发性肾小球肾炎。如果存在急性TCMR、临界性变化或感染，单独的ptc≥2不足以诊断中度MVI，需具备肾小球炎症计分g≥1。③活检组织中可检测到与ABMR强烈相关的内皮细胞损伤的基因转录表达增强。
（3）存在DSA的血清学证据（抗HLA或其他抗原）。上述标准（2）中提到的C4d染色或基因转录表达增强可以替代DSA。
临床问题11：疑似急性ABMR肾脏移植受者在尚未获得移植肾活检病理报告前或移植受者暂时不宜行移植肾活检，采用经验性治疗时应注意尽快排除哪些主要疾病？
推荐意见11：疑似急性ABMR的肾脏移植受者采取经验性治疗时建议尽快作相关检查，排除外科、内科、药物肾毒性及血管因素等原因导致的疾病（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见说明：
肾脏移植后早期血肌酐突然升高、移植肾功能进行性减退，疑似急性ABMR，临床鉴别诊断应注意尽快排除：（1）移植后早期外科尿路并发症；（2）移植肾血管栓塞或血栓形成，移植肾动脉狭窄、移植肾动脉夹层等因素；（3）原肾脏疾病复发如局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）等；（4）TMA；（5）感染性肾病；（6）多种可能导致肾毒性的药物因素等影响。
移植临床应尽快明确移植肾功能减退原因，宜先采用简单、快速的有效检查如移植肾、腹部、盆腔彩色多普勒超声、CT等影像学检查排除尿漏、尿路梗阻等外科并发症、移植肾血管并发症以及结合血药浓度及临床表现、分析正在使用的所有药物，排除药物相关的移植肾损伤，如初步确定是免疫因素相关，应及时给予抗排斥反应的处理，并同时复查HLA抗体、非HLA抗体等了解MFI水平、进一步检查有无原发肾脏疾病复发，如FSGS、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）等，在患者病情允许情况下进行移植肾穿刺活检有助于明确病因、精准治疗。
临床问题12：对疑似急性ABMR肾脏移植受者除进行移植肾穿刺活检外，是否必要行外周血HLA-DSA或非HLA抗体检测？
推荐意见12：对疑似急性ABMR患者建议除作移植肾穿刺活检外，同时行外周血HLA-DSA检测，并了解抗体MFI，有条件时建议同时检测非HLA抗体，以利诊断（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见说明：
移植肾活检病理是明确诊断的依据，如组织病理提示ABMR，但C4d(-)，外周血HLA-DSA（+），如具备其它ABMR组织病理特征仍可诊断为ABMR；但如果C4d（-），外周血HLA-DSA（-），非HLA抗体（+）同样可诊断ABMR。所以，同时联合检测HLA-DSA和非HLA抗体将有助于更全面及时评估患者免疫风险。
众多临床研究显示非HLA抗体阳性是移植肾功能恶化的独立危险因素，针对内皮细胞靶点的非HLA抗体与ABMR发病机制密切相关。Fichtner等研究显示：约72%的HLA-DSA阳性患者至少存在一种非HLA抗体阳性。抗血管紧张素II 1型受体（AT1R）抗体、内皮素A型受体（ETAR）抗体、MHC I类链相关基因A（MICA）、抗波形蛋白（vimentin）抗体等与ABMR组织学表型相关。现有研究资料显示：循环中HLA-DSA和非HLA抗体的累积效应（多种抗体共存）与管周毛细血管微血管炎症显著相关。新近Sola等报道了非HLA抗体与肾脏移植预后影响的研究显示：有15.4%移植受者移植前存在超过6种非HLA-抗体，这些患者的移植肾存活率显著下降；此外，移植前存在抗GSTT1非HLA抗体与排斥反应（P=0.003）和肾移植后ABMR（P=0.009）显著相关。移植后1年检测到抗GSTT1和抗P2RY11抗体与3年的ABMR显著相关（P=0.04，P=0.02）。
临床问题13：供者来源性游离DNA（dd-cfDNA）作为无创性检测方法对急性ABMR诊断有无临床意义？
推荐意见13：因各种原因不能行移植肾穿刺活检的患者：建议检测外周血dd-cfDNA，如显著升高（dd-cfDNA绝对值或相对值%）对急性ABMR诊断具有重要参考价值；同时联合检测DSA显示阳性，对急性ABMR诊断准确度可进一步提升。（推荐强度B，证据等级2b）
推荐意见说明：
既往多项研究结果显示，供者来源性游离DNA（dd-cfDNA）与活检中的排斥反应相关分子密切相关，dd-cfDNA对诊断ABMR具有重要临床参考价值。Triecta是一项前瞻性临床试验，重点对dd-cf DSA、供者特异性抗体（DSA）和肾脏移植活检中重要分子之间的关系作了研究；共分析了280例移植肾活检组织病理及上述不同检测方法的结果，该项研究重点聚焦DSA阴性的抗体介导排斥反应（AMMR）中dd-cfDNA的水平。研究结果显示：所有ABMR患者无论DSA阳性或阴性，dd-cfDNA%均显著升高。在移植肾活组织检查无排斥反应的患者中，dd-cfDNA和DSA之间没有关联；在ABMR中，dd-cfDNA%≥1.0%的发生率（75%）显著高于DSA阳性的发生率（44%）；通过logistic回归分析显示：dd-cfDNA%[曲线下面积（AUC）0.85]或dd-cfDNA绝对数值（AUC 0.86）比DSA（AUC 0.66）更能预测ABMR诊断。这项前瞻性临床研究提示：预测ABMR，dd-cfDNA优于DSA。该项研究也表明：dd-cfDNA和DSA联合检测对预示ABMR准确度更高（AUC 0.88）。
临床问题14：肾脏移植后早期急性ABMR的移植受者主要治疗方法有哪些？如何具体应用？
推荐意见14：对肾脏移植后早期急性ABMR（移植后＜30d）：建议采用血浆置换/免疫吸附、IVIG和皮质激素联合应用或加用利妥昔单抗，作为移植临床“常用治疗”方案，具有去除或减少循环DSA和减轻DSA对移植肾损伤的作用（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见说明：
治疗急性ABMR的主要目的：（1）去除现有有害抗体并减少或抑制其再度生成；（2）减轻、延缓或消除DSA对移植肾功能的损害。
基于肾脏移植后早期急性ABMR不同移植受者的临床病情及移植肾病理特点，采取相应的个体化免疫治疗方案，对改善ABMR救治成功率具有重要作用。目前，对急性ABMR的治疗国内外并无统一标准，但有处理基本原则；可以结合中国实际情况参照TTS ABMR治疗“专家共识”意见及相关文献，优化临床治疗。
急性ABMR的“常用治疗”方案具体实施方法包括：（1）血浆置换（PP）依据DSA抗体强度每日或隔日一次，大约6次；（2）静注人免疫球蛋白（IVIG）在每次PP后给予100mg/kg静注，作为因PP后免疫球蛋白丢失的补充，或PP疗程结束后一次性应用2g/kg；（3）同时联合糖皮质激素冲击治疗；（4）在急性移植肾失功风险较高的情况下，尽快增加辅助治疗，选择包括：抗CD20单抗（如利妥昔单抗等）、抗浆细胞活性制剂：如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、卡菲佐米、终末补体抑制剂：抗C5单抗（eculizumab, 依库珠单抗等）、抗CD38单抗（Daratumumab, 达托木单抗）、抗IL-6/抗IL-6R单抗：clazakizumab/托珠单抗；（5）抗胸腺细胞免疫球蛋白等治疗。
临床问题15：对肾移植后晚期急性ABMR或活动性ABMR移植受者，如何选择治疗策略？
推荐意见15：对肾移植后晚期急性ABMR或活动性ABMR（移植后＞30d），（不包括慢性活动性ABMR，见后续章节）：可采用PP/免疫吸附+IVIG+激素的３联“常用治疗”方案，或选择联合利妥昔单抗或其它单抗治疗（可参考移植后早期急性ABMR治疗）；并优化免疫抑制治疗方案。（推荐强度B，证据等级2b）
推荐意见16：对因依从性不佳而诱发dnDSA导致活动性ABMR患者，建议调整免疫抑制剂方案、上调免疫抑制强度、特别注意改善患者依从性；依据病情将PP/免疫吸附+IVIG或联合应用利妥昔单抗作为辅助治疗。（推荐强度B，证据等级2b）
推荐意见17：对于所有活动性ABMR患者，应同时治疗并存的TCMR（≥临界改变）（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见说明：
晚期活动性ABMR（慢性活动性ABMR见后续章节叙述）：发展较为缓慢，移植肾失功多在移植后数月至数年出现，根据患者存在的2种不同抗体情况可选择不同的干预策略：（1）DSA如为预存抗体：与预存浆细胞反应激活有关，初始表现有或无肾功能障碍或蛋白尿，血肌酐逐渐升高；这些移植受者移植前交叉配型及C1q-DSA阳性概率很高，抗体MFI值较高；可采用PP/免疫吸附+IVIG+激素的３联“常用治疗”方案，或联合利妥昔单抗以及循证医学实践证明有效的新型单抗。（2）DSA如为移植后新发（新生DSA, dnDSA）：抗体多为HLA II类，尤其是HLA-DQ。免疫抑制不足，移植受者依从性差是重要诱因；临床表现为蛋白尿和肾功能障碍。
“TTS共识”建议对于所有病例，应同时治疗TCMR（≥临界改变）和优化免疫抑制治疗及改善患者依从性，包括：使用并提高必须达到的他克莫司谷浓度（＞5ng/ml）以减少抗体生成，和维持使用激素（如未使用激素者，给予相当泼尼松5mg/日的剂量）以及相对足量的MPA应用。可选择联合应用PP/IA、IVIG、利妥昔单抗、抗浆细胞活性制剂：如硼替佐米、卡菲佐米、抗CD38 单抗（Daratumumab, 达托木单抗）、终末补体抑制剂：（Eculizumab, 依库珠单抗）、抗IL-6/抗IL-6R单抗：clazakizumab/托珠单抗、抗胸腺细胞免疫球蛋白等治疗，或循证医学资料显示有效的其它新型单抗，同时对依从性差的移植受者加强相关宣教。
临床问题16：肾脏移植受者急性ABMR治疗过程中如何降低感染风险？
推荐意见18：建议急性ABMR治疗前及治疗全过程中应注意评估患者的免疫抑制状态及感染风险，在治疗过程中发现严重感染征兆应及时下调免疫抑制强度、暂停或必要时终止治疗（推荐强度B，证据等级3a）。
推荐意见说明：
平衡ABMR防治过程中“抗排斥与感染风险”，是移植医师治疗ABMR过程中始终应关注的重要环节；既要关注局部移植肾功能；又要重视患者全身整体、评估患者实时免疫状态；在治疗过程中发现严重感染先兆应及时调整免疫抑制剂及治疗方案。选择无创、有效生物标志动态监测，预示感染风险至关重要。
临床问题17：急性ABMR治疗过程中可采取哪些检查方法来评估肾脏移植受者感染风险？
推荐意见19：急性ABMR感染风险评估，建议结合移植受者的个体情况采取动态监测、综合分析，包括细胞免疫、体液免疫、免疫抑制剂治疗药物监测、病毒载量等监测（推荐强度B，证据等级3a）。
推荐意见说明：
目前移植临床尚不能通过一种检测指标精确评估患者的免疫状态，应综合多项有临床指导意义的检测指标，包括新的生物标志物，动态监测、组合分析，有助于提升预示移植受者免疫抑制状态或感染风险，早期发现及时干预，提升ABMR的治疗成功率。
下列指标，动态、综合分析有助于预示肾脏移植受者的感染风险：（1）流式细胞仪T细胞亚群CD4+绝对计数；(2)血清IgG水平（反映体液免疫抗感染能力）；（3）NK细胞绝对计数及活性；(4）外周血中性粒细胞、淋巴细胞绝对计数及其比值；（5）免疫抑制剂血药浓度，包括有限样本点估算MPA药时曲线下面积AUC；（6）免疫抑制剂种类及累积剂量过多：rATG应用累积量（＞5～6mg/kg, 高度预示病毒感染风险）；因排斥反应糖皮质激素冲击累积量（多次，大剂量，反复），以及B细胞、浆细胞耗竭剂反复使用；（7）外周血病毒载量动态监测：CMV-DNA，BKV-DNA（血、尿），EBV-DNA，PV-B19-DNA，细环病毒（TTV）-DNA等指标监测。
移植临床长期临床观察显示，一些因免疫抑制过度导致的“机会性感染”，在出现CMV、BKV、PV-B19、EBV等病毒血症、耶氏肺孢子菌肺炎、新型隐球菌病等感染前均会出现CD4+绝对计数显著进行性下降的过程，如能及时发现，尽快干预及下调免疫抑制程度，将有助于阻止这些感染发生，然而随机检测通常较难“捕捉”到这些感染风险，对感染风险的移植受者动态监测评估十分重要。
TTV是非致病性、人体普遍存在的病毒，与实体器官移植受者免疫抑制程度相关。近年来TTV监测在评估排斥与感染风险、指导免疫抑制剂应用报道逐渐增多。Dober等报道了TTV感染和排斥反应风险预测的前瞻性研究结果。对连续386例肾移植受者进行研究，在移植后第一年，共进行了3265次TTV测量，71次活检证实的移植肾排斥反应和472次临床相关感染被记录。在肾脏移植后第3个月末达到稳定状态后，将TTV负荷与随后的排斥反应和感染进行分析，结果显示：TTV载量的每一对数级别增加，降低了22%的排斥风险（P=0.027），而感染风险增加了11%（P<0.001）；TTV载量在10^6～10^8拷贝/ml被定义为排斥反应和感染风险最小化范围。Reyes等新近报道107例成人肾脏移植受者前瞻性队列研究结果：TTV病毒载量在肾脏移植后早期逐渐增加，在3个月时达到峰值，之后略有下降，6个月时达到平台期，但显著高于移植前初始基线（P<0.0001）。研究者认为基于移植后TTV病毒载量具有动态变化特点，可根据移植后时间确定预测排斥反应风险分层的临界值，动态监测外周血细环病毒载量变化并结合其它感染风险预示指标综合分析有助于评估ABMR治疗的移植受者感染与排斥风险程度，精准调控免疫抑制剂应用。
临床问题18：等待肾脏移植的高致敏患者是否可以不经过预处理直接进行肾脏移植？
推荐意见20：为减少和防止移植后早期超急性排斥反应和移植后早期严重急性ABMR，推荐尽可能避开DSA致敏位点，避免对交叉配型阳性的高致敏等待移植者未经处理直接进行肾脏移植（推荐强度A，证据等级1b）。
推荐意见说明：
急性ABMR一旦发生，常造成移植肾较重的免疫损伤，治疗不当常可导致早期移植肾失功。因而积极预防是重点环节。目前DSA已被移植界公认是ABMR的重要风险因素，正确认识DSA风险、移植前合理选择去致敏治疗、优化组织配型、移植后动态监测DSA变化以及识别及早期发现可能导致ABMR的高风险移植受者，给予及时临床干预，是提高急性ABMR预防成功率的重要措施。
高致敏（PRA＞80%，或cPRA 95%～100%）肾移植等待者，有条件尽可能避开DSA致敏位点，肾移植前如交叉配型试验阳性，应避免未经去致敏治疗特殊处理直接进行肾脏移植；以免发生超急性排斥反应或移植后早期严重的急性ABMR，导致移植肾失功及增加移植术后严重并发症，应引起临床移植医师特别关注。
临床问题19：肾脏移植术前输血、应用免疫增强剂是否增加肾脏移植后的免疫风险？
推荐意见21：肾脏移植术前输血及应用免疫增强剂，可能导致抗体致敏及急性排斥反应风险增加，建议临床尽可能避免（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见说明：
肾脏移植术前输血、应用免疫增强剂等可能增加抗体致敏以及增加移植术后发生排斥反应的风险已有临床研究报道。移植前输血可能使供血者体内的免疫活性淋巴细胞在受血者体内迁移、增殖，进而攻击患者的免疫系统，输血导致针对HLA抗体产生，可使群体反应性抗体阳性率显著增高，且MFI能显著增加，从而使肾脏移植术后急性排斥反应、移植肾失功的风险增加，因而需引起关注，避免不必要输血及免疫增强剂应用，尤其在移植前近期。
临床问题20：为降低肾脏移植后ABMR发生的风险，移植前应做哪些重要检查及处理？
推荐意见22：肾脏移植等待者，建议移植术前作HLA PRA检测，如PRA阳性应作抗体强度检测，了解抗体MFI，以及肾脏移植术前行交叉配型试验。这些措施均有助于降低移植后超急性排斥反应及早期急性ABMR发生风险。（推荐强度B，证据等级2a）
推荐意见23：肾移植术前应用HLA表位（eplet）匹配度（尤其是HLA DR、DQ）及评分选择合适供肾，有助于降低移植受者的免疫风险及优化肾脏移植术后个体化免疫抑制剂应用（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见24：对等待肾脏移植致敏受者，可选择避开致敏位点或移植术前应用去致敏治疗，有助于有效降低急性ABMR或aABMR发生的风险（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见说明：
利用固相免疫测定（SPI），特别是基于Luminex平台的单抗原微球（LSAB）法，使HLA抗体检测的灵敏度和精确度大幅度提高。LSAB法检测HLA抗体的灵敏度远高于传统CDC法和流式交叉配型法，也高于ELISA免疫测定法。
HLA表位（eplet）匹配度与移植预后研究是近年的研究热点。肾移植前仅仅检测HLA血清型错配（MM）数目前认为不能准确评估移植受者术后dnDSA风险，Sakamoto等报道一项大样本队列研究，总计纳入691例活体供肾移植受者，通过HLA Matchaker评分（ver2.1）和PIRCHE-II算法对HLA-A、B、DR和DQ的匹配位点进行评分，结果显示：eplet MM越多、PIRCHE评分越高，dnDSA发生越显著；且eplet错配数和PIRCHE高评分与移植肾7年预期存活率显著降低密切相关。Lezoeva等近期研究结果则显示肾移植受者较高的PIRCHE评分将使边缘性排斥发生TCMR/ABMR的风险增加。通过对T、B淋巴细胞表位的分析将有助于预示移植受者dnDSA风险以及指导个体化免疫抑制方案应用。
按照国际STAR工作组意见移植前HLA抗体MFI 1000～1500被认为是“致敏”，需要引起移植医师关注，MFI＞3000是ABMR发生的重要风险因素，移植前需采取“去致敏”预处理。对等待肾脏移植的致敏受者尤其是高致敏受者选择避开致敏HLA位点是降低移植后ABMR发生风险的一种策略。由于MFI值越高，通常发生ABMR的风险越大；MFI＞3000时，相对风险增高了65.3倍，大于6000时相对风险增高了156.8倍，因而对MFI＞2000或＞3000的HLA致敏位点选择避开，有助于降低移植后早期急性ABMR发生的风险；但国内外各移植中心均未形成统一“标准”。在临床实践中避开致敏HLA位点可能机会有限，一些高致敏肾移植等待者常在长期的透析等待中增加了并发症及死亡率，对这类等待者采用去致敏治疗后行肾脏移植可能是更为积极的优化选择。有助于改善高致敏移植等待者的临床预后。
临床问题21：为降低肾脏移植后急性ABMR发生的风险，肾脏移植前去致敏治疗可采用哪些主要方法？
推荐意见25：肾脏移植术前去致敏治疗，主要包括：PP/IA、IVIG、以及针对B细胞、浆细胞、抗体及补体抑制剂等治疗，建议根据等待者的不同病情选择应用（推荐强度B，证据等级3a）。
推荐意见说明：
肾脏移植前去致敏治疗有助于降低急性ABMR发生的风险，提高肾脏移植成功率；去致敏（即移植前降低抗体致敏风险）治疗与急性ABMR治疗原则类似，目的是清除致敏抗体或降低抗体强度、减少抗体致敏反应及对移植肾的损伤。
治疗的主要手段为多次PP/IA、大剂量IVIG（2g/kg）或与利妥昔单抗等药物联合使用。因患者的病情各不相同，应采取个体化应用去致敏治疗，可选择的方法包括：（1）“常用治疗方案”：PP/IA+大剂量IVIG（2g/kg），或联合应用抗CD20单克隆抗体，如利妥昔单抗等；（2）“常用治疗方案”+抗浆细胞活性制剂（如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、卡菲佐米）；（3）“常用治疗方案”+终末补体抑制剂抗C5单抗（eculizumab, 依库珠单抗）；（4）“常用治疗方案”+抗CD38单抗（daratumumab, 达托木单抗）或IL-6R/IL-6阻断剂等。
经过合理有效的去致敏治疗，部分高致敏肾移植受者临床已显示较好的效果，移植前DSA水平相对较高的患者也可能获得较为满意的短期和中期移植肾存活率。由于已经报道的去致敏治疗成功案例病例数及随访时间有限，这些去致敏治疗方案精准的适合哪类肾脏移植受者？如何联合应用？治疗干预的先后顺序、去致敏治疗PP/IA应用的次数及合适的间隔时间？以及去致敏药物应用的剂量及疗程？尚有待移植临床扩大样本、细分研究队列、延长观察时间并确定中、长期效果。
许多高致敏等待者在长期透析过程中的死亡率很高，但仍被迫继续等待“匹配”的器官；因此，对去致敏的总体需求不断增加，为满足高致敏等待者行肾脏移植的强烈需求，近年来研发了一种新型有效、快速去致敏治疗的新药IdeS，对高致敏患者（PRA＞80%，cPRA≥98%）肾脏移植前应用Ides快速去致敏治疗，可有效降低超急性排斥反应及早期急性ABMR发生的风险，提高肾脏移植免疫安全性，给高致敏患者肾移植带来新的希望。
IdeS是一种IgG降解酶，可以把IgG快速切割为F(ab‘)2和Fc，阻断CDC及抗体依赖的细胞毒效应，进而能迅速降低甚至消除抗HLA-DSA。迄今为止，全球在4项单臂、开放标签的2期临床研究中，共计39例交叉配型阳性的高致敏患者在肾移植前接受了Ides治疗，3年结果：ABMR发生率为38%，大多发生在移植后的第一个月内，死亡删除的移植肾存活率84%，患者存活率为90%；平均估算肾小球滤过率（eGFR）（ml/（min·1.73m2））为55（有/无ABMR为：49/61）。3年随访结果显示：Ides作为强效去致敏治疗方法，提供了无IgG抗体的移植安全窗口，即使cPRA为100%，在肾脏移植术前4～6小时静脉滴注用药后，均可安全进行肾脏移植并取得成功。目前存在的主要问题：在移植后5～15天内预防/避免DSA反弹；已经试行的对策：在肾移植术后：第4天使用阿仑单抗、第7天使用IVIG 2g/kg、第14天使用利妥昔单抗375mg/m2防治DSA反弹。目前IdeS应用已经拓展，正在进行急性和慢性ABMR治疗性应用的国际多中心随机临床试验。
临床问题22：DSA阳性的肾脏移植受者是否必然发生ABMR并导致移植肾失功，可能有哪些主要临床演变？如何监测、鉴别和评价？
推荐意见26：肾脏移植前预存DSA以及移植后尤其是dnDSA与ABMR风险及移植肾失功相关；但DSA阳性移植受者并不一定发生ABMR，可有不同临床演变和转归，包括部分受者长期移植肾功能稳定，建议作相关实验室检查动态监测、鉴别，并结合移植肾活检病理综合评价。（推荐强度B，证据等级2b）
推荐意见说明：
2023年初AJT发布了全球器官移植去致敏及致敏患者风险评估专家共识文件（STAR），STAR对器官移植受者HLA-DSA，根据发生的时间及其演变，将DSA临床分为3个大类型即：（1）持续存在性预存DSA（移植前存在，移植后的第3个月内DSA不消退，持续并长期存在）；（2）消退性预存DSA（移植前存在，移植后第3个月内无特殊处理DSA自行消退）；（3）dnDSA。
国际STAR工作组提出的临床分类清楚的表明DSA的出现并非一成不变，可能会演变为不同的临床结局；包括较长期移植肾功能稳定，其机制尚未阐明，可能与免疫抑制剂及诱导治疗应用及移植受者自身免疫调控机制及对免疫抑制药物作用靶点个体敏感性等相关；根据DSA临床演变的这一分类，提示移植临床对发现DSA阳性后应注意区分是否是ABMR的高风险患者，以免不必要或过度干预。
近年来多项大型国际多中心研究显示：
预存DSA持续存在患者的特征：有更多的HLA-DR/DQ抗原错配数，多见于抗HLA-DQ且MFI＞3000，这类患者更有可能向ABMR方向发展且移植肾衰竭风险显著增加；10年移植肾存活率显著下降（约44%）。
预存DSA自行消退性患者的特征：DSA更多是低水平MFI（＜3000）,多见于抗HLA-B，移植预后较好，10年移植肾存活率约81%。
移植后新生DSA的临床特征包括：（1）有促进dnDSA发生的风险因素：如输血、妊娠以及免疫抑制剂最小化，尤其是CNI大幅减量经历；（2）不依从性：免疫抑制剂经常缺失、遗忘或改变剂量。
dnDSA约25%～53%患者发展为亚临床ABMR，1年后达59%，dnDSA较预存DSA患者有发展为慢性ABMR及移植肾失功的更高风险。Moral等对400名接受肾脏移植受者作了dnDSA动态观察研究，中位随访时间长达9.7年（7.2～12.2），结果显示，有近30%的患者处于“临床完全稳定”状态（估算肾小球滤过率长期稳定，无蛋白尿≥500mg/24h）。上述临床研究资料表明：无论是预存DSA或dnDSA均可能不经特殊处理自行消退或中长期稳定，提示移植受者在维持性免疫抑制剂应用下自身免疫调控的未知机制有待阐明。
对DSA阳性移植受者应注意重点随访及动态监测移植肾功能及DSA MFI，尽可能避免免疫抑制剂最小化应用；同时也应特别注意区分及识别可能发展为ABMR的高风险移植受者，避免对发展为ABMR低风险受者作不必要、过早的临床干预。
如下指标预示DSA阳性移植受者可能具有发展为ABMR的高风险因素：（1）DSA阳性合并交叉配型阳性；（2）DSA MFI值＞3000；（3）DSA补体（C1q或C3d）结合阳性；（4）DSA IgG亚类是IgG3；（5）HLA抗原表位尤其是HLA II类DR/DQ eplet错配数显著增加及PIRCHE评分显著增高；（6）DSA阳性合并存在HLA特异性记忆B细胞。此外，新近的一些基础与临床研究也显示：TNFRSF13B基因型、FCGR基因多态性、Treg和TrB细胞反应性、调节性B细胞水平、Tfh与Tfr水平及动态变化等，均与发生ABMR和移植肾损伤或失功有重要关联。
上述指标结合移植肾活检病理综合评价更具有临床指导意义。移植肾活检病理检查对于临床早期发现移植肾功能尚在正常范围但可能已经存在移植肾组织损伤或亚临床排斥反应（亚临床ABMR或亚临床TCMR），有利于ABMR早期诊断及临床干预，从而改善移植受者的长期预后。
临床问题23：发生ABMR后肾脏移植受者是否需要监测DSA？监测的频率通常是多少？
推荐意见27：对发生ABMR治疗后的移植受者，DSA监测方案尚未统一，建议每3月进行抗体及MFI监测，此后病情平稳每6月至1年检测一次，如临床需要随时检测（推荐强度B，证据等级3a）。
推荐意见说明：
生物标志物对于优化患者个体水平的长期移植肾失功的风险分层至关重要。DSA检测在分析临床有效性和临床效用方面是目前衡量受体对供体同种免疫反应的最先进的检测方法之一，移植后DSA的存在可能是潜在移植肾显微损伤的信号，提示可能存在亚临床排斥反应（亚临床ABMR和亚临床TCMR），这可以通过同种异体移植肾活检来识别与鉴别。虽然DSA MFI与同种异体移植物损伤相关的阈值尚未建立，但DSA强度的使用不仅可以更好地了解DSA对同种异体移植肾损伤的程度，而且还可以改善风险分层。
ABMR治疗后移植受者DSA检测的频率通常是每3月进行一次抗体及MFI监测，此后病情平稳可每6月至1年进行一次；但DSA检测的频率应随着临床ABMR治疗疗效及临床预后评估的需要进行随时调整。
临床问题24：肾脏移植受者术后出现dnDSA，给予临床哪些重要警示？
推荐意见28：肾脏移植受者术后出现dnDSA（通常界定在肾脏移植3个月后），高度提示：①免疫抑制不足；②移植受者依从性不佳；建议行移植肾活检病理检查，了解是否存在亚临床排斥反应或TCMR、ABMR等病变，并积极采取相应处理对策。（推荐强度B，证据等级2b）
推荐意见说明：
对于致敏移植受者，无论是由于患者不依从性或按照医生医嘱减药，免疫抑制不适当的降低与dnDSA的发展密切相关。肾移植受者术后出现dnDSA，是免疫抑制剂不足的重要提示，并反映移植受者依从性不佳；基于dnDSA与ABMR和移植肾失功间的密切关联，临床应采取相应积极处理对策；重新评估维持期免疫抑制方案和调整免疫抑制剂剂量。对dnDSA患者应密切监测移植肾功能，并建议行移植肾活检，了解有无亚临床排斥反应、T细胞介导排斥反应或ABMR,为及时临床干预寻找依据，并对dnDSA进行动态监测。
临床问题25：发生ABMR导致移植肾失功后是否应当停用免疫抑制剂切除移植肾是否增加致敏抗体的产生？
推荐意见29：ABMR导致移植失功准备再次行肾移植，建议避免不必要的移植肾切除并维持适度免疫抑制剂应用，有助于减少抗体生成及致敏，以及降低再次肾脏移植的排斥反应风险（推荐强度B，证据等级3a）。
推荐意见说明：
近年来临床研究显示：移植肾失功尤其是排斥反应后移植肾失功，行移植肾切除及免疫抑制剂迅速撤除与普遍出现的严重HLA抗体致敏相关，移植肾失功后免疫抑制剂停药与cPRA的显著增加相关，可能因此阻止了这些患者接受再次移植的机会，尤其是儿童患者。因此对准备再次行肾脏移植的受者，应对透析期间免疫抑制剂维持治疗的风险/获益平衡进行评估，使有希望再次移植的患者可从移植肾失功后的持续性免疫抑制剂适度维持治疗中获益。
目前国内外对移植肾失功维持性免疫抑制剂应用的种类及剂量尚无统一标准。近年来报道的Meta分析有多项回顾性临床研究显示：移植肾失功行同种异体移植肾切除或免疫抑制剂全部停用，相比移植肾失功后未作移植肾切除及维持适度免疫抑制剂应用的患者，致敏发生率显著增加，HLA抗体及强度显著增加，其发生机制尚不清楚；因而对计划再次行肾脏移植等待者，避免不必要的移植肾切除（移植肾出血、肿大疼痛，感染等药物不可控制等除外），避免停用所有免疫抑制剂，并维持适度的免疫抑制剂应用，有助于减少抗体生成及降低再次移植的ABMR发生率。
五、慢性活动性T细胞介导排斥反应（caTCMR）
临床问题26：慢性活动性T细胞介导排斥反应如何诊断？
推荐意见30：慢性活动性T细胞介导排斥反应的诊断包括临床特征及病理检查，表现为：慢性移植肾功能减退、高血压、伴或不伴蛋白尿；建议通过移植肾组织病理检查确定诊断。（推荐强度B，证据等级2b）
推荐意见说明：
慢性排斥反应通常发生在肾脏移植3个月后，持续6个月以上，并且有特征性组织学和影像学变化。包括慢性T细胞介导排斥反应和慢性抗体介导排斥反应，慢性排斥反应在形成机制上原因复杂尚待阐明，目前诊断主要依据是移植肾活检病理，在治疗方面目前的多种治疗方法仍难以逆转疾病病程，有待进一步改进及完善。
T细胞介导的排斥反应（TCMR）是器官移植排斥反应的主要效应机制之一，2019年Banff移植病理学诊断标准（Banff标准）根据免疫损伤病变的特征将TCMR分为急性TCMR（aTCMR）和慢性活动性TCMR（caTCMR）。
目前，移植肾活检仍是诊断caTCMR的标准，caTCMR主要表现为慢性移植肾血管病（CAV）、肾间质纤维化或瘢痕化及肾小管萎缩（IFTA）、区域内的间质炎症细胞浸润（i-IFTA）和IFTA区域内的萎缩肾小管炎（t-IFTA）。移植肾的组织学变化符合Banff标准中的caTCMR组织学表现，包括对于肾血管、肾小球、和肾小管间质变化的性质和程度的诊断。近年来，高通量细胞和分子生物技术飞速发展，研究发现各种生物标志物对于诊断也有提示作用。
临床问题27：慢性活动性T细胞介导排斥反应如何治疗？
推荐意见31：调节免疫抑制剂并联合生物制剂，根据具体病情可选择应用糖皮质激素或联合rATG进行治疗（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见说明：
慢性活动性TCMR并无标准的治疗方法，主要根据成熟的临床经验调节免疫抑制剂、联合使用生物制剂，防止移植肾功能进一步恶化。常根据移植肾穿刺病理组织学结果结合临床表现联合使用生物制剂，当穿刺结果为Banff ⅠA时，可使用糖皮质激素进行治疗；BanffⅠB、常在糖皮质激素应用的基础上联合rATG进行治疗；对于BanffⅡ和Ⅲ的排斥反应（动脉内膜炎）受者，推荐使用rATG+糖皮质激素，但是39%的受者经治疗2～9个月后出现了超过Banff边缘性排斥反应标准的持续性TCMR。
器官移植的理想目标是诱导移植免疫耐受，一系列的细胞治疗方法正在研究中，体外诱导的供体特异性调节性T细胞（Treg）过继转移至肾脏移植受者的临床试验已经开展，是诱导同种异体免疫低反应性的选择之一，有助于慢性活动性TCMR的辅助治疗；未来将有望通过细胞治疗来减少移植受者免疫抑制剂的使用，改善移植受者的长期预后。
临床问题28：慢性活动性T细胞介导排斥反应如何预防？
推荐意见32：重视caTCMR的高危因素，实时监测移植受者的免疫状态，并根据临床需要及时行移植肾活检病理检查，有利于caTCMR的预防（推荐强度D，证据等级5）。
推荐意见说明：
caTCMR的高危因素包括免疫抑制剂量不足、受者依从性不良、早期缺血再灌注损伤、急性排斥反应和肺部感染等。重视这些高危因素，实时监测移植受者的免疫状态，必要时及时行移植肾病理检查，早期发现TCMR，有利于caTCMR的预防。高通量细胞和分子生物技术的飞速发展也将帮助移植受者尽早发现caTCMR，甚至预示caTCMR的发生，从而作出相应的治疗对策。
六、慢性活动性抗体介导排斥反应（caABMR）
临床问题29：慢性活动性抗体介导排斥反应如何诊断？
推荐意见33：慢性活动性抗体介导排斥反应临床特征为慢性进行性移植肾功能减退、高血压、伴或不伴蛋白尿；DSA检测多为阳性，建议作移植肾病理活检检查，有助于明确诊断。（推荐强度B，证据等级2a）
推荐意见说明：
慢性移植肾排斥反应（CKTR）通常发生在术后数月至数年，以移植肾功能进行性下降为特征，通常伴有高血压和蛋白尿，目前影响移植肾长期存活的主要障碍来自于CKTR。CKTR依据发病机制可分为慢性活动性T细胞介导排斥反应（caTCMR）和慢性活动性抗体介导的排斥反应（caABMR）两个主要亚型。
2019年Banff标准中将ABMR分为活动性ABMR（aABMR）、caABMR及慢性非活动性ABMR；其中慢性非活动性ABMR即为caABMR病变进展的终末阶段，主要病理特征包括慢性移植肾肾小球病（TG）和肾小管周毛细血管基底膜多层（PTCBMML）。目前dnDSA被认为是发生caABMR的重要危险因素，移植肾病理检查仍是慢性抗体介导排斥反应诊断的主要标准。
临床问题30：慢性活动性抗体介导排斥反应的主要治疗方法有哪些？
推荐意见34：对于慢性活动性抗体介导排斥反应的移植受者，建议尽早调整免疫抑制剂剂量、优化免疫抑制剂方案、改善受者的依从性；可采用血浆置换/免疫吸附+IVIG或酌情选择联合利妥昔单抗等抗体治疗，可能有一定疗效。（推荐强度C，证据等级4）
推荐意见说明：
对于病变进展为caABMR以及慢性非活动性ABMR的移植受者，目前尚缺乏有效治疗手段。对于慢性活动性ABMR病变早期，采用血浆置换联合IVIG或其它单抗治疗可能有一定疗效，目前缺乏大样本数据支持。近年来，随着单克隆抗体研究不断深入，结合caABMR免疫细胞浸润分析，抗IL-6受体抗体托珠单抗、CTLA-4单抗贝拉西普、抗CD38单抗达雷妥尤单抗等在慢性抗体介导排斥反应中被发现有一定临床疗效。此外，硼替佐米、依库珠单抗治疗慢性活动性抗体介导排斥反应的随机临床试验正在肾脏移植受者中进行；骨髓间充质干细胞治疗肾移植后慢性活动性抗体介导排斥反应的有效性和安全性研究和自体间充质干细胞治疗慢性活动性抗体介导的移植肾排斥反应均完成了I/II期临床试验，未来有望成为新的治疗方案，提高caABMR治疗效果，改善移植肾长期生存。
临床问题31：慢性活动性抗体介导排斥反应的预防
推荐意见35：肾移植术后定期行DSA监测，及时清除或降低DSA强度、抑制移植术后dnDSA生成可有效预防慢性排斥反应包括慢性活动性抗体介导排斥反应的发生，同时应加强血压、血糖、血脂、蛋白尿等的管理，调整和优化免疫抑制治疗方案，并提高受者依从性（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见说明:
由于移植肾caABMR尚无理想的治疗手段，因此，重点在于预防进展成caABMR，肾移植术后定期进DSA检测、及时清除或降低DSA强度、抑制移植术后dnDSA生成可有效预防CR发生；同时应加强血压、血糖、血脂、蛋白尿等的管理，调整和优化免疫抑制剂治疗方案，采取综合措施是目前预防caABMR的重要环节。
七、排斥反应合并肾小球肾炎（GN）
临床问题32：排斥反应合并肾小球肾炎复发如何治疗和预防？
推荐意见36：肾脏移植受者出现蛋白尿、和/或血清肌酐升高、和/或新发供者特异性抗体等表现时建议行移植肾穿刺活检；移植肾病理提示排斥反应合并肾小球肾炎复发时，需同时治疗排斥反应和肾小球肾炎复发。（推荐强度B，证据等级3a）
推荐意见37：有复发风险肾小球肾炎的肾脏移植受者应保持相对充足的免疫抑制强度，并定期监测排斥和肾炎复发指标（推荐强度B，证据等级3a）。
推荐意见说明：
移植受者出现蛋白尿、和/或血清肌酐升高、和/或dnDSA需密切监测；移植肾穿刺活检可能发现排斥反应合并肾小球肾炎（GN）复发。肾小球肾炎复发是移植肾失功和急性排斥反应的独立预测因素，肾小球肾炎复发并发急性排斥反应可降低移植肾存活率。不经过透析行肾脏移植（抢先移植）和移植时有预存DSA与肾小球肾炎复发有关，可能因为透析有助于清除或减少肾小球肾炎活动性和/或侵袭性因子。肾脏移植后dnDSA也与肾小球肾炎复发有关，可能说明受者免疫抑制不足。
移植肾排斥反应合并肾小球肾炎复发，除治疗排斥反应外，还需治疗肾小球肾炎复发。目前尚无公认的治疗复发肾小球肾炎指南，治疗主要依据自体肾小球肾炎治疗推荐，目的是减少蛋白尿、优化血压稳定、降低免疫应答强度、减轻炎症状态，具体参考排斥反应和GN复发等相关章节。
受者发病时年龄较小、自体肾活检有新月体病变与复发风险较高有关，移植术后应重点监测。
免疫抑制方案对预防肾小球肾炎复发很重要。ATG诱导治疗可能有助于预防或减少复发。此外，霉酚酸酯和他克莫司联合也可能具有保护作用。移植后早期撤除激素是否增加肾小球肾炎复发尚有争议，应保持相对充足的免疫抑制强度，以避免新生DSA形成而增加肾小球肾炎复发风险。
HLA错配程度是活体供肾肾脏移植肾小球肾炎复发的一个独立预测因子，错配位点越多，越不容易复发，但这不是活体供肾肾脏移植的禁忌证。
八、排斥反应合并BK病毒（BKV）感染
临床问题33：如何预防和治疗肾脏移植受者排斥反应合并BKV感染和BKV肾病（BKVN）？
推荐意见38：肾脏移植受者抗排斥反应治疗期间或治疗后应密切监测BKV相关指标，如果出现BK病毒血症持续阳性，和/或血清肌酐再次升高，需考虑合并BKV感染可能，建议移植肾活检明确有无并发BKVN（推荐强度B，证据等级3b）。
推荐意见39：BKV感染或BKVN受者免疫抑制剂减药期间需监测血DSA、肌酐和BKV定量PCR，如果BKV病毒血症好转、血清肌酐再次升高，应考虑急性排斥反应可能，建议移植肾活检明确诊断（推荐强度B，证据等级3b）。
推荐意见40：急性排斥反应合并BKVN的治疗策略，建议先治疗排斥反应，随后视病情再决定免疫抑制剂是否减量（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见说明：
BKV肾病（BKVN）和急性排斥反应（AR）一般分别在肾脏移植受者免疫功能受较强抑制和免疫抑制强度不足两个相反的免疫状态下发生，两者共存很少见；在BKV感染发生时快速免疫抑制剂减量是AR重要诱因。两者共存时，诊断和治疗较困难，因为两者组织病理学特征相似，需肾脏病理医生结合临床仔细评估鉴别。BKVN和AR共存的文献很少，大多为病例报告或少数病例系列报道。血清肌酐缓慢升高是最常见的表现，可导致三分之一以上受者一年内移植肾失功。它们通常出现在肾移植后一年内。受者大多数是非亲属供肾，接受过抗胸腺细胞球蛋白或IL-2受体拮抗剂诱导治疗。
大多数共存的AR是急性TCMR，其次是活动性ABMR。其中大部分受者因BKVN、免疫抑制剂减量后出现急性细胞排斥反应，或者在诊断BKVN之前有AR、免疫抑制增强史。血浆BKV病毒载量持续升高、＞10^4拷贝/ml与活检证实的BKVN密切相关。移植肾BKV感染可引发细胞介导排斥反应，导致肾间质炎症和小管炎，如急性TCMR，造成诊断困难。
BKVN时免疫抑制剂减量可能导致免疫重建、加重肾小管间质炎症，导致BKVN和T细胞介导排斥反应的形态学重叠。AR和BKVN共存的原因尚不明确，但有研究认为移植肾穿刺活检前三个月的他克莫司血药谷浓度波动是重要风险因素之一。
AR合并BKVN的诊断依据：有动脉内膜炎或纤维蛋白样血管坏死或肾小球炎表现，或C4d沿管周毛细血管沉积，以及符合2019 Banff标准的BKVN。病毒性细胞病变区域以外的肾小管炎是急性TCMR。BKVN的其他证据包括同种异体移植肾活检组织中SV40免疫组化染色阳性、血液BKV DNA阳性和尿液中诱饵细胞阳性。
AR合并BKVN的治疗策略应根据患者病情个体化用药。一般先治疗排斥反应，随后视病情减少维持性免疫抑制剂。抗排斥反应治疗根据排斥反应类型而定。TCMR一般用三剂250～500mg的甲基强的松龙静脉注射治疗，然后口服强的松，随后四周内减到最低维持剂量。ABMR用IVIG和血浆置换治疗。移植肾慢性病变（间质纤维化和肾小管萎缩）明显时只有利大于弊才考虑抗排斥治疗。一旦抗排斥治疗后移植肾功能稳定（两周时评估），则免疫抑制剂可考虑酌情减量以治疗BKVN。免疫抑制剂减量策略没有统一或固定方式，一般先减少CNI，然后减少抗代谢药物，或先减少抗代谢药物，再减少CNI；或从CNI转换到西罗莫司或从霉酚酸酯转换到咪唑立宾。IVIG不仅可治疗ABMR，也可治疗BKVN。IVIG含有抗多种病毒的IgG，包括BKV中和抗体。同时，IVIG有强大的间接免疫调节作用。移植后高危受者早期预防使用IVIG可显著降低BKV血症和BKVN发生率。IVIG的累积剂量通常为2g/kg左右。
由于BKVN治疗方法有限，建议定期监测血、尿BKV-DNA，避免严重病变。2019年美国移植学会感染性疾病分会（AST-IDCOP）指南建议：所有肾移植受者术后9个月内应每月检查血液BKV DNA，然后每3个月筛查一次至移植后2年。
了解急性排斥反应危险因素对BKV感染管理非常重要。移植前DSA和HLA错配分别是ABMR和TCMR的主要预测因素。减少或停用他克莫司、加用mTOR抑制剂可能增加急性排斥反应发生。第一年他克莫司谷浓度＜8ng/ml与DSA形成密切相关。与8ng/ml组相比，他克莫司4～6ng/ml可能使急性排斥反应率增加2.3倍。其它风险因素包括受者年龄较小、供者年龄较大、移植肾功能延迟恢复和冷缺血时间超过24小时。
肾移植后应密切监测免疫状态预防严重感染和排斥。TTV不致病且在人体普遍存在，病毒载量与免疫水平密切相关。肾脏移植受者过度免疫抑制或病毒感染可使TTV载量显著增加。TTV-DNA监测可能作为一种有前景的净免疫抑制状态标志物。另有研究认为血病毒特异性T细胞水平可以指导免疫抑制剂调整，减少急性排斥和感染风险。
九、混合性排斥反应
临床问题34：混合性排斥反应的防治原则？
推荐意见41：肾脏移植受者出现混合性排斥反应（包含ABMR和TCMR），常提示受者免疫抑制强度不足，需同时治疗ABMR和TCMR、优化基础免疫抑制方案、并积极改善移植受者的依从性（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见说明：
混合性排斥反应，即同时存在T细胞介导的排斥反应（TCMR）和抗体介导排斥反应（ABMR）。并发急性TCMR是移植肾急性ABMR受者移植失败的独立风险因素。移植肾同时存在TCMR和ABMR往往预示移植肾结果更差。
ABMR并发急性TCMR可能机制包括：（1）对传统抗T细胞治疗耐药的记忆性T细胞参与TCMR；（2）包括巨噬细胞/单核细胞在内的多种细胞参与TCMR；（3）TCMR的抗体类型（例如IgG亚型或补体固定能力）可能不同；（4）抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应对移植肾损伤（因为移植肾有携带Fc受体的细胞和抗体）。
大多数排斥反应治疗研究很少具有可比性，证据质量较低。早期（移植后≤30天）活动性ABMR治疗共识是以血浆置换（PE）、IVIG与糖皮质激素为基础治疗，移植肾失功风险很高时，可根据条件选用补体抑制剂、利妥昔单抗或脾切除术等辅助疗法。同时并发TCMR应该进行抗T细胞治疗，包括糖皮质激素冲击、应用抗胸腺细胞球蛋白等。
另外受者同时发生TCMR可能反映某些情况下（例如药物毒性）和/或药物依从性差时免疫抑制剂减量导致免疫抑制不足。足量钙调磷酸酶抑制剂可有效治疗TCMR。
晚期（移植后≥30天）活动性和慢性活动性ABMR治疗共识：
①在预存DSA、没有慢性病变的活动性ABMR患者中，建议PE、IVIG和糖皮质激素治疗；
②预存DSA、有慢性活动性ABMR或慢性移植肾血管病时，治疗目标应该是稳定GFR、降低蛋白尿、改善组织损伤评分和降低DSA滴度，同时尽量减少药物毒性。治疗应侧重于优化免疫抑制剂方案和支持性治疗，重新加用糖皮质激素（如果无糖皮质激素方案），保持他克莫司谷浓度＞5ng/mL，并优化医疗管理，重点控制血压、血糖和血脂。
③出现dnDSA的晚期活动性和慢性活动性ABMR患者，通常由于受者依从性差或医生指导免疫抑制减量时发生。此时ABMR常常并发TCMR。治疗目标是优化基础免疫抑制方案并管理药物依从性。所有ABMR受者都建议治疗同时存在的TCMR，尤其是这类dnDSA阳性、晚期活动性和慢性活动性ABMR受者。一些中心使用PE、IVIG和利妥昔单抗治疗，但证据水平较低。
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会 2024年5月8日
https://mp.weixin.qq.com/s/8wNCRUgtWmmiQKnwVO0H1w
原文执笔作者：丁振山（北京中日友好医院），代贺龙（中南大学湘雅二医院），秦燕（上海交通大学附属第一人民医院），王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院）
原文通信作者：薛武军（西安交通大学第一附属医院 Email:xuwujun126@xjt.edu.cn），王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院 Email: shmyxh@126.com）
【链接】
摘读：肾移植排斥反应临床诊疗技术规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87275
抗体介导排斥反应的精准诊疗
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89654
党参皂甙对肾移植免疫排斥反应的作用
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=33135
肾移植患者：慎饮野菊花茶
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=30367
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发表于 2024-9-9 15:19:36