《儿童肾脏移植等待者评估与管理临床诊疗指南（2023版）》26条推荐意见概览

大光

　　对终末期肾病（ESRD）患者进行全面系统的评估，明确适应证和手术条件，是保障肾脏移植疗效和安全性的重要基础，是患者登记排队和肾脏移植前不可或缺的重要步骤。与成年患者比较，ESRD儿童的原发病更加复杂多样，更需严格掌握肾脏移植适应证；先天性和遗传性疾病占比高，常累及多系统和多器官，更需全面细致检查；透析效果不佳更易合并心肺功能不全，且贫血、组织水肿、营养不良、矿物质和骨代谢异常等问题更为突出，更应及时和准确地把握肾脏移植的手术时机和手术条件。ESRD儿童的神经精神发育及其家庭和社会支持也是重要的评估内容。此外，ESRD儿童特别是低龄患者病情变化快，容易罹患重症感染、严重的酸碱和电解质紊乱以及心律失常、心力衰竭等急危重症，一旦发生常危及生命。因此，ESRD儿童的移植前评估和等待期管理十分重要。
　　中华医学会器官移植学分会组织制定《儿童肾脏移植等待者评估与管理临床诊疗指南（2023版）》（本指南中的儿童年龄定义为未满18周岁），于2024年5月发布。现摘录相关内容以供学习参考。


　　一、儿童肾脏移植等待者的评估内容


　　慢性肾脏病（CKD）儿童登记等待肾脏移植时，应对其进行全面系统的评估，以明确其接受肾脏移植的适应证、禁忌证、手术时机、手术条件、围手术期准备、移植疗效及其治疗依从性等。评估内容可分为临床评估和社会心理评估两个方面。临床评估内容包括原发病诊断、合并症评估、外科风险和感染风险等；社会心理评估包括儿童心理健康、家庭环境和社会支持等。儿童等待者评估由儿科医师和/或移植医师以及其他专科医师等完成，疑难病例常需多学科协作（MDT），若有条件可安排社会工作者协助社会心理评估。
　　临床评估的主要内容：病史询问、体格检查、实验室检查、影像学检查、预防接种史以及其他系统性疾病等，旨在明确CKD原发病、合并症、外科风险、感染风险以及各系统功能，特别注意泌尿系统畸形。此外，还需评估神经精神状态、心肺功能和肝脏功能等对移植手术的影响。
　　具体包括以下内容：（1）病史询问：发病时间、症状、临床诊断、肾脏病理诊断、基因检测结果、疾病进展和治疗经过、透析情况（透析方式、透析频率、透析效果）、尿量、伴随疾病、有无泌尿系统畸形（如反流性肾病（RN）、神经源性膀胱（NB）、后尿道瓣膜等）、首次移植情况、输血史、手术史、股动静脉插管史、过敏史及家族史等。（2）体格检查：一般状态、发育情况（包括身高、体重、头围、胸围、上臂围）、五官、皮肤毛发、心肺检查、腹部检查、泌尿生殖系统检查、脊柱以及四肢检查等。（3）一般实验室检查：血常规、尿常规、大便常规、血电解质、出凝血功能、肝肾功能、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、血脂、血糖、骨代谢指标等。（4）病原学检查：术前传染病筛查（包括人类免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒、乙肝、丙肝）、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、多瘤病毒（如BK多瘤病毒（BKPyV）、JC病毒（JCPyV））、结核菌素试验（PPD test）、γ-干扰素释放试验（T-SPOT试验）等。（5）免疫抑制药物代谢相关基因检测，如CYP3A5检测。（6）组织相容性检测：血型、人类白细胞抗原（HLA）、群体反应性抗体（PRA）或Luminex单抗原检测（LSA）、流式交叉配型试验或补体依赖的淋巴细胞毒试验等。（7）影像学检查：心电图、超声心动图、胸部X光或胸部CT、泌尿系超声、肝胆胰脾超声、腹部及双侧髂血管彩超等，必要时行泌尿系磁共振水成像、膀胱逆行造影、尿流动力学检查、尿道膀胱镜及神经系统磁共振检查等。（8）预防接种史：包括但不仅限于肺炎球菌、乙型肝炎、麻疹、腮腺炎、风疹、水痘等疫苗接种史。（9）其他疾病：包括癫痫、先天性心脏病、支气管哮喘、肝脏疾病、高凝状态等。
　　心理社会评估的主要内容包括：（1）儿童等待者对疾病的认知水平、负面自我感知以及应对肾脏移植可能产生的心理压力；（2）儿童等待者在治疗决策中的自主性和治疗依从性；（3）家庭环境和社会支持：评估家庭结构、经济状况、社会支持网络以及能否在肾脏移植后为患儿提供必需的护理和支持。
　　完成初始评估后，医疗团队应综合所有信息，确定患儿是否符合肾脏移植适应证，与其家庭充分讨论肾脏移植的潜在益处和风险，为其制定个性化的肾脏移植方案，选择最佳的手术时机。等待期需定期随访，动态监测患儿的健康状态，若有病情变化需及时调整治疗，并重新评估适应证和手术条件，确保肾脏移植手术的及时性和安全性。


　　二、原发病诊断
　　导致儿童ESRD的原发病广泛多样，其中先天性肾脏和泌尿系统畸形（CAKUT）、肾小球肾炎和局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）是三大常见病因。由于原发病病因繁多，且不同原发病可伴有不同的肾外表现，可能影响肾脏移植手术方案、围手术期预处理、移植后随访管理以及长期预后。例如，原发性高草酸尿症I型导致的ESRD，需肝肾联合移植；补体基因突变导致的非典型溶血尿毒综合症的ESRD儿童，则需要在C5补体抑制剂的保护下行肾脏移植或实施肝肾联合移植。由此可见原发病诊断在儿童等待者评估中的重要作用。在移植前评估时，除需全面了解病史、体征、实验室检查、影像学检查外，还应结合肾脏病理及基因检测等，准确鉴别原发病类型，为肾脏移植做好准备。


　　临床问题1：明确原发病诊断是否有助于提高肾脏移植疗效？
　　推荐意见1：明确原发病诊断有助于优化适应证选择、制定合理的肾脏移植方案及围手术期预处理方案，可降低多种原发病的复发风险和不良预后，有助于提高肾脏移植疗效（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　不同原发病所致的儿童终末期肾病，其移植肾存活率存在较大差异。例如胱氨酸病、遗传性肾脏病、CAKUT（先天性肾脏和泌尿系统畸形）等移植肾失功率较低，而原发性FSGS的患者移植肾失功率较高。原发病对移植肾预后的影响主要取决于疾病的复发风险以及复发疾病对移植肾的损伤程度[14]。原发性FSGS、膜增生性肾小球肾炎（MPGN）、原发性高草酸尿症和非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）等疾病复发风险高且容易导致移植肾失功，而IgA肾病、狼疮性肾炎等疾病复发导致移植肾失功的风险较低。
　　既往原发病诊断主要依赖于病史、实验室检验、影像学以及肾脏组织病理等，近年来基因测序技术的普及将原发病诊断推向分子层面。基因测序可用于发现人体内的致病基因突变，可将原发病进一步细分为遗传性和非遗传性。通过基因检测对先天性肾病综合征（CNS）或FSGS儿童的深入研究发现，由基因突变引起的CNS或FSGS，肾脏移植预后明显优于由机体免疫系统紊乱引起的原发性FSGS。因此，通过综合手段及时、全面、积极的明确原发病，可对肾脏移植预后做出更加准确的评估和预测。
　　在明确原发病诊断的基础上，通过选择合适的移植方案，或进行围手术期预处理，可一定程度上降低术后疾病复发风险，改善移植肾预后。补体异常介导的非典型溶血尿毒综合征，肾脏移植术后复发风险和移植肾失功率高。但近年研究发现，在围手术期及术后使用C5补体抑制剂可有效降低复发率，增加肾脏移植成功率，明显延长移植肾存活时间。原发性高草酸尿症病变源于肝脏代谢异常，若单纯行肾脏移植则术后容易复发且移植肾失功率高，而采用肝肾联合移植并在围手术期加强血透清除体内草酸则可有效改善移植肾和患者预后。常染色体隐性多囊性肾病（ARPKD）所致ESRD合并严重Caroli病或反复胆管炎等重度肝胆并发症的患儿，单纯肾脏移植术后发生上行性胆管炎和脓毒症的风险明显增加，导致患儿死亡风险上升，而采用肝肾联合移植则有助于避免上述并发症的发生，最终改善患儿预后。以上凸显了儿童ESRD原发病诊断的重要性以及在提高肾脏移植疗效方面的积极和重要作用。因此，明确原发病诊断不但有助于优化适应证选择，而且通过制定合理的肾脏移植方案及围手术期预处理方案，可降低多种原发病的复发风险和不良预后，有助于提高肾脏移植疗效。


　　临床问题2：ESRD儿童是否都需要接受基因测序协助原发病诊断？
　　推荐意见2：建议怀疑有遗传性肾脏病可能的ESRD儿童接受基因测序协助原发病诊断（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见3：建议综合病史、临床表型、家族史、病因诊断的倾向性以及儿童ESRD遗传病的流行病学特点等，选择相应的基因测序技术，包括Sanger测序或下一代测序（NGS）的目标基因组合测序、全外显子测序（WES）、全基因组测序及基因拷贝数变异（CNV）等（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　明确导致ESRD的原发病对儿童肾脏移植的手术和管理至关重要。在儿童ESRD的病因中，遗传因素占30%～65%，相比于成人，遗传因素在儿童CKD的发病原因中占有更加重要的地位。基因测序技术的普及使得与CKD相关的单基因逐渐被发现，迄今为止已发现超过450个。
　　越来越多证据表明，基因测序在儿童肾脏移植等待者的原发病评估中发挥关键作用。首先，基因测序有助于提高病因诊断阳性率，或者修正已有临床诊断，优化临床手术和管理策略。一项单中心研究对104例儿童肾脏移植患者进行全外显子测序（WES），其中32.7%的患者发现了单基因突变，而不同疾病谱中基因突变阳性率不同，依次是肾结石（100%）、肾囊肿和纤毛病（68%）、耐激素肾病综合征（SRNS）（43%）、CAKUT （18%）、慢性肾小球肾炎（14%）和ESRD病因未明（44%）。特别是9名病因未明的患者，4例通过WES明确了病因诊断。另外一项研究纳入142例肾脏移植等待者，其中病因明确85例，病因不明确57例。57例患者接受下一代测序（NGS）目标基因组合（panel）测序检测，其中12%明确了基因诊断，均与肾小球滤过屏障的编码基因有关。在一项单臂、干预性、前瞻性、多中心研究中，1623例CKD成人患者接受NGS目标基因组合测序，其中20.8%基因检测结果阳性，涉及54个基因。其中48.8%基因检测结果提供了新诊断或者对既有诊断重新分类。更重要的是，临床医生根据基因检测报告调整了管理方案，其中包括32.9%的医生改变了治疗方案。该项研究提示基因测序能够改进临床诊断，并对临床管理产生影响；基因检测阴性结果也能提供临床帮助。
　　此外，基于测序可以对已明确的临床诊断提供更精细的基因分型诊断，有助于精准治疗。在FSGS患者中，如果肾小球基底膜结构成分相关基因未出现突变，则表明该病可能是由后天免疫因素引起，并支持使用免疫抑制剂。基因突变导致的FSGS，肾脏移植术后复发风险低，其预后明显优于由机体免疫系统紊乱引起的原发性FSGS，其临床管理方案也与后者不同。溶血尿毒综合征（HUS）分为典型HUS和aHUS。通过基因测序明确为补体基因异常介导的aHUS，肾脏移植术后复发风险和移植肾失功率高，围手术期及术后需使用C5抑制剂以降低复发率，增加肾脏移植成功率，延长移植肾存活时间；而典型HUS所致ESRD患儿，肾脏移植术后复发率低，长期预后良好。肾单位肾痨（NPHP）可由不同基因突变所致，NPHP1基因突变所致儿童ESRD罕有肾外表现，行单独肾脏移植效果良好，而非NPHP1基因突变（特别是NPHP3、 WDR19和TTC2IB等）所致儿童ESRD常合并肾外表现，若合并有严重门脉高压，则需肝肾联合移植。
　　综上所述，建议对怀疑遗传性肾脏病的ESRD儿童进行基因测序检测以协助原发病诊断。
　　基于对目前已报道的遗传性肾脏病的认识，如出现以下情况，遗传性肾脏病可能性较大，可考虑行基因检测：（1）起病年龄早，尤其是在婴儿期、胎儿期即出现症状，如1岁以内发生的CNS、CAKUT畸形、多囊肾等；（2）伴有肾外表现的肾脏病，如合并其他系统的发育畸形、眼部病变、耳部病变等；（3）对激素和其他免疫抑制剂耐药的CNS；（4）不明原因尤其是有肾脏病家族史的血尿和（或）蛋白尿，不明原因的肾功能不全；（5）不明原因的低钾血症、高钾血症、高血压、糖尿病、肾结石等；（6）其他肾活检病理或影像学检查提示可疑遗传性肾脏病者；（7）提供遗传咨询，如对于单基因遗传病，明确致病基因变异，结合遗传方式，可为遗传性肾脏病家庭提供遗传咨询。由于遗传因素约占成人终末期肾病病因的10%～30%，占儿童终末期肾病病因的30%～65%，相比于成人，遗传因素在儿童慢性肾病的发病原因中占有更加重要的地位，使得儿童患者中基因测序的诊断效率更高。
　　基因检测技术包括PCR靶向基因检测和基因测序等，基因测序包括Sanger一代测序以及NGS测序，目前应用较多的是NGS目标基因组合（panel）测序和WES，有时采用全基因组测序，基因拷贝数变异（CNV）则能提供其他额外信息。不同测序技术覆盖检测范围不同、成本不同，经济效益比不同，适合不同人群选择。对于成人CKD患者，常见的致病突变基因包括PKD1、PKD2、COL4A3、COL4A4、COL4A5以及UMOD等，儿童的致病突变基因则更为广泛。外显子组测序可评估单基因或表型驱动的目标基因组合测序无法评估的基因。一项涉及307名通过外显子组测序发现诊断变异的患者分析显示，目标基因组合测序最多可解决136个病例（44.3%）。在实际应用中，可根据临床表现、影像学检查、肾脏病理和家族史等选择相应的基因测序技术。对于遗传异质性不高、临床表型较明确、家族史较明确的遗传性肾脏病（如高草酸尿症、Alport综合征等），可使用目标基因检测（如Sanger或NGS目标基因组合测序）。对于遗传异质性高、临床表型不明确或目标基因检测无明确结果（如FSGS、纤毛病等），可采用WES甚至是全基因组测序，以提高诊断率。基因检测的解释需要专业知识，且可能受限于当前的基因知识库和检测技术。临床变异结果的判读需依据相应的指南共识。由肾脏病专家、遗传学专家和移植医师等组成的跨学科团队，能更准确的综合评估基因检测结果，并提供与肾脏移植相关的咨询意见。


　　临床问题3：最终不能明确原发病诊断的ESRD儿童能否做肾脏移植？
　　推荐意见4：经积极评估最终不能明确原发病诊断的ESRD儿童仍是肾脏移植的适应证人群（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见5：当原发病诊断可疑是易复发性肾病时，应充分评估并告知接受肾脏移植的获益与复发风险（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　移植前评估应积极明确原发病诊断，但许多ESRD儿童最终无法获得明确的原发病诊断。国外大型登记数据库数据显示至少有6%～12%儿童ESRD在移植前不能明确病因。除CAKUT外占比最高的原发病FSGS，实际上也有相当一部分无法明确是否属于遗传性，因而无法评估其术后复发风险。国内很多ESRD儿童因为缺少肾脏活检病理、基因检测成本高且未普及、疾病发现晚等原因，不能明确病因的比例达22%～25%。对于无法明确病因的ESRD儿童，无法准确评估其复发风险，也无法通过优化手术方式或围手术期管理以降低复发风险。但从儿童肾脏移植的预后数据来看，肾脏移植的存活率依然高于血液透析或者腹膜透析（USRDS 2024）。北美儿童肾脏试验和协作组（NAPRTCS）数据库显示不同原发病患儿的5年存活率：肾小球疾病94%，MPGN I型和II型为92%和94%，FSGS 94%，高草酸尿症78%，胱氨酸病95%。USRDS数据库显示美国儿童血透和腹透的生存率分别为82%和88%。从总体来看，与透析治疗比较，对于无法明确病因的尿毒症患儿，接受肾脏移植在生存时间和生存质量上依然获益更大。
　　儿童ESRD原发病明显比成人的复杂。对于不同的原发病，明确诊断除了需要病史、实验室检验、影像学检查、药物治疗反应性等资料外，还依赖肾穿病理、基因检测等技术。在术前评估原发病时，即使缺乏肾穿病理、基因检测等关键结果导致不能明确诊断，仍应通过临床特征尽量判断是否为容易复发且容易导致移植肾失功的疾病类型（例如aHUS、原发性FSGS、膜性肾病、MPGN、高草酸尿症等）。然而，患有不同复发风险原发病的ESRD儿童往往具有相似的临床特征，无法准确鉴别。在这种情况下，移植医师需要结合患儿实时的健康状况，充分告知其接受肾脏移植的潜在获益与预后风险。在出现新的诊断技术或获得新的诊断依据时，也应定期复评原发病和肾脏移植的可能性。


　　三、合并症评估
　　ESRD儿童低蛋白饮食、蛋白尿、营养不良以及可能长期接受糖皮质激素治疗等，机体处于负氮平衡状态，免疫力低下，特别是5～6岁以下儿童免疫系统尚未发育成熟，机体免疫应答反应降低或免疫持续时长较短，容易反复罹患肺部感染和透析管路相关感染等。此外，ESRD儿童常透析不充分，尿毒症毒素累积，可影响神经系统发育，导致患儿认知延迟或损害、癫痫发作；透析不充分直接导致液体容量负荷过重，引起高血压、心功能不全。同时，ESRD患儿的肾脏生成1,25-羟维生素D3减少，肾功能减退导致磷排泄率降低，引起肾性骨病等情况。受家庭经济水平、家长文化程度和卫生知识水平限制等影响，ESRD患儿常不能获得良好的日常健康管理，随之出现各种合并症。
　　另一方面，导致儿童ESRD的先天性和遗传性疾病，常累及多个系统和器官，包括中枢神经系统、肌肉骨骼系统、心血管系统、消化系统、内分泌系统、皮肤组织以及视力和听力等。例如原发病为NPHP的ESRD儿童可能合并肝脏纤维化、视力障碍、小脑发育不全或脑干畸形、骨骼发育异常等；原发病为Alport综合症的患儿同时存在眼部病变及神经性耳聋。合并症的种类及严重程度可影响ESRD儿童等待者的移植时机、手术方式选择、术后管理及移植预后。严重的合并症可能会增加围手术期风险。对儿童肾脏移植等待者的评估，在收集病史、体格检查、检验检查等信息的基础上，需从整体上对其全身各系统可能累及的疾病进行全面检查，这对于提高肾脏移植围手术期的安全性和特殊管理等十分重要。完善合并症评估，有助于指导实施个体化的围手术期管理和术后监测计划，减少不良事件，提高肾脏移植成功率。


　　临床问题4：儿童等待者合并心功能不全时能否接受肾脏移植手术？
　　推荐意见6：ESRD儿童常因长期透析不充分导致可逆性心功能不全，通常情况下可实施肾脏移植手术（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见7：心功能不全程度较重者（NHYA III级及以上，或左心室射血分数低于40%），建议术前充分评估肾脏移植对心功能不全的风险与获益（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　ESRD儿童常合并心功能不全，可分为先天性和获得性。先天性病因较多，例如心脏结构异常、心肌病和代谢性疾病等，可与ESRD致病基因相关（如线粒体心肌病）或无关。获得性心功能不全通常是因长期尿毒症导致的心脏损害，包括体内毒素蓄积、高血压、透析不充分导致容量负荷以及继发性心律失常等。对合并心功能不全的儿童肾脏移植候选者，需完善心电图和心脏超声检查，必要时心脏CT扫描、心脏磁共振或冠状动脉造影，评估心功能不全的程度和性质。结合患儿原发病类型和基因检测结果等，判断心功能不全的病因，评估心功能不全的可逆性。临床常见以获得性尿毒症心脏病为主。
　　对于尿毒症心脏病，肾脏移植是逆转心功能不全的最有效治疗手段。Ashwin等人报道6例伴有明显收缩功能障碍的ESRD儿童成功实施了肾脏移植手术。该6例儿童移植前左室射血分数值为44.4±11.5%，移植后肾功能良好，2例儿童出院时心脏收缩功能恢复正常，另外4例在移植后1年收缩功能恢复正常。该6例儿童的左室射血分数在出院时升至55.4±6.8%，移植后1年升至66.7±7.0%[56]。这表明，伴有左室收缩功能障碍的ESRD患儿可从肾脏移植手术获益。
　　严重的心功能不全会增加围手术期风险，移植前应评估患儿心功能对手术的耐受性。纽约心脏病学会（NYHA）将不同严重程度的慢性心功能不全分为I-IV级。当NHYA III级或左心室射血分数低于40%时，需由麻醉医师和儿科心血管专科等评估肾脏移植手术的耐受性，以及评估肾脏移植对心功能不全的风险与获益。供体肾脏质量和预期的移植肾功能恢复情况也可作为考量因素之一。对于NHYA IV级等严重心功能不全，若经麻醉医师和儿科心血管专科等评估认为麻醉风险过高，则不应接受肾脏移植，应加强透析、强心药物等积极治疗，动态随访和评估心功能，等待手术机会。Riar等人报道11名维持性透析并伴有严重收缩功能障碍的患儿接受了肾脏移植手术。移植后1年时，左室射血分数从术前的20% （12.7%～33.3%）升至29.8% （28.3%～38.6%），并且这些患儿的左室收缩功能在随访过程中均逐渐恢复正常[58]。这表明，伴有严重左心室功能障碍的ESRD患儿也可能耐受肾脏移植手术并从中获益。


　　四、儿童肾脏移植的适应证
　　各种病因导致的ESRD是儿童肾脏移植的适应证，包括但不限于以下疾病：（1）肾小球疾病，包括微小病变型肾病、膜性肾病、MPGN、系膜毛细血管性肾小球肾炎、IgA肾病、抗基底膜抗体肾小球肾炎、FSGS等；（2）CAKUT；（3）遗传性肾脏疾病，如多囊肾、NPHP、Alport综合征等；（4）系统性疾病，如系统性红斑狼疮、血管炎、进行性系统性硬化症等；（5）梗阻性肾病；（6）代谢性疾病，如糖尿病、高草酸尿症、痛风、朴啉病等；（7）溶血尿毒症综合征；（8）药物或毒物性肾损伤；（9）不可逆的急性肾衰竭；（10）严重创伤；（11）肾动脉栓塞；（12）感染性疾病，如慢性肾盂肾炎等。


　　临床问题5：局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）导致ESRD的儿童能否接受肾脏移植？
　　推荐意见8：遗传性FSGS导致的ESRD儿童建议接受肾脏移植（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见9：继发性FSGS导致的ESRD儿童建议接受肾脏移植，注意解除或控制导致FSGS的继发因素（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见10：原发性FSGS移植后复发风险高，复发后治疗效果不佳者可能影响移植肾功能。移植前应充分评估和识别复发的高危因素，充分告知可能复发的风险、治疗手段和移植预后。（推荐强度B，证据等级2c）
　　推荐意见11：首次移植肾FSGS复发失功者，再次肾脏移植的复发及导致失功的风险高，肾脏移植需慎重决策（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　FSGS是导致儿童终末期肾病的常见病因。北美儿童肾脏移植受者中，FSGS导致的ESRD儿童占10%以上。FSGS是肾小球损伤的一种形态学类型，主要发生于肾小球脏层上皮细胞（足细胞）。根据临床病理学特征，FSGS可分为4种类型，分别是遗传性、继发性、原发性和不明原因性。不同类型FSGS的病因、发病机制和肾脏移植预后等存在差异。肾脏病理活检和基因检测等可为明确FSGS类型提供参考，辅助临床决策。
　　遗传性FSGS是指编码足细胞或肾小球基底膜蛋白的基因发生突变而导致的FSGS。已发现80余个基因的突变可导致FSGS，常见基因有NPHS1、NPHS2、CD2AP、ACTN4、TRPC6、INF2、PLCE1、WT1、MYO1E、LAMB2等，靶向NGS测序或全外显子组NGS测序有助于基因诊断。遗传性FSGS在肾脏移植术后复发风险较低，可获得良好的移植预后。1999年美国杜克大学报道41例诊断遗传性FSGS并成功实施肾脏移植，术后仅1例复发。遗传性FSGS儿童接受肾脏移植后，即使不复发也有新生肾小球肾炎的可能，术后仍需密切观察尿蛋白指标。
　　继发性FSGS通常是肾脏对肾小球肥大、高滤过或足细胞直接毒性导致的病理损伤，常见病因包括肥胖、病毒感染、糖尿病、反流性肾病、药物、毒素、儿童供肾高灌注损伤等，一般在控制或解除病因后临床表现能得以好转。建议患儿在确诊FSGS时筛查相关致病因素，在消除或控制致病因素后再行肾脏移植手术，以降低移植肾继续遭受致病因素损伤的风险。
　　原发性FSGS是儿童先天性肾病综合征的重要病因之一，是移植前评估中最为关注的原发病之一。通常认为是由体内循环的某种或某些致病因子导致足细胞广泛损伤和功能障碍，导致大量蛋白尿。诸多研究表明，儿童原发性FSGS在肾脏移植术后复发率高达30%～60%，且不少比例患者对治疗反应性不佳，影响移植肾功能水平，甚至短期内导致移植肾失功，明显降低移植肾存活率。原发性FSGS的具体发病机制不清，不同个体的复发风险也有差异。识别FSGS复发的高危因素，有助于适应证选择和围手术期处理，以提高肾脏移植疗效。《移植肾FSGS复发的国际专家共识》汇总了移植肾复发的危险因素，包括：儿童或年轻起病、快速进展至ESRD、病理提示局灶性系膜增生、初始激素治疗敏感和老年供者等。年龄在6～15岁之间的患儿复发率为40%；原肾活检肾小球系膜细胞增生、特别是快速进展至ESRD（起病3年内）与较高的复发率相关。激素初始治疗的敏感性在判断FSGS复发风险中有重要作用。一项纳入150例SRNS儿童的队列研究中，对激素初始治疗敏感的儿童在肾脏移植后复发率高达90%以上。与初始激素耐药（30%～39%）患者相比，初始激素反应性演变为继发性激素耐药的患者具有更高的复发风险（78%～93%）。首次移植肾FSGS复发导致失功是后续肾脏移植FSGS复发的高危因素，再次肾脏移植复发率80%，第三次及后续肾脏移植复发率高达90%。
　　对于复发风险较高的FSGS患者，许多移植中心采用血浆置换（PP）或抗CD20单克隆抗体预处理。Gohh等在围手术期对10例高风险患者进行8次PP，7例患者在随访末均未复发，其中包括3例首次移植肾FSGS失功的患者。Elsa Gonzalez等研究表明，活体捐献的肾脏移植受者在移植前完成10次PP，有助于降低FSGS复发率；遗体捐献来源的肾脏移植受者平均每周一次PP，直至肾脏移植手术，在移植前24h内给予一次PP，并在移植后继续PP也有助于降低FSGS复发率。但PP预处理能否降低FSGS复发风险尚有争议。在一项对66例原发性FSGS患者的观察性研究中，37例在围手术期接受PP联合或不联合抗CD20单克隆抗体治疗，其中23例（62%）FSGS复发；而27例未接受任何预防治疗的患者中有14例（51%）FSGS复发。近些年研究发现移植前使用抗CD20单克隆抗体有助于降低FSGS复发率。Vincent Audard等回顾性分析4例因FSGS复发而接受再次肾脏移植的患者，在12～54个月随访期内未见FSGS复发，表明抗CD20单克隆抗体的预防作用。但也有荟萃分析和系统性评价研究表明，使用抗CD20单克隆抗体与降低移植肾FSGS复发风险无关。目前仍需进一步研究以明确和优化FSGS预处理方案。移植肾FSGS复发的治疗措施参考《移植肾原发性肾小球疾病复发临床诊疗指南》。
　　原发性FSGS复发风险较高，治疗效果差异较大，患儿在移植前应充分评估高危因素，与监护人充分告知复发风险和治疗手段及预后，再决定是否移植。首次移植肾FSGS复发失功的患儿，再次移植的复发几率和失功风险很高，不但增加治疗费用，也可能增加患儿的致敏程度。因此，首次移植肾FSGS复发失功者，应慎重决策是否再次肾脏移植，不宜在未控制FSGS复发风险的情况下再次行肾脏移植。


　　临床问题6：常染色体隐性多囊性肾病（ARPKD）所致ESRD儿童合并肝胆并发症，应实施肾脏移植还是肝肾联合移植？
　　推荐意见12：建议根据肝胆并发症的严重程度制定合适的器官移植方案。若未合并有严重Caroli病、反复胆管炎或严重门脉高压等重度肝胆并发症，可实施单独肾脏移植；若合并严重Caroli病、反复胆管炎或严重门脉高压等重度肝胆并发症，可行肝肾联合移植。（推荐强度C，证据等级4）
　　推荐意见说明：
　　ARPKD属于肝肾纤维囊性疾病（HRFCD）之一，是导致儿童ESRD的重要遗传性疾病。典型ARPKD由PKHD1基因致病突变所致，也有少数报道由DZIP1L基因突变所致。PKHD1基因的产物纤维囊蛋白（FPC）是一种单跨膜蛋白，定位于肾上皮细胞顶膜、初级纤毛/基底体和有丝分裂纺锤体，在肾脏发育和肾小管形态发生中起重要作用；FPC也表达在肝内胆管的上皮细胞，与肝脏发育和结构有关。FPC异常会引起肾脏纤毛功能障碍而导致ARPKD发生，同时也会引起肝脏结构异常，如肝内胆管囊性扩张和先天性纤维化等。
　　ARPKD的临床特征为肾囊性疾病和各种肝内胆道异常，包括集合管上皮增生、胆道发育不良、先天性肝纤维化（CHF）、门静脉周围纤维化和Caroli综合征（CHF合并胆管扩张）。　　ARPKD患者按照确诊年龄可划分为3个亚组，分别为“围产期”（产前至4周）、“新生儿期”（4周至1岁）和“儿童/青少年期”（1岁以后）。“围产期”患儿和“新生儿期”患儿主要表现为肝肾肿大和进行性肾功能受损、CHF以及胆管扩张/囊性改变。两者的区别在于“围产期”患儿常发生因羊水过少引起的肺发育不全和肺功能受损，这也是导致该组患儿死亡的主要原因。“儿童/青少年期”患儿表现为肾脏肿大和进行性肾功能受损、进行性肝纤维化和门静脉高压以及胆管扩张，其中部分病人肾脏病变较轻，以肝脏受累（Caroli综合征、慢性胆道疾病、胆管癌等）为主。
　　ARPKD与其他原发病接受肾脏移植相比，术后移植肾和患者存活率没有显著差异。然而，ARPKD合并肝胆并发症严重程度不同，不同研究报道的移植预后存在差异。
　　对于ARPKD所致ESRD合并肝胆并发症的移植策略目前尚无指南或共识指导，对于是选择单纯肾脏移植还是肝肾联合移植仍存在较大争议。Ratna等回顾3名不伴严重肝胆疾病的患儿在肾脏移植后，移植肾未见失功且肝功能稳定，未见胆管炎、肝性脑病等肝胆系统疾病。Adeva等则发现在ARPKD合并有Caroli病的患儿中，单纯肾脏移植术后Caroli病引起的肝胆引流异常会增加上行性胆管炎和脓毒症的风险，导致患儿死亡。Khalid等人也报道了平均年龄8.3岁的14例ARPKD患儿在接受单纯肾脏移植后，尽管患者及移植肾存活率良好，但其中79%在术后发生了肝病进展，包括脾功能亢进、食管静脉曲张伴胃肠道出血和进行性肝内胆管扩张。可见，对于ARPKD合并严重Caroli病、反复胆管炎或严重门脉高压等重度肝胆并发症的患儿，单纯肾脏移植的预后尚不理想。随着肝肾联合移植技术成熟，多项研究报道了ERSD合并严重肝胆并发症的ARPKD患儿肝肾联合移植的成功案例。Brinkert等报道了平均年龄10.1岁的8例儿童在肝肾联合移植后，中位随访时间4.6年中患者存活率100%，移植肝脏和肾脏存活率分别72%和88%。然而，Mekahli等的研究却表明，肝肾联合移植5年生存率与单独肾脏移植的5年生存率相比未见显著提高（87.0% vs. 97.4%），而在校正年龄和性别后，肝肾联合移植的受者死亡风险是肾脏移植的6.7倍。综上所述，ARPKD合并肝胆并发症的患儿，临床可根据肝胆并发症严重程度制定合适的器官移植方案。若合并重度肝胆并发症，肝肾联合移植是一种可行的选择，但肝肾联合移植的死亡风险仍不能忽视。


　　临床问题7：肾单位肾痨（NPHP）所致ESRD儿童合并肝胆并发症，应实施肾脏移植还是肝肾联合移植？
　　推荐意见13：建议根据肝胆并发症的严重程度制定合适的器官移植方案。若未合并有严重门脉高压等重度肝胆并发症，可实施单独肾脏移植；若合并严重门脉高压等重度肝胆并发症，可行肝肾联合移植。（推荐强度C，证据等级4）
　　推荐意见说明：
　　NPHP是一种常染色体隐性遗传性肾小管间质疾病，是导致儿童和青少年发生ESRD的常见遗传病因。目前已发现超过20种导致NPHP的致病基因。NPHP通常在30岁前进展为ESRD，其病理特征为肾皮质髓质边缘囊肿、弥漫性间质纤维化、肾小管萎缩伴肾小管基底膜破坏等慢性肾小管间质性肾炎表现，临床特征为尿液浓缩能力下降导致的多尿和烦渴。不同基因致病突变所致的NPHP临床表现有各自特点：NPHP1 突变是儿童NPHP的最常见原因，平均13岁左右进展至ESRD，肾外器官或组织受累较少。NPHP3突变以肾脏合并肝脏受累为特征，病情发展迅速，早期即可观察到肾囊肿，ESRD也发生在更小的年龄。肝脏受累包括Boichis综合征和Arima综合征等。大多数NPHP4突变患者发病较晚和/或进展较慢，肾外表现更少。NPHP11/TMEM67突变患者表现出不同的表型，包括Joubert综合征、COACH综合征和孤立性NPHP以及先天性动眼神经失用症联合肝酶升高，常合并肝纤维化。Li等在对中国NPHP患儿的研究中发现，NPHP3和WDR19突变患者ESRD发生早，肝脏受累比例高；IFT140、IQCB1以及CEP290突变多有眼部受累；TTC21B基因突变常合并骨骼异常。
　　来自NAPRTCS的研究表明，NPHP患儿的移植肾存活率高于其它疾病导致ESRD的儿童。但有病例报道，当NPHP合并严重肝胆并发症（如门脉高压症）时，单纯肾脏移植预后不理想。Zhang等报道1例NPHP3合并Boichis综合征的患儿接受单纯肾脏移植后肝纤维化迅速进展，导致肝功能受损、门脉高压症和脾亢，患儿同时合并移植肾抗体介导的排斥反应导致移植肾失功，最终需实施肝肾联合移植。另有病例报道1例NPHP合并肝纤维化的患者，肾脏移植后发生脾动脉破裂，作者认为门静脉高压是单纯肾脏移植术后不良事件的直接或间接原因。
　　NPHP常合并肝胆并发症，其移植策略尚无指南或共识指导，是选择单纯肾脏移植还是肝肾联合移植仍存在较大争议。Li等对中国NPHP患儿的临床特点、基因型和表型关系以及移植预后等进行分析，特别报道了其中4例Boichis综合征受者的器官移植方案：3例无门脉高压症的患儿接受单纯肾脏移植后恢复良好，1例合并门脉高压症的患儿接受同期肝肾联合移植，随访结果令人满意。研究表明，肝肾联合移植可避免在短时间内进行两次单独的大手术，并且移植肝对移植肾也有一定的免疫保护作用，有利于改善远期预后。但不容忽视同期肝肾联合移植的手术风险，后续仍需探索最佳的移植策略。


　　临床问题8：非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）导致的ESRD儿童能否接受肾脏移植？
　　推荐意见14：补体基因（CFH、CFI、CFB和C3等）致病突变导致的aHUS，建议在持续使用C5补体抑制剂的情况下实施肾脏移植，或可行肝肾联合移植（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见15：对于抗CFH自身抗体相关的aHUS患者，建议在PP和/或预防性使用C5抑制剂的情况下实施肾脏移植（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见16：对于未明确补体基因突变的aHUS患儿，密切监测补体相关指标。连续监测3～6个月无溶血活动，可实施肾脏移植，建议准备C5补体抑制剂（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　HUS是一种血栓性微血管病（TMA），其特征是非免疫性溶血性贫血、血小板减少症和急性肾损伤。aHUS是HUS的一种类型，容易复发，预后不良，是儿童ESRD的重要原因。与典型HUS（即产志贺毒素大肠埃希菌感染引起的HUS，STEC-HUS）发病机制不同，aHUS有两种主要的发病机制：补体基因的致病突变和补体自身抗体的生成。aHUS与补体激活替代途径异常有关，最常见的原因是补体3（C3）、补体因子B（CFB）的功能增益性突变，以及编码调节蛋白的基因补体因子H（CFH）、补体因子I（CFI）、膜辅助因子蛋白（MCP）和血栓调节蛋白（THBD）的功能丧失性突变。据报告，60%-70%的aHUS病例中存在编码补体替代途径蛋白的基因突变，其中CFH突变最常见，且与较差预后相关。
　　aHUS的发病机制并不局限于补体激活替代途径，DGKE、PLG和INF2以及TSEN2突变均可导致aHUS的发生。另一种致病因素是CFH自身抗体的存在，该抗体可干扰CFH与C3转化酶的结合，导致CFH依赖性的细胞保护功能缺陷。据报道，8%～10%的aHUS患者有IgG类CFH抗体。在有补体蛋白基因突变或补体自身抗体的易感个体中，相关触发事件（如感染、药物等）引起了补体替代途径不可抑制的持续激活，从而导致形成攻膜复合体（MAC），造成肾脏内皮细胞损伤，导致凝血级联反应激活和TMA。
　　早期文献报道，60%～70%的CFH、CFI、CFB和C3突变的aHUS患儿在发病期间失去肾功能或死亡，30%的抗CFH自身抗体相关的aHUS患儿在发病期间失去肾功能或死亡。可见aHUS患儿导致ESRD的发生率高。肾脏移植是ESRD患儿的首选替代治疗方式，但因aHUS复发率高，aHUS致ESRD后的移植策略尚未形成共识。研究表明，aHUS患儿接受单纯肾脏移植后复发率高，预后不理想。在Sellier等人的研究中，未使用C5补体抑制剂单独实施肾脏移植的情况下，CFH突变、CFI突变、CFB突变和C3突变患者移植肾失功的比例分别83.3%、50%、100%、42%。aHUS复发是导致移植肾失功的主要原因。国外学者根据致病基因将复发风险分为三个等级，（1）低复发风险：MCP（CD46）突变、TBHD突变、DGKE突变和已成功接受抗CFH自身抗体清除治疗的患者；（2）中复发风险：CFI突变和CFH-H3纯合子携带者；（3）高复发风险：CFH突变、CFB突变和C3突变[119-121]。Le Quintrec等人发现，高复发风险患者因aHUS复发导致移植肾失功的风险是其他患者的4倍。
　　研究发现C5激活是aHUS的关键发病机制，后续C5补体抑制剂的使用有效改善了单纯肾脏移植的预后。近期一项系统综述和Meta分析显示，380名成年肾脏移植受者接受了依库珠单抗来预防或治疗aHUS，预防组的移植肾失功率为6%，而在疾病发生后接受治疗组的移植肾失功率为23%。而在儿童肾脏移植中，Weitz等人报道了在使用C5补体抑制剂的情况下单独实施肾脏移植的成功案例。国内专家共识认为预防性应用C5抑制剂可以降低肾脏移植后aHUS的复发风险，提高移植肾存活率。然而，目前为止还没有关于C5抑制剂停药时间的建议。根据既往研究，未检测到补体基因突变的aHUS患者C5抑制剂3个月后停药复发风险＜5%，这类患者停药是可行且安全的。而存在补体基因突变的患者，停药后aHUS复发风险很高，尤其是在CFH突变患者中，约达50%。对于携带CFH突变的患者、移植肾功能未完全恢复的患者或因aHUS复发而致移植失败的患者不应停用补体抑制剂，其他患者可在3～6个月后停药，但停药后复发应重新使用C5抑制剂。
　　由于CFH、CFI、CFB和C3都是在肝脏中合成，对于此类患者肝肾联合移植也是一种选择。国外中心报道了4例因CFH突变接受肾脏移植的患者，其中2例单纯接受肾脏移植，术后很快因aHUS复发导致移植失败；1例在肝移植后接受了肾脏移植，后续随访没有aHUS复发；1例接受了肝肾联合移植，随访3年后在没有血浆输注治疗的情况下恢复良好。Jalanko等人报道了2例CFH突变接受肝肾联合移植的患儿，2例aHUS均未复发，且移植肝、移植肾功能稳定。Saland等人报道了1例CFH突变患儿在肝肾联合移植后2年内，移植物功能保持良好。Saland总结了20例CFH（18例）、CFB（1例）或C3（1例）突变患者的移植情况，他们接受了肝肾联合移植（n=19）或肝移植（n=1）治疗，术前使用PP预处理（n=18）或依库珠单抗（n=2），其中16例患者（80%）预后良好，移植物功能正常，有3例死亡，1例因早期血流动力学不稳定而发生移植肾无功能。3例死亡原因是长期血透所致的血管并发症。尽管依库丽珠单抗的使用增加了单纯肾脏移植的成功率，但肝肾联合移植仍值得考虑。移植策略的制定需要充分考虑器官资源、肝肾联合移植潜在并发症、C5抑制剂的可获得性和成本、患者及家属的意愿等综合因素。
　　CFH自身抗体相关aHUS术后复发风险取决于CFH抗体的滴度。针对抗CFH自身抗体相关aHUS患者理想的治疗方案是在肾脏移植前及时清除抗CFH自身抗体、肾脏移植后有效补体抑制和持久阻断抗CFH自身抗体的产生。对于肾脏移植前抗CFH自身抗体的清除可以通过PP和利妥昔单抗。Grenda等人报道了1例14岁患儿在使用PP联合多种免疫抑制剂治疗后进行了肾脏移植，术后4年的随访中未见移植肾失功。实现抗CFH自身抗体的抑制也可以考虑长期给予B细胞耗竭剂（如利妥昔单抗）。
　　尽管肾脏移植术前积极明确HUS病因，仍有一部分患儿未能发现补体基因突变，同时也排除了STEC-HUS。有研究表明，与未发现基因突变的患者相比，发生补体因子基因突变的患者复发风险要高出3倍。但因为HUS复发对移植肾功能影响大，为求谨慎，对于这一类患儿，我们仍建议密切监测补体相关指标，连续监测3～6个月无溶血活动，才实施肾脏移植。


　　五、儿童肾脏移植的禁忌证
　　儿童肾脏移植的绝对禁忌证包括严重的心肺疾病，广泛播散或未治愈的肿瘤，活动性感染，严重外周血管疾病（巨大且无法治疗的腹部动脉瘤），药物滥用者，严重精神性疾病及存在难以解决的心理社会问题，不可逆性脑损伤等严重神经系统损害，急性活动性肝炎，未经治疗的HIV感染，预期寿命低于2年，不可逆性多器官功能衰竭而无条件进行多器官联合移植，器官移植不能纠正的严重不可逆性多系统器官衰竭，器官移植无法纠正且危及生命的肾外来源性疾病等。
　　儿童肾脏移植的相对禁忌证包括：（1）恶性肿瘤治愈后；（2）慢性乙型或丙型病毒性肝炎；（3）人类免疫缺陷病毒感染；（4）ABO血型不相容或预存DSA抗体；（5）泌尿道严重畸形、神经源性膀胱等；（6）曾有药物滥用史；（7）严重营养不良；（8）有证据表明依从性差；（9）缺乏足够的家庭及社会支持；（10）ESRD原发病处于活动期；（11）严重的难以控制的蛋白尿；（12）腹主动脉及髂动脉疾病；（13）消化性溃疡及消化道出血等。


　　临床问题9：具有肾母细胞瘤病史的ESRD儿童什么时候可以实施肾脏移植？
　　推荐意见17：推荐在切除肾母细胞瘤并规范化综合治疗2年后，无肿瘤复发或转移的情况下实施肾脏移植（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见18：切除肾母细胞瘤并规范化综合治疗1年后，若透析效果差可做肾脏移植，但肿瘤复发率较高，增加治疗难度和整体不良预后，需充分告知（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　肾母细胞瘤（nephroblastomas）又称Wilms肿瘤(WT)，是儿童最常见肾脏肿瘤，好发于2～3岁儿童。目前国内专家共识推荐手术切除和化疗为WT首选治疗。手术应尽可能完整切除肿瘤。肿瘤难以完整切除时，先行新辅助化疗，待肿瘤缩小后再行手术完整切除。
　　ESRD是肾母细胞瘤的重要并发症，其危险因素包括：（1）遗传因素：WT1基因突变导致的肾母细胞瘤，常合并CKD及其它肾外表现，组成多发畸形综合征，例如Denys-Drash综合征，表现为进展性肾病、男性假两性畸形和肾母细胞瘤的三联征；WAGR综合征，表现为肾母细胞瘤、无虹膜、泌尿生殖系统畸形和智力障碍等，常伴肾功能降低，增加进展至ESRD的风险。（2）肿瘤特征：肿瘤大小、侵袭性、多发性病灶或双侧肾肿瘤等；（3）治疗相关因素：手术切除、化疗和放疗等可能会损伤正常肾组织，增加进展至ESRD的风险。
　　对于既往肾母细胞瘤病史的ESRD儿童，需仔细评估肾脏移植的手术时机。需要综合评估患儿的一般健康状况、肾母细胞瘤的分型和分期、对肿瘤治疗的反应性以及无肿瘤间隔期。既往研究报道，肾母细胞瘤综合治疗结束后1年内和1年后接受肾脏移植的患儿比较，前者患儿在移植后的肿瘤复发风险和死亡率均更高。并且，肾脏移植后WT复发尚未有明确的综合治疗方案，治疗预后较差。目前国外指南推荐在肿瘤完整切除并规范化疗结束后，随访观察1～2年若无肿瘤复发/转移表现，即可考虑行肾脏移植。其中，多数指南推荐在WT综合治疗结束后间隔2年以上再行肾脏移植。受限于国内透析管理和家庭护理等实际情况，若ESRD儿童透析效果差，一般状况不佳，遭受反复感染和心血管疾病风险等情况下，若评估认为亟需肾脏移植治疗，则可在结束WT综合治疗后密切随访观察1年，若无复发征象再行肾脏移植。但必须在移植前向患儿及家属充分告知肿瘤复发的风险。肾脏移植后需定期随访，严密监测肿瘤的复发情况，以便早期发现和治疗。


　　临床问题10：合并膀胱功能障碍的ESRD儿童能否实施肾脏移植？
　　推荐意见19：合并膀胱功能障碍的ESRD儿童可实施肾脏移植（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见20：膀胱功能障碍较轻者，可单纯行肾脏移植，移植肾输尿管与膀胱吻合，术后密切监测移植肾输尿管反流情况，监测膀胱功能变化（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见21：严重的不可逆性膀胱功能障碍，可实施肾脏移植联合尿流改道术（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　膀胱功能障碍泛指膀胱充盈和/或排空功能异常，是一种常见儿科疾病，可源于排尿过程中的多个环节，包括支配膀胱或外括约肌的神经改变、膀胱顺应性或体积容量下降、逼尿肌功能障碍、膀胱结构或膀胱流出道改变等，大致可分为神经源性、解剖性和功能性三种类型。
　　不同病因在疾病不同阶段导致的膀胱功能障碍程度和临床表现不同。储尿和排尿异常的症状包括尿频、尿急、排尿踌躇、排尿滴沥、利用憋尿动作抑制排尿、尿失禁、尿流异常（尿流弱或间断）、排尿时腹部用力等。更严重的膀胱功能障碍表现为膀胱顺应性或体积容量下降、逼尿肌括约肌协同失调导致膀胱压力升高、膀胱弛缓导致慢性尿潴留等，引起VUR，导致双肾积水、肾盂肾炎乃至慢性肾病，肾功能持续下降，最终发展至ESRD。这更常见于NB功能障碍或未能及时发现治疗的解剖性膀胱功能障碍。
　　CAKUT（先天性肾脏和泌尿系统畸形）是导致儿童ESRD的重要病因，其中一些疾病类型可导致功能性或解剖性膀胱功能障碍，例如后尿道瓣膜、先天性膀胱输尿管反流等，如不及时治疗可导致膀胱功能失代偿。NB（神经源性膀胱）是一类由于神经系统病变导致的膀胱功能障碍。儿童NB通常由脊髓发育不良等神经病变，或外伤、手术等损伤神经所致，以脊髓栓系综合征较常见。不同病因导致的NB患儿其下尿路异常的表现会有不同。早期出现不同程度的膀胱功能异常，以尿失禁最常见；晚期由于逼尿肌-括约肌协同失调、膀胱顺应性下降等导致膀胱内高压、膀胱壁增厚、纤维组织增生、膀胱输尿管反流和肾萎缩。多个研究报道显示，对于严重下尿路异常和膀胱功能障碍的患儿，在必要时实施尿流改道术的情况下，移植肾近远期存活率和肾功能水平与其他ESRD儿童相近。这提示合并膀胱功能障碍的ESRD儿童可实施肾脏移植手术且预后良好，但需注意根据膀胱功能障碍的病因和程度给与相应的处理措施。
　　儿童移植前评估需特别注意泌尿系统特别是下尿路情况。完善泌尿系统彩超和膀胱残余尿检查，详细分析患儿病史和小便动作特点，必要时做尿流动力学检查、膀胱逆行造影、泌尿系磁共振水成像、尿道膀胱镜及神经系统检查等，评估膀胱功能障碍的病因、性质和程度，制定相应的处理措施和手术方案。Nahas等报道的211例儿童肾脏移植队列研究中，对于泌尿系统疾病导致的ESRD儿童依据膀胱功能障碍程度实施个体化外科治疗，移植肾存活率与对照组相近。移植前评估膀胱功能障碍较轻、膀胱-移植肾输尿管反流风险较低者，可按常规实施肾脏移植手术，移植肾输尿管与膀胱采用“L-G”抗反流吻合。根据不同病因和疾病的不同阶段，此类ESRD儿童的膀胱功能障碍在移植后可能会减轻或加重。移植后需密切随访，定期复查移植肾和泌尿系彩超，根据病情给与药物（抗胆碱能药、α肾上腺素能受体拮抗剂、β3受体激动剂）、矫正排尿行为及其它康复训练和治疗（如盆底肌松弛、神经调节、电刺激等）。若膀胱功能障碍持续进展至影响移植肾功能，则需给与清洁间歇性导尿或外科治疗。在Nahas等的研究报道中，56例泌尿系统异常而膀胱功能满足要求的ESRD儿童接受常规肾脏移植手术，在近5年随访期内有2例分别实施了膀胱扩大术（BA）和膀胱造瘘术。
　　移植前评估膀胱功能障碍较重可能影响移植肾功能者，首先判断能否通过解除病因纠正，例如IV/V级膀胱输尿管反流并反复尿路感染导致的膀胱功能障碍。对于不可逆性重度膀胱功能障碍，例如脊髓栓系综合征导致的NB，移植前需制定详细的下尿路引流解决方案。文献报道使用的方案包括清洁间歇导尿（ CIC）、BA和尿流改道术（回肠膀胱术、输尿管皮肤造口术）等。Amesty等报道51例下尿路异常的儿童肾脏移植，其中9例接受抗胆碱类药物治疗、14例CIC、11例BA和8例Mitrofanoff尿流改道术。HP Koo等报道18例严重下尿路功能障碍的儿童肾脏移植，其中5例移植肾输尿管与原膀胱吻合，9例BA，4例行尿流改道术。Ching等报道了9例肾积水并反复感染的NB患儿行回肠膀胱术，肾功能好转，提示回肠膀胱术在严重膀胱功能障碍儿童中应用的可行性。Surange等报道了54例肾脏移植患者联合回肠膀胱术，其中13例儿童（最小年龄1岁），中位随访时间4.6年，移植肾预后与同期肾脏移植受者相近。Nahas等报道的211例儿童肾脏移植队列研究中，有19例下尿路功能障碍和/或膀胱引流不足的受者，其中包括15例BA（6例输尿管膀胱成形术、9例肠道膀胱成形术）和2例可控的尿流改道术等。D Broniszczak等报道了33例严重下尿路异常的儿童肾脏移植，最小年龄2岁，其中26例行Bricker回肠膀胱术和6例BA。一项纳入了60名接受CIC治疗患者的前瞻性队列研究发现，患者对CIC依从性较差，1年依从率只有58%，这可能与CIC对干扰社会交往、降低生活质量有关[162]。尿流改道术无需日常插管操作，能显著改善排尿功能，但术后需注意外科并发症、代谢并发症以及较高的感染发生率，经及时发现和处理不影响移植肾存活。
　　文献报道可在移植前或移植时实施下尿路重建手术。M Hamdi等报道了12例次儿童肾脏移植，原发病为脊柱裂导致的膀胱功能障碍，供肾全部来自死亡捐献供者，中位移植年龄13.4岁，其中5例在移植前实施肠道膀胱成形术联合CIC治疗，1例在移植前实施回肠膀胱术。D Broniszczak等报道的33例严重下尿路异常的儿童肾脏移植中，21例在肾脏移植术中同期实施了回肠膀胱术[161]。Nenad Djakovic等报道为12例严重下尿路异常的儿童先实施尿路重建手术，包括回肠膀胱术、BA和可控的尿流改道术等，11例接受了肾脏移植，移植预后良好。Basiri等研究表明，在移植前（n=21）或移植后（n=23）实施BA，两组肾脏移植预后结果相近。


　　临床问题11：合并原发性膀胱输尿管反流的ESRD儿童原肾及输尿管如何处理？
　　推荐意见22：I-III级膀胱输尿管反流，一般可不对原肾及输尿管行外科干预；若合并反复泌尿系感染且内科疗效不佳时可行原输尿管膀胱再植术（推荐强度C，证据等级4）
　　推荐意见23：IV/V级膀胱输尿管反流，可行原输尿管膀胱再植术（推荐强度C，证据等级4）或原肾及输尿管切除术（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　膀胱输尿管反流（VUR）是指尿液从膀胱逆行进入输尿管，有时进入肾盂，部分患者可合并肾内反流(IRR)。VUR按照发病机制可分为原发性和继发性两类。
　　原发性VUR是由于输尿管膀胱连接部（ UVJ）的抗反流解剖结构异常导致，包括先天性膀胱壁内段输尿管缩短、膀胱壁内段输尿管长度与直径比例异常、输尿管开口异位等。继发性VUR是由于膀胱压力异常升高，输尿管膀胱连接部无法闭合，通常与解剖性（如后尿道瓣膜）或功能性膀胱梗阻（如膀胱肠道功能障碍和神经源性膀胱等）相关。
　　继发性VUR若不及时解除致病因素，可能导致肾功能不全甚至ESRD，在肾脏移植前需针对继发因素制定相应的处理方案。
　　原发性VUR在儿童常见，新生儿VUR发病率约1%，多数自行缓解；部分VUR维持或进展，导致泌尿系统感染（UTI）、IRR，可能会进一步导致持续性的肾损害和肾脏瘢痕形成，引起高血压、反流性肾病（RN），如不及时治疗和纠正可发展至ESRD，通常见于高级别VUR。另一方面，在先天性肾发育不良导致ESRD的儿童中，也常伴发不同程度的VUR。因此，在CAKUT导致ESRD的儿童中，VUR可能是直接病因，也可能是伴发表现。来自欧洲、澳大利亚、新西兰、美国和英国的注册系统显示，6%～17%的ESRD与VUR相关性肾损伤有关。英国肾脏病注册系统（UK Renal Registry）显示，合并VUR的肾发育不良是导致儿童ESRD的首要病因，占比32.6%。因此，如何处理VUR是ESRD儿童移植前评估中的常见问题。
　　按照国际反流研究委员会制定的标准，膀胱输尿管反流可分为五级：I级，反流未到达肾盂，有不同程度的输尿管扩张；II级，反流至肾盂，集合系统无扩张，穹窿正常；III级，输尿管轻度或中度扩张，伴有或不伴有扭结；集合系统中度扩张，穹窿正常或变形很小；IV级，输尿管中度扩张，伴有或不伴有扭结；集合系统中度扩张；窦口变钝，但乳头切迹仍清晰可见；V级，输尿管严重扩张和扭结；集合系统明显扩张；乳头切迹消失；伴肾内反流。原发性VUR处理措施包括随访观察、间歇性抗生素预防、持续性抗生素预防（CAP）、康复治疗和手术矫正等，手术方式包括开放或腔镜下输尿管膀胱再植术、内镜下填充剂注射等。根据VUR分级、泌尿系感染（发热性UTI、反复UTI、抗生素预防下的突破性UTI）及肾功能损害等情况，制定相应的治疗措施，目的是降低UTI和保护肾功能。欧洲泌尿外科协会（EAU）和欧洲儿科泌尿外科学会（ESPU）2023年更新指南中指出：I-III级VUR若无症状可不予外科矫正，VI/V级VUR应考虑予以外科矫正。日本小儿泌尿外科学会制定的儿童VUR诊疗指南中指出手术适应症包括突破性UTI和控制不佳的UTI、高级别VUR、肾功能损害、CAP治疗下反复UTI以及高级别VUR合并下尿路功能障碍。我国儿童原发性VUR专家共识中指出手术指征包括CAP治疗下突破性UTI、随访过程中发现肾发育延迟、VUR持续存在及核素肾静态显像检查发现肾功能不全、产生新发疤痕等。尽管不能照搬，以上指南和共识意见可为VUR儿童等待者的管理提供一定的参考。
　　进入肾脏移植等待期的原发性VUR儿童，由于肾功能不可逆性减退，VUR处理目标是降低移植前和移植后UTI风险、以及降低VUR对移植肾输尿管尿流动力学的不良影响。如何处理原发性VUR儿童受者的原肾及输尿管，仅有少数文献报道。A Basiri等研究纳入三组儿童，分别为VUR移植前矫正组（n=12）、VUR移植前未矫正组（n=17）和非VUR对照组（n=36），结果表明外科矫正（输尿管膀胱再植术）有助于降低高级别VUR儿童受者的移植后UTI发生率。E Erturk等分析36例接受肾脏移植的VUR儿童，比较移植前输尿管膀胱再植、双侧原肾切除对移植预后的影响，结果显示输尿管膀胱再植更能降低移植后UTI发生次数。因此，对于IV/V级高级别的膀胱输尿管反流，可行原输尿管膀胱再植术，以降低移植后UTI风险。对于I-III级膀胱输尿管反流，未见研究明确外科矫正能否使VUR儿童移植受者获益；但若反复UTI或CAP治疗下突破性UTI，考虑到移植后免疫力降低，更易罹患感染，应予以外科处理，可行原输尿管膀胱再植术。VUR合并反复发作的上尿路脓肿时，则可考虑行原肾及输尿管切除术。Nia Fraser等报道了21例儿童肾脏移植受者在移植前或移植时共切除32个原肾，其中包括4例反复感染的高级别VUR患者。关于手术时机，开放的原输尿管膀胱再植术，可与肾脏移植同期进行；原肾及输尿管切除术，手术创面较大，可视具体情况在移植前或移植后切除。原肾切除可能导致患儿提前进入透析阶段，在决定移植前切除原肾时，需综合考虑患儿的家庭环境、经济状况及其他相关因素，选择合适的透析方案及维持策略。


　　六、儿童肾脏移植的手术时机
　　根据美国器官获取和移植网络/移植受者科学登记系统（OPTN/SRTR）的年度报告数据显示，2018年儿童肾脏移植等待者的年死亡率为1.3%，其中6岁以下儿童的死亡率最高，达到2.1%。透析治疗的开始使患儿面临更高的风险，包括导管相关感染、心血管不良反应及透析过程中出现的低血压等问题，这些因素导致透析患儿的死亡率高于未透析的肾脏移植患儿。因此，近年来越来越多学者推荐抢先肾脏移植（PKT），即在开始透析治疗前进行肾脏移植。多项研究表明PKT可以降低移植肾失功率，部分研究还表明PKT可以降低患儿的死亡率。此外，透析可导致ESRD患儿的生长发育延缓。研究表明，与接受透析的患儿相比，PKT患儿的生长情况得到了优化。早期进行肾脏移植可使部分ESRD患儿避免或者减轻生长发育迟缓现象。根据欧洲儿科肾脏病学会/欧洲透析与移植协会（ESPN/EDTA）的报告，婴儿和学龄前儿童（2～5岁）在肾脏移植后通常表现出追赶生长，而学龄儿童（6～12岁）和青少年在移植后的身高改善有限，甚至未观察到追赶生长，这表明这一年龄段的儿童和青少年在肾脏移植后的生长潜力有限。对于部分年龄较小的儿童，在评估肾脏移植的获益与风险后，早期进行肾脏移植也是可取的。通过精细的手术及术后MDT管理，年龄较小的儿童肾脏移植能够取得较满意的临床效果。鉴于上述研究结果，建议对适应证诊断明确的患儿尽早进行肾脏移植，以获取更大的益处。手术时机的选择对于优化临床效果至关重要。适时的移植手术不仅可以避免透析带来的并发症，而且还可以利用患儿的追赶生长机制，提高整体生活质量。合适的手术时机也有助于患儿的心理发展。因此，在临床实践中，应根据患儿的病情、生理和心理准备情况，综合评估并确定最佳的移植时机。


　　临床问题12：ESRD儿童能否实施抢先肾移植？
　　推荐意见24：建议对符合适应证且有手术条件的ESRD儿童实施抢先肾移植（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　PKT是指在患者开始维持性透析前直接接受肾脏移植，被认为是大多数ESRD患者的最佳治疗方法。相比先透析再肾脏移植，PKT的显著优点是避免或至少延迟透析相关风险、提高受者和移植肾远期存活率以及降低经济负担。Prezelin等人报道了1911例接受肾脏移植的儿童，其中380例（19.8%）接受PKT。在校正受者性别和年龄、供者年龄和类型（活体或遗体捐献）等因素后发现，PKT与先透析再肾脏移植相比，在随访期内任何时间的移植肾失功风险降低55%。多重敏感性分析结果表明，无论透析时间长短（即使透析时间＜6个月）和透析方式如何，PKT均可降低移植肾失功的风险。Rana等人研究表明，与先透析再肾脏移植比较，PKT降低了儿童受者的总体移植肾失功（RR：0.57，95% CI：0.49～0.66）和急性排斥反应（RR：0.81，95% CI：0.75～0.88）的风险，且活体供者的PKT患儿死亡风险显著降低（RR：0.53，95% CI：0.34～0.83）。Kasiske等人研究表明PKT受者可避免透析相关的潜在风险（包括导管相关感染、心血管不良反应等）和透析期间并发症（如低血压等）。在本研究中，与先透析再肾脏移植的受者比较，接受遗体捐献和活体捐献的PKT受者的移植肾失功的相对风险分别为0.75（0.67～0.84）和0.73（0.64～0.83）。PKT与死亡风险降低相关，接受死亡捐献供者和活体供者的PKT受者分别为0.84（0.72～0.99）和0.59（0.56～0.85）。因此，当ESRD儿童匹配到相容性较好的遗体捐献供肾或活体供肾时，在患儿健康情况和家庭条件允许的情况下，应争取实施PKT。
　　但ESRD患儿存在以下情况时不宜行PKT：（1）ESRD原发病因持续存在且未能控制，如自身免疫性肾病伴持续高滴度自身抗体；（2）患儿合并肾脏移植禁忌证，如持续严重的活动性感染；（3）患者年龄过小，一般情况差，不耐受手术等。
　　各中心应根据患儿一般情况、具体病史、疾病诊断等，结合自身的儿童肾脏移植经验，个体化评估每个患儿接受抢先移植的获益和风险。


　　临床问题13 ：ESRD儿童接受肾脏移植手术时有无年龄和体重下限？
　　推荐意见25：肾脏移植受者没有绝对的年龄和体重下限。建议ESRD儿童一般在年龄≥1岁或体重≥10kg再实施肾脏移植，更小年龄或更低体重的儿童肾脏移植建议在有经验积累的单位实施，并评估肾脏移植的获益与风险。（推荐强度C，证据等级4）
　　推荐意见说明：
　　儿童受者的年龄越小、体重越低，对外科技术和围手术期管理的要求越高。目前普遍认为，在保守治疗维持良好的情况下，ESRD儿童可在年龄≥1岁或体重≥10kg后再实施肾脏移植，以降低围手术期风险和提高手术成功率。近年来，由于跨学科团队的密切合作以及外科技术的进展，经验丰富的移植中心会对低体重儿童（＜15kg）甚至更低体重儿童（＜10kg）实施肾脏移植手术。一项Meta分析纳入23项研究，共1254名体重＜15kg的儿童肾脏移植受者；结果显示，低体重儿童受者术后外科并发症的总发生率为20.0%，其中泌尿系并发症6.3%（2.0%～11.9%），血管并发症5.0%（3.0%～10.0%）、静脉血栓发生率0～5.6%；本研究中的低体重儿童受者10年的移植肾和患者存活率分别为76%和91.0%。CERTAIN 注册系统调查研究体重＜10kg的儿童肾脏移植受者的预后情况，发现在移植后2年随访期内，体重＜10kg（n=38）和体重10～15kg（n=76）的儿童受者在人肾存活率方面没有显著差异。由此可见体重＜10kg的儿童受者接受肾脏移植的疗效和安全性。但也有研究认为体重＜10kg的ESRD儿童肾脏移植手术难度大，髂窝体积小难以放置移植肾，且围手术期风险高。
　　我国实施“儿童供者器官优先分配给儿童受者”（PtoP）的分配政策，且按照供受者的年龄分层优先匹配，通常不会面临供肾体积过大难以放置的难题，一定程度上降低了外科操作和围手术期管理的难度，更容易开展低体重受者的儿童肾脏移植。一项国内研究分析了37例次3岁以内婴幼儿受者的肾脏移植疗效，包括1岁以下婴儿受者13例次，1-3岁幼儿受者24例次；受者中位体重8kg（3.2～14.0kg），受者最小年龄3月龄、体重3.2kg；移植肾1年、2年存活率85.3%，受者1年、2年存活率96.8%。本研究中，1岁以下婴儿受者因血栓和原发病复发等导致移植肾失功的比例高于1～3岁幼儿受者（30.8% vs. 16.7%）。综上所述，尽管低龄、低体重受者的儿童肾脏移植实施难度较大，仍可取得较满意的疗效和预后。当受者年龄小于1岁或体重＜10kg时，肾脏移植围手术期的并发症相对较多。若内科保守或透析治疗下病情反复不稳定甚至危及生命，建议可在有经验积累的单位实施肾脏移植。移植前需多学科团队对患儿全面系统评估，明确移植获益与风险，充分了解监护人的移植意愿。围手术期需要多学科团队通力合作，以提高肾脏移植手术的安全性和疗效。


　　七、儿童肾脏移植的等待期管理
　　CKD儿童在中国人体器官分配与共享计算机系统（COTRS）完成登记后，在等待肾脏移植期间需进行综合健康管理，以保持最佳健康状态，为接受肾脏移植手术做好准备。
　　等待期管理的注意事项包括：（1）营养与生长发育管理：制定个性化的饮食计划，为患儿提供优质低蛋白饮食，均衡提供各类营养素，确保患儿获得足够的营养，以支持其正常的生长发育。定期关注患儿的生长发育指标，如身高、体重和生长曲线，以便及时发现营养不良相关并发症，必要时进行干预。（2）透析治疗：定期评估是否需要开始透析治疗，定期评估和优化透析方案，确保最佳透析治疗效果。透析过程中需监测和及时处理透析相关并发症，如高血压、贫血和电解质失衡等。（3）预防感染与疫苗接种：加强预防感染措施，进行家庭宣教，出现感染症状及时就医，尽快和尽量完成疫苗接种计划。（4）并发症管理；定期评估等待期患儿的并发症，包括高血压、贫血、营养不良、生长发育异常和骨代谢异常的管理。及时给予生活方式及药物干预，监测药物不良反应及药物相互作用，特别是在使用多种药物治疗的情况下。低龄儿童常透析效果不佳易致心肺功能不全，且贫血、组织水肿、营养不良、矿物质和骨代谢异常等问题更为突出，容易罹患重症感染、严重的酸碱和电解质紊乱以及心律失常、心力衰竭等急危重症，一旦发生常危及生命。应及时和准确地把握肾脏移植的手术时机和手术条件。（5）心理和社会支持：提供心理支持，帮助患儿和家庭应对等待肾脏移植期间可能出现的心理压力和焦虑。根据需要提供社会支持，如教育支持、家庭护理指导和社会资源。（6）定期检查和监测：定期进行全面的身体检查和实验室检测，监测患儿的整体健康状况、肾功能和内环境。注意患儿的心血管健康状况，必要时进行心脏超声评估。特别注意输血史，及时复查PRA。若有病情变化需及时调整治疗，并重新评估适应证和手术条件，确保肾脏移植手术的及时性和安全性。（7）健康教育：向患儿和家庭提供关于等待期间的健康管理知识，培养患儿和家庭的自我管理能力，包括药物管理、饮食控制和透析治疗的自我监测。同时提供关于肾脏移植过程、术后护理和可能并发症的详细信息，让患儿和家属提前对肾脏移植有一个清晰全面的认识，以便更加从容应对即将到来的肾脏移植手术。


　　临床问题14：ESRD儿童接种减毒活疫苗后多长时间才能做肾脏移植？
　　推荐意见26：若无禁忌，建议ESRD儿童在肾脏移植前接种常规的减毒活疫苗，建议接种减毒活疫苗4周后才能做肾脏移植。（推荐强度C，证据等级4）
　　推荐意见说明：
　　减毒活疫苗包括卡介苗（BCG）、脊髓灰质炎减毒活疫苗、麻疹-风疹-腮腺炎联合减毒活疫苗、水痘减毒活疫苗、轮状病毒减毒活疫苗等。减毒活疫苗通过模拟自然感染来激发机体的免疫反应，从而建立免疫记忆。接种后，免疫系统需要一段时间来完全产生对特定病原体的保护性免疫反应，建立充分的免疫保护通常需要2～4周时间。
　　肾脏移植受者需长期服用免疫抑制药物预防排斥反应，免疫力低下会降低对疫苗的响应，同时会增加减毒活疫苗相关感染的风险。因此，减毒活疫苗尽量在移植前完成接种。ESRD儿童首次就诊时应检查患者的疫苗接种情况，并制定个性化的疫苗接种计划，尽可能在病程早期全面接种疫苗。若有条件，应同时监测疫苗接种后的继发性血清反应，以明确是否补充或加强疫苗接种。需注意，ESRD儿童免疫力普遍低于正常儿童，尤其是口服免疫抑制剂维持治疗者，在接种减毒活疫苗时也需谨慎观察。ESRD儿童在移植前可选择接种注射用灭活脊髓灰质炎疫苗而非口服脊髓灰质炎疫苗，因为灭活疫苗对免疫功能低下的个体更安全。既往病例报道一例先天性免疫缺陷患儿接种BCG后发生结核感染，ESRD儿童在肾脏移植前接种BCG时应注意评估患儿免疫力。为了确保疫苗接种后免疫系统有足够的时间产生保护性反应，并且降低免疫抑制状态下减毒活疫苗相关感染的风险，目前国际相关指南建议，在接种减毒活疫苗后至少等待4周再进行肾脏移植手术。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会 2024年5月8日
https://mp.weixin.qq.com/s/_04A5-bC-ub91iVcFmVm0A
原文执笔作者：刘龙山（中山大学附属第一医院），张桓熙（中山大学附属第一医院），尚文俊（郑州大学第一附属医院），李军（中山大学附属第一医院），吴成林（中山大学附属第一医院）
原文通讯作者：刘龙山（中山大学附属第一医院　liulshan@mail.sysu.edu.cn），王长希（中山大学附属第一医院　wangchx@mail.sysu.edu.cn）


【链接】


中国儿童肾移植的现状及对未来发展的思考 2020
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87460


儿童肾移植受者撤除糖皮质激素的研究进展
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85831