《儿童肾脏移植围手术期管理临床诊疗指南（2023）》33条推荐意见概览

大光

　　儿童在生理、心理、器官功能、免疫状态以及原发病等方面均有别于成人，在肾脏移植围手术期管理上亦有诸多不同。充分的术前准备、良好的术中管理及严密的术后监测，均是确保儿童肾脏移植成功的重要环节。中华医学会器官移植学分会组织制定《儿童肾脏移植围手术期管理临床诊疗指南（2023）》，于2024年5月发布。现摘录相关内容以供学习参考。


　　一、儿童肾脏移植术前准备
　　儿童肾脏移植术前需做全面的术前评估和术前准备。术前评估包含6个方面内容。
　　1. 病史询问
　　包括发病时间、相关症状、临床检查资料、临床诊断、基因诊断、原发病病理诊断、疾病进展和治疗经过、透析情况（透析方式、频率、每次持续时间）、尿量、伴随疾病、有无泌尿系统畸形（如反流性肾病、神经源性膀胱、后尿道瓣膜等）、首次移植情况、输血史、手术史、过敏史、疫苗接种史及家族史。
　　2. 体格检查
　　包括一般状态、发育情况（包括身高、体重、头围、胸围、上臂围）、五官、皮肤毛发、心肺检查、腹部检查、脊柱以及四肢检查。
　　3. 一般实验室检查
　　常规检查（血常规、尿常规、大便常规）、血电解质、出凝血功能、肝肾功能、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、血脂、血糖、骨代谢指标等。
　　4. 病原学检查
　　降钙素原、术前传染病筛查（包括HIV、梅毒、乙肝、丙肝）、巨细胞病毒（包括CMV-IgG和CMV-IgM，以及CMV病毒DNA定量）、多瘤病毒（BKV、JCV）、EBV（传染性单核细胞增生组合，以及EBV病毒DNA定量）、结核菌素试验（PPD试验）、γ-干扰素释放试验（T-SPOT试验）等。
　　5. 影像学检查
　　心电图、超声心动图、胸部X光或胸部CT、泌尿系超声、肝胆胰脾超声、腹部及双侧髂血管彩超等。
　　6. 组织相容性检测
　　包括血型、群体反应性抗体（PRA）或Luminex单抗原检测（LSA）、流式交叉配型试验或补体依赖的淋巴细胞毒试验。
　　术前准备还包括一般术前准备（肠道准备、必要时备皮、停用手术相关禁忌药物如抗凝血药物等）、电解质管理、术前液体容量管理、预致敏（PRA阳性）受者管理以及术中用药准备（包括诱导药物、抗感染药物、白蛋白、抗血管痉挛药物等）。


　　临床问题1：什么情况下受者需在移植前行急诊血液净化治疗？
　　推荐意见1：存在高钾血症、水肿或胸水较多、严重酸中毒等情况，影响受者术中安全时，建议在术前行急诊血液净化（包括血液滤过和血液透析）治疗，尽量采用体外抗凝（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题2：术前需要禁食禁水多长时间？
　　推荐意见2：术前禁食4～6h，术前禁水2～4h（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题3：术前什么情况下需要肠道准备？
　　推荐意见3：一般儿童肾脏移植受者术前不进行肠道准备（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见4：合并严重下尿路异常的终末期肾病受者，若行回肠膀胱术则建议进行肠道准备（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：略


　　二、儿童肾脏移植术中管理
　　儿童肾脏移植通常采用全身麻醉。术中需对生命体征（体温、血压、心率、血氧等）、中心静脉压（CVP）、电解质及酸碱平衡、移植肾血流开放后的尿量等进行严密监测，以保证受者内环境稳定，维持移植肾良好灌注。


　　临床问题4：术中及术后早期是否需要使用抗生素？
　　推荐意见5：手术开始前30min至术中及术后早期建议预防性使用抗生素（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见6：对于亲属活体供肾儿童肾脏移植，建议使用抗细菌抗生素（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见7：对于遗体供肾儿童肾脏移植，根据对供者的评估及病原学检查结果，选择敏感的抗生素；若无供者病原学检查结果，建议联合使用抗细菌抗生素和抗真菌药物（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题5：儿童肾脏移植术中按照什么原则调节受者血压？
　　推荐意见8：术中调控受者血压需结合供者和受者的年龄和体重比等因素，以保证供肾有良好灌注，同时防止高灌注损伤（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题6：术中中心静脉压应控制在什么范围？
　　推荐意见9：术中中心静脉压建议控制在8～12cmH2O（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题7：儿童肾脏移植术中可选择哪些升压药物？
　　推荐意见10：术中可选用的升压药物有多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素等（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题8：什么情况下需要在术中使用药物预防动脉痉挛？
　　推荐意见11：儿童肾脏移植术中均可考虑使用罂粟碱预防动脉痉挛，特别是在供者小于2岁、移植肾血管多支、冷缺血时间大于24h等情况下（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题9：术中补液的溶液类型如何选择？
　　推荐意见12：术中补液推荐以晶体液为主，合并水肿时可选用白蛋白（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见13：晶体液推荐选用乳酸林格氏液和生理盐水，胶体液推荐选用白蛋白（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见14：不建议选用羟乙基淀粉注射液和低分子右旋糖酐注射液（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：略


　　三、儿童肾脏移植术后管理
　　肾脏移植受者术后通常被安排在专门的隔离病房或重症监护室，予以密切监测与专门护理。术后密切监测的内容包括：①生命体征：呼吸频率、心率、体温、血压、血氧饱和度；②液体出入量（包括静脉和口服液体入量、尿量、伤口引流量、粪便量）、CVP；③尿液外观（颜色、透明度、沉渣、有无血凝块等）、尿常规检测；④伤口引流液情况（引流量和颜色）；⑤血常规、生化检测、凝血功能、 NT-proBNP、尿培养、伤口引流液培养、病毒感染监测（CMV-DNA, 血尿BKV-DNA）；⑥血药浓度（钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors, CNIs）类药物、霉酚酸类药物）；⑦移植肾彩超；⑧HLA抗体检测；⑨免疫功能检测（淋巴细胞绝对计数等）。
　　肾脏移植受者术后早期消化道功能尚未恢复，应积极给予营养支持治疗。术后移植肾功能恢复情况因人而异，此时容易出现体内液体失衡、电解质紊乱等情况。术后早期需重点关注受者生命体征、出入量情况、移植肾功能恢复情况、免疫抑制剂的使用、预防移植肾血栓形成以及防治感染等几个方面。


　　临床问题10：儿童肾脏移植受者术后按照什么原则调节血压？
　　推荐意见15：儿童肾脏移植术后建议根据供受者年龄调节受者血压水平（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题11：术后补液量如何调整？
　　推荐意见16：建议结合CVP测量值、尿量和心功能等调整术后补液量（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题12：术后早期静脉补液的溶液类型如何选择？
　　推荐意见17：术后补液推荐以晶体液为主，可用乳酸林格氏平衡盐溶液、生理盐水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液，建议临床中根据受者电解质监测结果合理选择晶体液种类及配比（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见18：当发现血白蛋白水平低、水肿、胸腹腔积液等情况，建议用白蛋白，避免使用羟乙基淀粉注射液和低分子右旋糖酐注射液（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题13：儿童肾脏移植术后什么情况下使用抗凝药物预防移植肾血管血栓？
　　推荐意见19：建议存在以下一项或多项情况的受者，肾脏移植术后可使用抗凝药物预防移植肾血管血栓：受者患有遗传性或获得性血栓性疾病，受者既往有血栓形成病史，出现相关临床征象提示受者高凝状态，移植肾血管多支，开放前供肾外观呈现花斑样或暗红色，开放后供肾呈暗红色或局部灌注不良及供者获取前高凝状态等（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　儿童肾脏移植术后移植肾血管血栓是肾脏移植术后严重的并发症，是移植物早期失功的主要原因，在术后第一年移植肾失功原因中占比可高达35%，受者年龄越小，发生率越高。移植肾血管血栓常发生于术后早期并多数集中在术后48h内。
　　血栓形成的三大条件：血管内皮损伤、血流状态改变和血液凝固性增高。供肾在获取与供肾修整灌注时，由于灌注管损伤、血管过度牵拉、血管钳夹等机械性损伤，破坏移植肾血管内皮连续性，可导致移植肾血栓形成，此时在移植肾修整时可表现为供肾外观呈现花斑样或暗红色等灌注不良表现。受者患有血栓性疾病或既往血栓病史，病史提示受者有血栓形成倾向，或存在临床征象提示受者处于高凝状态，加上血管吻合时造成内皮损伤，容易导致移植肾血管血栓。供者年龄和体重较小、移植肾血管多支变异等情况下，移植肾血管内径细，更增加血栓的发生风险。开放后供肾呈暗红色或局部灌注不良，则应警惕移植肾血栓风险，术后应尽早进行抗凝治疗。
　　目前使用何种药物预防血栓仍有争议，可使用的药物有抗凝药（低分子肝素、肝素）和抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷等）。肾脏移植12h后，在无出血征象的情况下，可考虑皮下注射低分子肝素。一项Meta分析发现目前尚不清楚肝素是否可以降低早期移植物血栓形成的风险。若使用肝素抗凝，需监测受者APTT时间，防止出血或血肿形成。


　　临床问题14：术后口服降压药物如何选择？
　　推荐意见20：早期首选CCB降压，也可用β受体拮抗剂和/或α受体拮抗剂。术后早期不建议使用ACEi/血管紧张素受体拮抗剂ARB（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　高血压是儿童肾脏移植术后常见的并发症，是移植肾失功与心血管疾病的重要危险因素。研究报道不同血压测量方法对夜间高血压、隐匿性高血压以及白大褂高血压的诊断存在差异，因此儿童肾脏移植后高血压发生率也不尽相似，总体在60%～90%。动态血压监测可发现上述特殊情形高血压，比临床血压测量更具优势，被推荐用于儿童肾脏移植术后血压监测。在临床上，以同年龄、同性别人群95%血压值为界值定义高血压。
　　在术后早期，血压升高的原因可能是液体过多、急性排斥反应或特定免疫抑制剂（如糖皮质激素和CNI）的不良反应。针对移植后高血压的治疗，主要为病因治疗和药物降压治疗，同时鼓励受者改变不良生活习惯。
　　选择一线药物治疗时，既要考虑治疗效果，也应尽量减少副作用。初始剂量应选择最低有效剂量。目前尚无临床试验在儿童肾脏移植受者中比较各类降压药物的效果和对移植肾存活率的影响。钙通道阻滞剂（CCB）是儿童肾脏移植后最常用的降压药，可以缓解CNI引起的入球小动脉收缩，从而减少CNI肾毒性。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可能导致移植肾功能恶化和高钾血症，术后早期暂不建议使用，术后早期合并严重蛋白尿时能否使用ACEi/ARB尚有争议。
　　儿童肾脏移植术后高血压的控制目标仍存在争议。小样本的RCT研究（ESCORT试验）结果显示术后平均血压控制在50%～95%之间与小于50%相比，并不显著影响受者估算肾小球滤过率（eGFR）降低速率和蛋白尿水平。但该研究纳入受者数量少，需慎重对待研究结果。


　　临床问题15：按照什么频率监测移植肾功能指标？
　　推荐意见21：建议移植术后3天内监测每小时尿量，术后早期常规监测24h尿量（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见22：建议移植后7天内每天监测血肌酐水平，术后第2周每周3次，第3～4周每周1～2次，病情变化时可增加监测频率（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见23：建议根据受者原发病、病情变化等情况在移植后动态监测尿蛋白定性与定量、尿微量白蛋白/肌酐比值等（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题16：导尿管的拔除时机？
　　推荐意见24：建议在术后5～10天拔除导尿管（推荐强度B，证据等级3a）。
　　推荐意见25：对于合并明显下尿路异常（如膀胱功能障碍、尿道狭窄）的受者，建议适当延长导尿管留置时间（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题17：输尿管支架管的拔除时机？
　　推荐意见26：建议根据受者的具体病情在术后3～6周内拔除输尿管支架管（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题18：腹膜透析管何时拔除？
　　推荐意见27：根据移植肾功能恢复情况，决定受者腹透管拔除时机，建议在术后1个月内拔除腹透管（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题19：是否在围手术期开始药物预防巨细胞病毒？
　　推荐意见28：建议D+/R-及R+人群在术后早期进行普遍性预防，通常在移植后10天内开始CMV药物预防，建议使用缬更昔洛韦或更昔洛韦3～6个月（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见29：D-/R-人群可在术后早期行普遍性预防或CMV病毒血症指征性治疗策略。（推荐强度D，证据等级5）
　　推荐意见说明：
　　巨细胞病毒（CMV）是器官移植受者中常见的感染病原体之一。肾脏移植受者长期服用免疫抑制治疗，更易感染CMV或者引起体内潜伏CMV再激活，导致CMV相关疾病。在儿童肾脏移植受者人群中，移植前受者CMV血清学阴性达60%以上，其中供者CMV血清学阳性高达36.7%，是成人的2倍之多，儿童受者术后发生CMV感染及CMV相关疾病的可能性显著增加，通常发生在移植后1至3个月内。CMV感染引起病毒感染症状以及可造成组织侵袭性疾病，累及全身多个部位，包括肺部、胃肠道、中枢神经系统、视网膜等。在肾脏移植人群中可造成移植肾功能受损，引起移植物急慢性损伤。在儿童肾脏移植受者人群中，CMV复制与移植物功能损伤相关。有研究表明在儿童肾脏移植后第一年，约1/3受者会感染CMV，移植后有效的CMV预防可保护移植肾功能、延长移植物存活。抗病毒药物预防已被证明可以降低CMV感染和发病率。
　　目前可用缬更昔洛韦和更昔洛韦作为CMV预防的药物。多个研究均证实缬更昔洛韦更加有效，但更昔洛韦更加经济，同样具有预防效果，可根据受者实际情况进行选择。然而预防CMV所使用的抗病毒药物常见骨髓抑制等副作用。
　　对受者进行CMV感染危险分层，实施不同的预防策略，有助于保护移植肾功能及减少抗病毒药物的不良反应。CMV感染危险分层主要根据供者（D）和受者（R）术前血清学检测结果进行判定，D+/R-为高风险人群；D+/R+与D-/R+为中风险人群；D-/R-为低分险人群。高风险受者在未接受抗病毒预防的情况下通常会在移植后三个月内发生CMV感染。CMV血清阳性受者有CMV重新激活的风险。AST指南及第三版国际移植协会CMV共识小组指南推荐在移植后10天内启动对CMV中高危受者的预防。针对高危人群，预防疗程为移植后6个月，优先推荐使用缬更昔洛韦（儿童剂量调整mg=7×BSA×内生肌酐清除率），也可使用更昔洛韦；对中风险人群而言，预防疗程为3个月，可使用缬更昔洛韦或更昔洛韦。对于低风险人群，受者有可能在后续的社交活动中接触CMV感染人群，从而获得CMV感染。有研究报道在儿童肺移植受者中，尽管在移植时受者处于CMV感染低风险，在移植后1年以内，仍有大于7%的受者感染CMV。对于此类受者可在术后早期接受预防，或在移植后密切进行CMV监测，当出现CMV病毒血症时及时治疗，可有效防止CMV相关疾病。当供者CMV血清学不明确时，术后可对受者常规进行预防。


　　临床问题20：是否在围手术期开始药物预防耶氏肺孢子菌？
　　推荐意见30：建议术后早期开始使用药物预防耶氏肺孢子菌，特别是术前长期使用糖皮质激素等免疫抑制药物的受者（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见31：如无明确禁忌，推荐使用TMP-SMX预防耶氏肺孢子菌（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　儿童肾脏移植受者术后长期服用免疫抑制剂，是耶氏肺孢子菌的高危感染人群。研究表明耶氏肺孢子菌可能通过空气传播或体内潜伏感染再激活出现感染症状，并且可在院内移植受者中相互传播。耶氏肺孢子菌感染好发于肾脏移植后数个月内，尽管在儿童肾脏移植人群中存在迟发性耶氏肺孢子菌感染的报道，目前大多数临床研究推荐在移植后1年内进行耶氏肺孢子菌预防。2009年KDIGO指南推荐所有实体器官移植受者在移植术后至少3～6个月内每天服用TMP-SMX，以预防耶氏肺孢子菌感染。美国移植学会AST指南建议所有实体器官移植受者在移植后至少6～12个月内进行耶氏肺孢子菌预防。一项由国际儿童移植协会发起的问卷调查显示88%受调医疗工作者常规为儿童实体器官移植受者进行为期4～6个月的耶氏肺孢子菌预防。有研究证实所有移植受者均受益于6个月的TMP-SMX预防。移植后6个月内，耶氏肺孢子菌在移植后6个月内的感染风险最高，对于移植前长期使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂的受者，移植后早期内发生耶氏肺孢子菌感染的几率将大大增加，因此建议在移植后围手术期内启动药物预防。
　　耶氏肺孢子菌预防的一线药物是TMP-SMX（推荐TMP 5～10 mg/kg和SMX 25～50 mg/kg口服（最大剂量：320mg TMP和1600mg SMX），每日1次，每周7天或每日剂量分次口服，每日2次，每周2次或3次），即使它可能引起肾脏损伤，但是在肾脏移植人群中获益大于风险，除非有使用禁忌（包括药物过敏、G6PD缺乏症、DGF等），均建议使用其预防耶氏肺孢子菌感染，疗程3个月以上。同时口服碳酸氢钠碱化尿液。如果存在TMP-SMX使用禁忌，可选择二线预防药物，包括氨苯砜、阿托伐醌、戊烷脒等。


　　临床问题21：移植肾功能延迟恢复的受者在什么情况下做移植肾活检？
　　推荐意见32：建议在以下情况下行移植肾穿刺活检：拟诊疑似排斥反应；怀疑发生排斥反应经验性抗排斥治疗后无改善；对侧移植肾功能恢复良好，无明确的受者相关因素，排除了外科并发症的影响。（推荐强度B，证据等级3b）
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植术后早期病程常因DGF变得复杂。DGF病因多样，包括但不仅限于急性肾小管坏死、排斥反应、血栓性微血管病等。急性排斥反应所致的DGF如不能及早发现治疗，将导致不可逆性的移植物损伤甚至失功。早期检测DGF期间的急性排斥反应至关重要。
　　发生DGF期间，在合适时机行移植肾穿刺，有助于明确DGF病因，判断是否存在排斥反应或者肾病复发等情况。一项西班牙移植肾活检指南推荐对于DGF持续超过2～3周时行移植肾活检。另有研究建议当DGF持续超过10天时，需要行移植肾活检以排除急性排斥反应。2009年KDIGO指南推荐DGF受者每7～10天进行一次移植肾活检，据此采集的DGF受者活检病理中30%诊断排斥反应。在以色列一项大队列回顾性研究中，DGF期间第二次活检仅6.25%受者新诊断为急性排斥反应。因此，术后DGF早期行移植肾活检有助于发现并及早治疗急性排斥反应。尤其是当来自同一供者的对侧移植肾功能恢复良好，排除了外科并发症的影响，以及未见明确的导致DGF的受者相关因素（如严重心功能不全）的情况下，更应警惕排斥反应发生，及早行移植肾穿刺活检。疑似排斥反应（例如不明原因的血肌酐升高）或经验性抗排斥治疗后移植肾功能未有明显改善，也应积极行移植肾穿刺活检。值得说明，在决定是否行移植肾穿刺活检时，也应综合考虑移植肾大小、抗凝预防血栓的必要性以及低龄儿童对制动的配合程度等因素。


　　临床问题22：肾单位肾痨儿童在肾移植后发生胆汁淤积时如何选择治疗药物？
　　推荐意见33：建议使用熊去氧胆酸治疗胆汁淤积性肝损害；若病情进展可考虑在加用西罗莫司的基础上，减少他克莫司用量或停用他克莫司（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　肾单位肾痨（NPHP）是一种常染色体隐性遗传性肾小管间质疾病，是导致儿童和青少年发生ESRD的常见遗传病因。NPHP由纤毛器结构编码基因突变所致，以肾囊肿和慢性肾小管间质改变为主要特点，10%-50%患者有肾外表现，最常受累部位包括肝脏（纤维化）、眼睛（视网膜变性）、骨骼和中枢神经系统（小脑性共济失调）等。NPHP临床分型包括婴幼儿型、少年型和青年型。常见突变基因包括NPHP1、NPHP3、NPHP4和NPHP11/TMEM67等。不同基因突变所致临床表型不同。婴幼儿型NPHP通常由NPHP2和NPHP3等基因突变等所致，常导致先天性肝纤维化，病理表现为汇管区纤维化、胆管增生。汇管区异常纤维化引起胆汁淤积，导致肝脏慢性炎症、弥漫性纤维化、肝内外血管增生，逐渐发展为肝硬化。此类ESRD儿童的肝脏纤维化程度未达肝移植指征时，可单纯行肾移植。由于存在基础病变，肝脏对围手术期药物毒性的敏感性明显提高，术后早期常见肝脏功能转氨酶指标迅速升高，呈现胆汁淤积性肝脏损伤的表现，及时治疗胆汁淤积可防止肝损害迅速进展。熊去氧胆酸主要用于改变胆汁的粘稠度、饱和性，让胆汁更加容易分泌和排出，可缓解胆汁淤积性肝损伤，此类肾单位肾痨受者术后应早期、长期使用，促进胆汁排出，减轻肝脏损伤。
　　当长期使用熊去氧胆酸后，受者胆汁淤积病情仍持续时，可考虑降低他克莫司剂量或停用他克莫司，以减少他克莫司代谢物对胆汁粘稠度的影响，此时可改用西罗莫司以保持足够的免疫抑制作用。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会 2024年5月8日
https://mp.weixin.qq.com/s/piUyJ1kSoJCRp-PWQRqSxg
原文执笔作者：傅茜（中山大学附属第一医院），吴成林（中山大学附属第一医院），尚文俊（郑州大学第一附属医院），邓荣海（中山大学附属第一医院），刘龙山（中山大学附属第一医院）
原文通讯作者：王长希（中山大学附属第一医院　wangchx@mail.sysu.edu.cn），刘龙山（中山大学附属第一医院　 liulshan@mail.sysu.edu.cn）


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《儿童肾脏移植等待者评估与管理临床诊疗指南（2023版）》26条推荐意见概览
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