《儿童肾脏移植受者随访管理临床诊疗指南（2023版）》26条推荐意见概览

大光

　　儿童肾脏移植术后的随访管理对于提高移植肾和受者存活率有非常重要的意义。儿童肾脏移植受者在不同年龄阶段，因大脑神经发育、免疫功能、脏器功能及药物代谢存在较大差异，除早期常见的伤口延迟愈合、移植肾血管栓塞、输尿管梗阻等外科并发症，排斥反应、感染、移植肾功能慢性损害、代谢性疾病、心血管疾病、肿瘤等内科并发症是长期随访中面临的主要问题。中华医学会器官移植学分会ｘ组织制定《儿童肾脏移植受者随访管理临床诊疗指南（2023版）》，于2024年5月发布。本指南从随访计划、移植肾功能监测、免疫抑制治疗、常见内科并发症防治和生活方式指导等五个方面提出26条推荐意见，现摘录相关内容以供学习参考。


　　一、儿童肾脏移植受者的随访计划
　　制定和实施随访计划对于确保儿童受者随访管理的有效性和连续性至关重要。根据儿童受者的原发病、手术方式、免疫抑制剂使用等，制定个体化的随访计划，包括随访频率及内容。自儿童受者出院后，通过门诊随访、电话随访和网络随访的方式实施。


　　临床问题1：如何制定儿童肾脏移植受者随访的频率？
　　推荐意见1：建议儿童肾脏移植受者制定个体化随访计划，根据随访计划规律随访（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见2：病情稳定的儿童肾脏移植受者，建议术后3个月内，每周随访1次；术后4～6个月，每2周随访1次；术后7～12个月，每4周随访1次；术后1年以上，每1～3个月随访1次。当受者病情有变化和/或治疗方案有调整时，可酌情增加随访频率。（推荐强度C，证据等级4）
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植是儿童终末期肾脏病（ESKD）的最佳替代治疗方案，不仅提高了ESKD受者的存活率，也改善了其生长发育。移植后需有经验丰富的医生对儿童肾脏移植受者进行定期随访，以尽早发现各种并发症和/或移植肾受损，确保儿童受者的移植效果。由于受者的肾脏原发病构成、药物代谢及免疫抑制剂方案等存在差异，出院前应制定个体化的随访计划，并对受者及其监护人做充分宣教，强调规律随访及遵从医嘱的重要性和必要性。
　　随访频率的制定原则与成人类似，应依据移植后时间长短，设定复查频率，使每次随访间隔的安排先密后疏。儿童肾脏移植术后早期（3～6个月）的免疫抑制剂用量较大，且患儿免疫系统发育尚不成熟，并发症风险较高，在此期间需要随访频率紧密，且检测项目充分。因受者在不同年龄阶段的身高体重、免疫功能、脏器功能以及药物代谢等存在较大差异，各种并发症时有发生，需要相应调整免疫抑制方案。且多项研究显示，通过减少类固醇的暴露、控制代谢等方法，青春期前的受者在接受肾移植后2年内会发生追赶性生长。儿童肾移植术后出现病情变化及生长发育等情况，治疗方案有调整时，需酌情增加随访频率。


　　临床问题2：儿童肾脏移植受者随访包括哪些监测项目？
　　推荐意见3：儿童肾脏移植受者随访建议包括以下项目的监测和评估：基本情况，如尿量、血压及BMI，生长发育情况；实验室检查，如血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、血脂等；药物浓度监测；病原学筛查，如CMV、BKV、EBV和结核等；免疫学检查，如DSA、体液/细胞免疫功能评估；移植肾超声；必要时行移植肾活检病理检查；依从性和心理状态评估；其他必要的特殊检查。（推荐强度B，证据等级2a）
　　推荐意见说明：
　　儿童肾脏移植受者常规检测项目通常按照符合2009年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）的临床实践指南要求实施。监测项目需根据原发病、移植后时间的长短、受者病情变化、生长发育而有所差异，推荐以下常规监测项目：
　　（1）一般情况，每次就诊时尿量、血压及身高、体质量指数（BMI）。
　　（2）一般实验窒检查，血、尿常规，血电解质，血糖，肝、肾功能和血脂等。尿蛋白阳性者需行尿白蛋白/肌酐比值、24h尿蛋白检测。
　　（3）免疫抑制剂血药浓度监测，钙神经蛋白抑制剂（CNI）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（ mTORi）选择谷浓度监测，霉酚酸（MPA）选用全点或有限检样法血药浓度-时间曲线下面积（AUC）监测。
　　（4）病原学检查（包括BK病毒、巨细胞病毒、EB病毒、JC病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和结核等）及内分泌与代谢疾病检查（包括糖代谢、脂代谢、骨代谢等）。
　　（5）免疫学检查，根据受者免疫风险定期进行淋巴细胞亚群检测、免疫球蛋白系列检测、群体反应性抗体（PRA）、供体特异性抗体（DSA）检测。
　　（6）影像学检查，移植肾超声检查。
　　（7）必要时行移植肾穿刺活检。
　　（8）评估依从性和心理状态。
　　根据儿童肾移植受者的情况，不同检验检查项目可选择不同的监测频率（表2）。
　　相比传统血清肌酐等检测指标，供者来源性细胞游离DNA（dd-cfDNA）可提前数周至数月监测到移植物损伤，为临床治疗和挽救移植肾失功提供了“时间窗”。dd-cfDNA检测是基于二代测序等技术，通过百分比及绝对定量法检测循环体液中源于坏死、凋亡的供肾组织DNA片段含量，具有监测同种异体移植物损伤的临床应用潜力，适用于大部分肾移植受者。但是由于dd-cfDNA检测原理的特殊性及局限性，目前尚未有足够的研究数据支持在儿童肾移植受者中常规应用。
　　研究显示，遗传性肾病占儿童肾移植受者原发病的30%。国内外研究，绝大部分的遗传性肾病属于单基因病，目前已报道的导致遗传性肾脏病的单基因约有500种，常合并有肾外器官病变。遗传性肾病累及的肾外器官疾病，移植后可能会继续进展，建议定期检查评估肾外累及病变器官的功能，如COL4A5基因突变受者术后进行听力、眼部检查；WT1基因突变受者术后进行腹部超声检查。



　　临床问题3：存在原发肾病复发风险的儿童肾脏移植受者如何加强随访？
　　推荐意见4：建议在常规随访监测项目的基础上，根据儿童肾脏移植受者原发肾病的类型针对性加强随访（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　原发肾脏疾病复发在儿童肾移植受者中更常见，可导致7%～8%移植物失功，包括有原发性肾小球疾病和继发性肾病，如非遗传因素引起的激素耐药型肾病综合征/局灶节段性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎、原发性高草酸尿症（PH）Ⅰ型、非典型溶血尿毒综合征（aHUS）、IgA肾病、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎等。
　　局灶节段性肾小球硬化（FSGS）在儿童原发性肾小球疾病病因中占比7%～35%。儿童肾移植队列中，FSGS是术后原发病复发中的常见病因，复发时间多在术后一周至6个月；但遗传性FSGS术后复发几率低。目前常以尿蛋白定性及定量测量作为FSGS复发的常规监测方法。为避免24小时尿液质量不稳定、尿量差异及肾脏浓缩、稀释功能的影响，可监测尿蛋白/尿肌酐浓度比值。
　　膜增生性肾小球肾炎依据病理类型可分为3类。膜增生性肾小球肾炎（MPGN） I型指内皮下和系膜区IgG和C3沉积，MPGN Ⅱ型指致密物沉积病（DDD），MPGN Ⅲ型指一种特殊类型MPGN I型。儿童肾移植中2%是MPGN Ⅰ型。MPGN移植后复发风险为30%～77%，复发导致移植物失功风险为17%～50%。复发较晚出现，通常发生于移植后0.5～2年。复发典型的临床表现为晚发性蛋白尿，有时可达肾病范围。建议原发病为膜增生性肾炎的儿童肾移植受者中远期随访时，重点监测蛋白尿。
　　aHUS是一种严重的血栓性微血管疾病，发病年龄从新生儿期到成年期。遗传性aHUS估计占所有aHUS的60%，患有遗传性aHUS的个体即使在完全康复后也经常复发。肾移植术后复发的风险取决于潜在的补体异常。与遗传aHUS相关的基因包括C3、CD46（MCP）、CFB、CFH、CFHR1、CFHR3、CFHR4、CFI、DGKE和THBD等。所有aHUS导致ESRD的患者都应筛查补体遗传变异。未发现遗传变异或发现意义不确定的遗传变异的患者应进一步检测以确定病因。术后重点监测血红蛋白、血小板计数、外周血红细胞形态、血浆结合珠蛋白和血清乳酸脱氢酶等。
　　PH患者选择单独肾移植与肝肾联合移植（CLKT）相比，术后复发率更高。一项儿童研究报道，CLKT患儿1年、3年和5年肾移植物存活率分别为82%、79%和76%，高于单独肾移植患儿1年、3年和5年的移植物存活率46%、28%和14%，而非PH患儿1年、3年和5年移植物存活率分别为95%、90%和85%。依据KDIGO指南建议，在血浆和尿液草酸盐水平恢复正常之前，大量饮水[3～5L/1.73(m2·d)]并服用结晶抑制剂（例如口服枸橼酸盐）。建议肝肾联合移植的受者术后重点监测血浆草酸水平、结晶尿和尿草酸/肌酐比值。
　　对于原发肾脏病复发率低的患儿，术后重点监测镜下血尿和蛋白尿。以上所有原发肾病复发风险的儿童肾移植受者随访中须与其他原因导致的移植肾肾病进行鉴别诊断，必要时行移植肾穿刺活检。


　　二、移植肾功能监测
　　监测移植肾功能是保障移植肾长期存活的重要措施之一。移植肾功能保持稳定是儿童受者达到远期存活的基本条件。然而，影响移植肾功能的因素很多，包括外科并发症以及慢性细胞/抗体介导的排斥反应、CNI肾毒性、原发病复发、病毒及其他病原体感染等。常常多种隐匿因素共同存在，导致移植肾慢性损害，这要求临床医生尽早发现导致移植肾损害的病因，并针对性治疗。因此，有效监测和评估移植肾功能是随访重点。


　　临床问题4：如何对儿童肾脏移植受者的移植肾功能状态进行监测？
　　推荐意见5：建议将尿量、血肌酐、eGFR、尿蛋白及移植肾超声作为监测移植肾功能状态的常规指标（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　尽早发现移植肾功能损害可及时给与治疗，从而改善移植肾结局。因此，术后随访应持续监测移植肾功能状态，尿量、血肌酐、 估算肾小球过滤率（eGFR）、尿蛋白及移植肾超声等可作为常规指标。
　　少尿或无尿是移植肾损伤的常见临床表现。学龄儿童每天排尿量＜400ml，学龄前儿童每天排尿量＜300ml，婴幼儿每天排尿量＜200ml，均为少尿；24小时内尿量＜50ml或新生儿尿量＜0.5ml/(kg·h)称为无尿。常见致病因素包括：腹泻致容量不足、移植肾血栓等肾前性因素，排斥反应、原发病复发等肾性因素，输尿管狭窄、结石等肾后性因素。
　　血清肌酐易于测量且可采用eGFR反映肾功能的急性变化。急性排斥反应、尿路梗阻、血管狭窄以及FSGS复发等会导致血清肌酐快速升高，需要尽早干预才能挽救移植肾功能。原发肾病复发和慢性移植肾损伤包括CNI药物毒性、慢性排斥反应等也可能导致血清肌酐逐渐升高。
　　蛋白尿是移植肾损伤的早期和敏感标志物。移植后蛋白尿能预测远期移植物功能下降，并且与患者死亡相关。蛋白尿可能还提示移植肾急性排斥反应、移植肾肾小球病及新发或复发性疾病。部分蛋白尿患者在接受治疗后可能逆转，因此常规检测蛋白尿有助于改善移植物结局。
　　移植肾超声检查经济、便捷、无创，移植肾功能障碍的许多常见原因可通过超声筛查或诊断，包括移植肾动脉狭窄/闭塞、移植肾静脉血栓、尿路梗阻、尿漏、肾周血肿和动静脉瘘等。超声检查也可用于指导移植肾活检。


　　临床问题5：临床诊断移植肾损伤后，是否需要行移植肾穿刺活检？
　　推荐意见6：当随访发现原因不明的移植肾损伤时，建议行移植肾穿刺活检（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见说明：
　　儿童受者的移植肾损伤在类型、致病机制、临床表现和病理学特征上各不相同，但总体上可划为两个主要方面，即免疫性因素和非免疫性因素所致的移植肾损伤。当有证据提示移植肾功能损伤时，特别是比较典型的临床表现，血清肌酐升高、尿量减少或蛋白尿加重，在除外吻合口狭窄、血栓形成、血管扭曲等外科因素后，进行移植肾活检，可明确移植肾损伤的原因。移植肾活检病理学诊断无论在供肾质量评估方面，还是移植后任何阶段发生的并发症诊断方面，都具有重要的、不可替代的作用。移植肾活检后明确的病理诊断和鉴别诊断也是指导临床治疗的最主要证据。儿童肾移植受者选择做肾穿活检的注意事项可参考《儿童肾脏移植排斥反应预防与治疗临床诊疗指南》，本部分不再重复讨论。


　　三、免疫抑制治疗
　　有效的免疫抑制治疗是保证移植肾良好功能和近远期存活的基础。儿童受者免疫抑制治疗包括诱导方案和维持方案。维持方案是继诱导方案后或与诱导方案同时使用的免疫抑制剂方案，需要儿童受者长期执行，以降低肾脏免疫排斥的风险，延长肾脏功能保持时间。然而，由于儿童自制力较差等原因，儿童受者常有依从性不良；合并其他因素造成的免疫抑制剂暴露量不足是排斥的主要原因。另外各种免疫抑制剂的毒副作用也会造成肾脏损害，这些都可能导致中晚期移植肾失功。因此，免疫抑制维持治疗的随访重点是提高儿童受者的依从性和调整免疫抑制药物的个体化方案。


　　临床问题6：如何评估儿童肾脏移植受者的依从性？
　　推荐意见7：建议儿童肾脏移植受者术前进行依从性基线评估，包括既往用药依从性及透析方案依从性（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见8：术后应持续评估儿童受者的依从性，可联合使用多种方法评估，如计算血药浓度变异指数、询问调查、电子药盒、数药片法及社会心理评估（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　不依从免疫抑制方案是移植后临床结局不良的独立危险因素。KDIGO将不依从性定义为“偏离处方用药方案，足以对方案的预期效果产生不利影响”。根据“明确依从障碍”（ABC）分类法的定义，遵医嘱用药是指儿童肾移植受者遵医嘱服药的过程，并进一步分为三个可量化的阶段：“开始”、“实施”和“停止”。
　　不依从免疫抑制方案会增加免疫抑制药物浓度的个体内变异度（IPV），从而可能导致受者产生新生供体特异性抗体（dnDSA），并增加排斥反应和长期移植物失功的风险。据报道，15%～60%的晚期急性排斥反应和35%～45%的移植物失功与用药依从性有关。在儿童肾移植受者中，不依从率高达36%～55%，高于其他实体器官移植受者（7%～15%）。早期发现并降低不依从性有可能改善肾移植的中长期结局。儿童肾移植受者在移植前的药物依从性及对透析方案的依从性是移植后依从性的预测指标，移植前不依从也是急性排斥反应的预测因素。因此建议在移植前评估儿童受者的依从性作为基线水平，并在以后的随访中持续进行依从性评估以便及早发现并及时干预。
　　依从性可通过多种方法进行评估，如医护人员问诊、询问调查、药物浓度检测等直接观察评估；他克莫司谷浓度IPV是依从性的重要指标，以药物水平变异指数（MLVI）、标准差、变异系数和他克莫司（Tac）剂量浓度比等来表示，此方法虽然便于临床实施，但并非每种免疫抑制剂都会进行药物浓度监测；另可采用间接方法评估，包括药丸计数、数药片及社会心理评估等。不同方法的组合可以更客观的评估受者依从性。


　　临床问题7：儿童肾脏移植受者依从性应重点关注哪些高危因素？
　　推荐意见9：建议重点关注以下高危因素：青春期、家庭经济收入低、父母离异、监护人接受教育低等（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　世界卫生组织（WHO）定义了五个主要危险因素领域：肾移植受者相关、治疗相关、疾病相关以及医疗保健相关和社会经济相关因素。具体的五个主要危险因素领域内容可参考系列指南中《肾移植长期健康管理指南》。
　　WHO将依从性定义为“受者行为和诊疗计划的一致性”，依从性可体现在按照医嘱服药、生活方式（饮食、运动等）或按计划就诊等多个环节。肾移植受者需要终身服用免疫抑制剂，漫长的治疗过程中依从性成为突出问题，在青春期少年尤为凸显。既往研究显示，儿童肾移植的发生率为5%～50%，青春期儿童更是高危人群，有报道高达64%的受者存在不依从的情况。综合文献研究分析，儿童肾移植受者依从性差的高危因素包括：青春期、家庭经济收入低、父母离异、监护人接受教育低等。儿童受者不良依从性的多层次危险因素见下（表3）。



　　临床问题8：提高儿童肾脏移植受者依从性的措施有哪些？
　　推荐意见10：可根据儿童肾脏移植受者不依从性的相关因素制定个体化的干预措施，如规律随访、患者教育、免疫方案优化、心理/行为支持等（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　由于医疗方案的复杂性，移植前后应当对受者及家属做详细的疾病教育，提供用药指导，强调遵从医嘱、按时按量用药的重要性，不得漏服、随意减量或停药，规律随访。对随意增减药量的儿童肾移植受者，在药盒上标注清楚药物用法及用量可能是有效的干预措施。医患双方如何有效沟通是患者教育中的重要部分，如患者及监护人学习如何早期识别发热、呕吐或排尿异常等症状并及时告知医护人员处理。治疗方案复杂是影响治疗依从性的原因之一，简化治疗方案有助于提高依从性。在保证治疗效果的同时，临床医务人员可酌情将治疗方案简化。对儿童肾移植受者进行心理/行为支持也是改善依从性的措施之一。儿童肾移植受者因多种因素的影响出现心理问题及行为异常导致移植肾不良结局，应尽早干预，具体内容可参考本指南中“生活方式指导”中“如何提高儿童肾移植受者的社会心理适应性”。

　　四、常见内科并发症防治
　　儿童肾移植术后可能会发生多种内科并发症：移植肾功能延迟恢复、排斥反应、感染、移植后糖尿病、高血压以及贫血等。这些并发症对移植肾功能和受者健康产生不良影响。近年来，儿童肾移植外科技术日益成熟，术后内科并发症的早期诊治越发重要。对远期内科并发症进行积极预防与处理，是保证肾移植长期疗效的关键。如何合理选择和应用免疫抑制剂，积极预防排斥反应的发生，可参照本系列中的相关指南。本指南重点阐述儿童肾移植术后常见的内科并发症。


　　临床问题9：儿童肾移植受者PTLD（移植后淋巴增殖性疾病）的防治重点有哪些？
　　推荐意见11：建议儿童肾移植受者定期监测EBV-DNA。EBV-DNA升高时，结合免疫功能状态可适量减少免疫抑制剂以预防PTLD的发生。（推荐强度B，证据等级2b）
　　推荐意见12：儿童肾移植受者确诊为PTLD，可采用以下治疗措施：降低免疫抑制强度、CD20抗体和/或化疗、手术切除或局部放疗等（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见说明：
　　移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）是儿童器官移植受者中最常见的恶性肿瘤。据美国器官获取和移植网络（OPTN）和美国移植受者科学登记中心（SRTR）报道，在儿童肾移植中PTLD发病率为2.2%。儿童从移植到发生PTLD的平均时间约为1.5年，在移植后第1年内PTLD发病率最高。
　　EB病毒（EBV）载量常用的监测方法是使用PCR检测外周血中EBV-DNA。韩国一项研究表明，对儿童肾移植受者进行定期EBV监测有利于早期诊断和治疗EBV感染，达到防治PTLD目的。还有研究证实，常规监测EBV-DNA，并在其拷贝数升高时采取抢先治疗策略可以降低PTLD的发生率。抢先治疗策略包括适当减少免疫抑制剂（RIS）、抗病毒药物、免疫球蛋白以及低剂量利妥昔单抗。然而，目前只有RIS得到充足证据支持。
　　当前治疗PTLD主要有两方面策略，一是恢复和增强被抑制的T细胞对EBV的免疫，二是直接用化疗和/或CD20抗体靶向治疗。PTLD是由细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能受抑制引起的，通过减少或停止免疫抑制药物以刺激CTL功能的恢复是推荐的初始治疗措施。考虑到排斥或移植物抗宿主病（GVHD）的风险，RIS应依据儿童肾移植受者临床状态、PTLD肿物大小、克隆性和移植肾功能的评估以及PTLD的进展程度，RIS期间应密切监测移植肾功能。在一项对RIS无效的PTLD儿童的研究中，6个周期的低剂量环磷酰胺和泼尼松龙以及CD20抗体联用给药，2年的无事件生存（EFS）和总生存期（OS）分别为71%和85%，表明CD20抗体联合低剂量化疗在儿童实体器官移植后EBV阳性PTLD的治疗中是安全有效的。另有研究显示，PTLD患儿按照分期和乳酸脱氨酶（LDH）定制的GPOH-HD方案进行化疗和/或局部放疗治疗（IF-RT），2年和5年总生存率为86%，其中无事件生存为81%。多项研究证实，RIS+CD20抗体或RIS+CD20抗体+化疗在单独RIS无效时是有效的治疗方式。完全或部分手术切除以及局部放疗可作为辅助治疗，主要用于治疗局部并发症（如胃肠道出血、穿孔以及重要结构的局部压迫）。对于局限性PTLD，如浆细胞增生或累及扁桃体或淋巴结的滤泡增生，完全手术切除可能是有效的治疗方法。


　　临床问题10：儿童肾移植受者PTDM（移植后糖尿病）的防治重点有哪些？
　　推荐意见13：推荐儿童肾移植受者定期检测FPG、OGTT，早期发现糖代谢异常（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见14：儿童肾移植受者确诊为PTDM，可采用以下治疗措施：生活方式干预、调整免疫抑制方案、降糖药物应用，目标糖化血红蛋白水平＜7.0%（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见说明：
　　儿童移植后糖尿病（PTDM）诊断标准依据2019年WHO发布的糖尿病新的诊断标准。移植术后早期病情不稳定及大剂量抗排斥药物应用等因素所致的高血糖状态大多可恢复正常，因此应推迟到受者出院后、状态稳定且免疫抑制方案调整至日常维持剂量时，再明确PTDM诊断。多数专家建议，术前可定期检测空腹血糖（FPG）、口服葡萄糖耐量试验（OGTT），早期发现糖耐量损害，采取前瞻性干预措施，如术后合理调整免疫抑制剂，降低进展为PTDM风险。
　　儿童肾移植受者发生PTDM的危险因素主要包括两大类：移植相关和非移植相关。非移植相关危险因素包括年龄、种族、肥胖、糖尿病家族史、移植前糖耐量减低（IGT）或空腹血糖受损（IFG）、炎症标志物升高、间质性肾炎等。移植相关危险因素包括使用糖皮质激素、钙调神经蛋白磷酸酶抑制剂（CNI）、动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、移植后病毒感染、移植后体质量增加等。因此，生活方式干预、调整免疫抑制方案、使用降糖药物，胰岛素治疗是儿童PTDM治疗的基石。
　　生活方式干预的具体措施可参考本指南的第五部分“生活方式指导”。
　　不同移植中心对儿童肾移植受者PTDM调整免疫抑制具体方案有不同的经验，但认同以下策略：早期撤停糖皮质激素，减少PTDM的发生率；他克莫司减量或直接换为环孢素；权衡免疫状态和原发病复发，糖皮质激素无法撤退的情况下，减量他克莫司的同时增加吗替麦考酚酯用量；西罗莫司有加剧胰岛素抵抗和高血糖的风险，目前不推荐将他克莫司换为西罗莫司。
　　降糖药物包括口服和胰岛素。儿童可选择的口服药物有限，虽然二甲双胍在新尿病的治疗中作为一线口服降糖药物推荐，但当儿童肾移植受者存在肾功能不全时，其会增加乳酸酸中毒的风险，故eGFR＜45ml/min的儿童肾移植受者不推荐常规使用，这种临床状态下，选择胰岛素是安全、有效的降糖措施。胰岛素的剂量在《中国儿童1型糖尿病标准化诊断与治疗专家共识（2020版）》中有详细推荐。
　　按照国际青少年糖尿病联盟和《中国儿童1型糖尿病标准化诊断与治疗专家共识（2020版）》的建议，血糖的控制目标为糖化血红蛋白水平＜7.0%（表4）。
　　术前已存在糖尿病的儿童肾移植受者多数为1型糖尿病（T1DM）。其特点为发病越早，慢性并发症导致的死亡风险就越大，国外少数研究报道，T1DM儿童肾移植受者的平均预期寿命减少，建议术后加强对并发症进行识别筛查，是否需要低剂量CNI方案有待进一步研究。HbA1c及血糖控制目标见下（表4）。



　　临床问题11：儿童肾移植受者术后高脂血症的防治重点有哪些？
　　推荐意见15：建议儿童肾移植受者定期检测TC、LDL-C、TG、HDL-C。随访时评估儿童受者的营养及肥胖情况，体质量增长快者，减撤糖皮质激素。（推荐强度C，证据等级4）
　　推荐意见16：儿童肾移植受者确诊为高脂血症，可采用以下治疗措施：生活方式干预、调整免疫抑制方案、降脂药物应用，目标LDL-C＜130mg/dL（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见17：他汀类药物和CNI联合使用时，建议重点关注肌病等并发症（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见说明：
　　高脂血症可以促进移植肾慢性移植物肾病的发生和进展。儿童肾移植受者术后出现高脂血症较为常见。国内外研究发现，高达50%的儿童肾移植受者出现不同程度的血脂代谢异常，尤其在肾移植术后半年内。一项研究发现，肾移植受者（移植年龄为11.4±5.4岁）术后7年内，33%可检测到高胆固醇血症，12.5%可检测到高甘油三酯（TG）血症。在整个13年的随访期内，约33%的肾移植受者（移植时年龄为0.7～18.2岁）有高胆固醇血症，而高胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）血症的患病率随着时间的推移而下降（分别从39%降至22%和17%降至4%）。
　　综合文献分析发现，儿童肾移植术后高脂血症的主要危险因素包括CsA应用（与FK506相比）、大剂量糖皮质激素、移植前胆固醇水平明显升高和受者体质量偏大。建议术后每次就诊时评估儿童肾移植受者营养、肥胖情况，包括身高、体质量、体重指数，定期检测血脂相关指标。向所有肥胖的肾移植受者提供减轻体质量的方案，对口服糖皮质激素后短期体质量增长过快的受者，建议其减量或撤除糖皮质激素。
　　儿童肾移植受者术后高血脂治疗的主要目的是降低心血管疾病的发病率和死亡率；延缓慢性移植肾动脉病变或肾病的发展。生活方式干预的具体措施可参考本指南的第五部分“生活方式指导”。降脂药物治疗在《中国儿童脂质异常血症诊治专家共识（2022版）》中有详细推荐。调整免疫抑制方案参考“儿童肾移植受者发生PTDM”的讨论部分。另外，应积极防治原发病，减少高脂血症。对于严重病例，如脂蛋白肾病，可考虑血浆净化治疗。本身有严重的家族性高胆固血症（FH）等遗传性疾病的儿童可行基因治疗。治疗目标：LDL-C＜3.37mmo/L（130mg/d），理想状态：LDL-C＜2.85mml/L（110m/dl）（表5）。
　　他汀类和CNI联合使用时，注意药物的不良反应，特别是他汀类药物相关肌肉症状（SAMS）。有报道接受他汀类药物治疗的患者中有10%至25%发生SAMS，其症状范围从轻度至中度肌肉疼痛、虚弱或疲劳到可能危及生命的横纹肌溶解，是与治疗中断相关的最常见副作用。CNI可能会增加他汀类药物治疗引起SAMS的可能性，但SAMS的发病机制仍不清楚。根据《欧洲动脉粥样硬化协会关于SAMS的评估、病因学和管理的共识》，建议儿童肾移植受者在用药前后检测磷酸肌酸激酶（CK）、谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT），若患儿出现SAMS的典型症状或监测指标持续升高，必要时停药。



　　临床问题12：儿童肾移植受者术后高血压（PTHT）的防治重点有哪些？
　　推荐意见18：推荐儿童肾移植受者定期监测血压，常规随访测量血压（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见19：儿童肾移植受者确诊为PTHT，可采用以下治疗措施：生活方式干预、病因治疗、抗高血压药物应用，目标血压控制在同年龄的P90以下（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见说明：
　　高血压是儿童肾移植受者术后常见的心血管并发症之一，亦是导致心脑血管事件及慢性移植肾功能不全的主要原因。有研究显示，儿童实体器官移植后高血压的发生率为50%～90%不等。儿童肾移植受者测量血压依据《2022年欧洲心脏病学会（ESC）高血压委员会、欧洲预防脏病学会关于儿童和青少年高血压的共识》中推荐，血压 (BP) 可以通过医生诊室BP（OBP）测量、动态血压检测（ABPM）和家庭血压测量（HBPM）来记录，与OBP测量相比，共识更建议进行HBPM。
　　生活方式干预的具体措施可参考本指南的第五部分“生活方式指导”。研究表明，肾移植术后多种因素均可能导致高血压，包括药物副作用、排斥反应、移植肾血管狭窄及原发病复发等，应根据不同危险因素进行病因鉴别诊疗。
　　如高血压进行性加重可能提示肾动脉狭窄，需要进行移植肾血管超声检查，如果多普勒超声怀疑移植肾动脉狭窄，推荐进一步行CT血管造影（CTA）、磁共振血管造影（MRA）或数字减影血管造影（DSA）检查鉴别。据Podiatr Ncphrol报道，术后新发高血压或血压较前明显升高是儿童肾移植术后发生移植肾动脉狭窄（TRAS）的特征性表现，5例儿童受者诊断TRAS时，需要大于2种的降压药物控制血压，而既往研究证实未发生TRAS的肾移植受者大多仅需要服用1种降压药物即可控制血压。
　　抗高血压药物治疗在《2022年欧洲心脏病学会（ESC）高血压委员会、欧洲预防脏病学会 关于儿童和青少年高血压的共识》中均有详细推荐，目标血压控制在同年龄的P90以下。


　　临床问题13：儿童肾移植受者术后贫血（PTA）的病因有哪些？
　　推荐意见20：儿童肾移植受者术后PTA的病因复杂，建议重点考虑以下病因：骨髓抑制（免疫抑制剂药物、感染所致）、人细小病毒B19感染、营养性缺铁性、营养性巨幼红细胞性、促红素分泌不足及溶血等（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见说明：
　　研究显示，儿童肾移植术后贫血（PTA）比以前认为的更为常见，是移植肾功能障碍、心血管发病和死亡的潜在危险因素。PTA的发生有多种因素导致，术前大多数儿童肾移植受者因饮食控制及毒素堆积存在营养不良，出现铁、叶酸及维生素B12缺乏导致不同程度的缺铁性贫血和巨幼红细胞性贫血。术后PTA的主要原因则是免疫抑制剂药物应用[硫唑嘌呤（AZA）、吗替麦考酚酯（MMF）、他克莫司、抗胸腺细胞制剂]以及感染引起的骨髓抑制。功能性缺铁性贫血是PTA中最常见原因。大多数专家建议，应使用与CKD相同的标准来诊断儿童肾移植受者的缺铁性贫血。CKD儿童肾移植受者成功移植后，移植肾功能恢复正常，血清促红细胞生成素（EPO）水平有望恢复，但也有术后EPO缺乏和抵抗的报道。因此，建议儿童肾移植术后每次随访检查血红蛋白及红细胞计数；存在贫血情况下，可检查铁代谢状况、维生素B12、叶酸、溶血标记物和B19病毒PCR，必要时行骨髓穿刺活检。


　　临床问题14：儿童肾移植受者术后出现红细胞增多（PTE）如何干预？
　　推荐意见21：可采用以下措施治疗儿童肾移植受者PTE：CNI减量、ACEIs或ARB、氨茶碱药物、放血等（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　移植术后红细胞增多症（PTE）在肾移植受者中的发生率高达22%，通常在移植后8～24个月发生，超过20%的儿童肾移植受者红细胞增多症可能会自行恢复。PTE可能增加血栓事件的发生风险。
　　肾移植后血红蛋白（＞17g/dl）或血细胞比容（＞51%）持续升高6个月以上，但没有血小板增多、白细胞增多且无红细胞增多的其他原因，建议优化免疫抑制剂量，主要是减少CNI剂量。部分移植专家建议给与抗凝药物进行预防治疗。研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）和血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）与肾移植受者血细胞比容下降有关，可以作为PTE的初始治疗。早期有研究学者认为ACEIs或ARBs初始治疗无效，可采用氨茶碱药物，对于难治性的PTE考虑静脉切开术放血治疗。一项研究中，7名儿童术后出现PTE，红细胞比容在53.5%至66%之间，有6名血清EPO升高，范围在11至60mU/ml之间，平均为31.9mU/ml。对3名儿童肾移植受者分别从自体肾和移植肾静脉插管采血，结果显示平均血清EP水平分别为409和13.0mU/ml，该研究推论儿童受者原肾脏仍在产生EPO。该研究中1名儿童肾移植受者接受双侧肾切除术，EPO水平降至61mU/ml，其余4名儿童受者的血细胞比容在1～3年内自动降至正常范围内。


　　五、生活方式指导
　　生活方式指导是儿童肾移植受者随访的重要内容。受者（尤其处于青春期）术后回归学校，因生长发育滞缓、学习、社交等各方面的压力，难以参与正常的同伴关系活动。因此，儿童受者生长发育、心理社会功能及生活质量已成为医患双方亟需解决的新问题。研究显示，从营养膳食、体育锻炼、作息休息、生活环境、心理支持等方面合理指导受者生活方式，一定程度上可促进生长发育、提高心理社会适应性并防治慢性并发症，有助于患儿获得理想的长期预后。


　　临床问题15：儿童肾移植受者术后应遵循哪些膳食计划？
　　推荐意见22：儿童肾移植受者应定期进行营养状况和生长发育的评估，及时改善膳食计划，保证充分的营养摄入，体重增长和能量供应目标达到生理年龄能量需求量的100%（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见23：移植肾功能稳定受者，可遵循普通儿童的膳食推荐；移植肾功能减退受者，可适度限制蛋白摄入量。（推荐强度C，证据等级4）
　　推荐意见说明：
　　儿童肾移植受者常合并营养不良或者肥胖，可增加术后并发症，影响移植预后。调查研究，儿童肾脏移植受者中60%的家长对营养和饮食要求缺乏了解，导致营养摄入不均衡，饮食习惯不规律，需要专业医师的营养指导。婴儿、儿童和青少年可采用综合生长和营养评估的新方法：人体测量（生长测量）、生长变化评估（生长活力）、生长异常的持续时间、营养失衡的病因以及营养状态对功能结果的影响。营养评估方法的使用有助于标准化门诊和住院儿童肾移植受者营养不良的筛查、诊断和记录。
　　术后早期营养管理，CKD受者通常在肾移植术后胃口会好转，若移植肾功能良好，鼓励受者正常进食，有助于合成代谢和促进伤口愈合，以及维持营养元素和水电解质平衡。
　　术后远期营养管理，肾移植受者的饮食遵循普通儿童的膳食推荐：1.平衡膳食：食物多样，谷类为主；2.膳食清淡少盐，正确选择零食，少喝含糖高的饮料；3.膳食清淡少盐，正确选择零食，少喝含糖高的饮料。摄入的能量需注意总体营养的平衡，避免肥胖、脂质代谢紊乱和糖代谢紊乱，移植后体重增长和能量供应目标是达到生理年龄能量需求量的100%，同时也注意根据BMI动态调整（表6）。若受者合并高血压建议低盐饮食；若受者术后肾功能减退，营养管理和术前相似，建议摄入能量达相应年龄能量需求量的100%。根据肾功能情况调节蛋白质的摄入量，维持水电解质平衡，定期检测血脂水平。移植肾功能减退者即eGFR＜60ml/(min·1.73m2)的受者的饮食可以基本遵循KDOQI CKD营养临床实践指南，建议限制蛋白质摄入。需注意，更严格的蛋白质限制伴有显著的健康风险，轻度限制蛋白质的耐受性一般良好，不会引起营养不良，且能避免代谢性酸中毒。



　　临床问题16：儿童肾脏移植受者如何进行运动锻炼？
　　推荐意见24：在病情稳定且身体状况允许的情况下，儿童受者移植术后应尽早开始身体活动，限制久坐行为（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见25：建议每天累计运动时间至少60分钟，运动类型主要包括日常活动、游戏以及体育运动，根据受者年龄选择不同的运动方式（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　儿童受者在移植等待期和透析期间运动能力往往受限，体力活动水平较低，移植后大多数受者仍达不到各种体育锻炼指南的要求。以运动为基础的干预措施已被证明对儿童肾移植受者的生活质量和有氧能力有积极影响。多项调查研究显示，体育活动干预措施可减轻抑郁症儿童和青少年的抑郁症状，对其认知功能和学业成绩（如学校表现、记忆和执行功能）有积极影响，并可减少肥胖发生。
　　根据移植肾功能恢复、伤口愈合和合并症的情况，应指导儿童肾移植受者尽早开始身体活动，限制久坐行为。儿童肾移植术后中远期建议参与的身体活动水平与推荐的年龄和合并症匹配的普通人群相似。运动类型主要包括日常活动、玩耍游戏以及体育运动，对于学龄前多鼓励积极玩耍游戏，全天处于活跃状态，以促进其生长发育；对于学龄期儿童和青少年鼓励参加有氧运动。儿童和青少年应该每周平均每天至少做60分钟中等到高强度的运动，主要是有氧运动；高强度有氧运动及增强肌肉和骨骼的运动，每周至少3天。不建议参加可能直接打击移植肾的运动（如跆拳道），运动项目可选择太极、游泳、健步走、跑步、羽毛球、乒乓球、健身操、团体类运动等有氧运动项目，以及哑铃、小沙袋和弹力带等抗阻力量练习（表7）。
　　久坐行为是指在教育、家庭、社区环境和交通环境中一系列以坐姿或卧姿为主要动作形式、能量消耗较低的个体行为（睡眠除外）。任何久坐行为每次持续时间均应限制在60min以内。屏幕时间是目前导致青少年久坐行为的主要因素。屏幕时间指使用电子媒体设备的时间，且大多数是处于坐位与卧位的情况下，建议其每天屏幕时间累计不超过60min。



　　临床问题17：如何提高儿童肾脏移植受者的社会心理适应性？
　　推荐意见26：建议采用以下措施：认知疗法、家庭支持、社会支持、心理疗法、运动康复、护理支持系统等（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　研究显示，儿童肾移植受者的心理问题发病率达30%以上。长期就医经历、透析状态及肾移植术后长期服用免疫抑制剂等多重因素严重影响儿童移植受者的社会心理发展。常见的心理问题有抑郁情绪、烦躁、焦虑、恐惧等，持久的心理问题可表现出行为异常，例如情绪爆发和不合作行为。持久的心理问题与肾移植后的不良结局有关，包括不依从免疫抑制治疗方案、移植失功和全因死亡率升高。因此，提高心理社会适应性对于改善移植受者的治疗依从性、生活质量和结局非常重要。
　　认知疗法是通过改变思维和行为方法来改变其不良认知行为，达到消除不良情绪和认知行为的短程心理疗法。相关研究表明，针对疾病的诱因病情进展、并发症预防、治疗及护理相关知识，采用板报、杂志、图片和视频等形式对儿童肾移植受者及家属进行宣教，有助于使其建立正确的疾病认知观。另有研究显示，监护人积极的心态配合临床治疗，做好儿童受者的疾病和心理管理，对于改善儿童受者的病情转归具有重要意义。
　　大多数支持来自家庭，社会其他成员是另外一个重要的支持来源，包括儿童受者的亲属、朋友、同事及邻居等周边人员给予的精神及物质上的帮助和支援。社会支持是肾移植儿童应对疾病过程中最有潜力的资源之一。多数学者认为，良好的社会支持有利于健康，劣性社会关系的存在则损害身心健康。
　　心理疗法是利用心理学知识及方法帮助儿童肾移植受者摆脱困境，舒缓情绪和减轻疾病影响的一种治疗方法。有些学者认为，通过指导儿童受者正确表达情绪、病友间相互交流及布置家庭作业等方式可使儿童肾移植受者感知乐趣，增强治疗信心。对于严重影响儿童肾移植受者生活的心理问题，应当咨询专业的心理医生，必要时使用药物辅助控制精神症状。
　　运动康复的具体措施可参考本指南的“儿童肾脏移植受者术后如何进行运动锻炼”。
　　药物疗法常用于肾移植术后生长发育不及预期的情况，如身高显著低于同龄人，在咨询专业医师后可应用生长激素以增加身高，促进儿童受者的社会心理发展。
　　护理支持系统是护士在接触儿童受者时提供情感支持、信息支持，对其社会心理适应发挥潜在的作用。另外，健康教育是护理工作的重要内容，也是提高儿童肾移植受者生活质量的有效手段。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会 2024年5月8日
https://mp.weixin.qq.com/s/KYeHk8pu8ck_JTpmI2CczA
原文执笔作者：丰永花（郑州大学第一附属医院），尚文俊（郑州大学第一附属医院），刘龙山（中山大学附属第一医院），王军祥（郑州大学第一附属医院），王志刚（郑州大学第一附属医院）
原文通讯作者：丰贵文（郑州大学第一附属医院　Email: fengguiwen@zzu.edu.cn）；尚文俊（郑州大学第一附属医院　Email: fccshangwj@zzu.edu.cn）


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《儿童肾脏移植等待者评估与管理临床诊疗指南（2023版）》26条推荐意见概览
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《儿童肾脏移植围手术期管理临床诊疗指南（2023）》33条推荐意见概览
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《肾脏移植长期健康管理指南（2023版）》39条推荐意见概览
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