肾移植术后微小病毒B19感染相关贫血5例

大光

　　人微小病毒B19（B19V）是微小病毒科微小病毒属中唯一能引起人类疾病的病毒，于1975年首次被发现，是已知感染人类的最小病毒之一。它是一种无包膜、单链、线性DNA病毒，属于微小病毒科。自1986年发表了第1例关于肾移植受者感染微小病毒B19的报告，此后逐渐报告了许多实体器官移植后B19V感染的病例。人微小病毒B19导致肾移植术后纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）的发生，影响受者移植肾功能的恢复，甚至会导致受者移植肾的损伤或预后不良。以中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院器官移植中心总结了5例PRCA患者的诊疗经验，现摘录相关内容以供学习参考。

　　一、一般资料
　　2019～2022年中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院接受同种异体肾移植，术后出现中至重度贫血，经mNGS检测为B19V感染患者5例，其中男性4例，女性1例，年龄为21～37岁。
　　基础抗排斥反应方案：手术后均采用他克莫司（Tac）+麦考酚酸酯（MMF）+类固醇激素（甲泼尼龙或醋酸泼尼松片），术后20～30d将麦考酚酸酯更换为咪唑立宾片，以降低术后感染的风险。


　二、临床特点及诊治经过
　　5例患者术后均出现血红蛋白逐渐下降，伴随贫血、脸色苍白、疲乏、困倦无力，头晕、目眩等症状，实验室检查结果提示均为小细胞低色素性贫血〔血红蛋白（Hb）＜110g/L，平均红细胞体积（MCV）＜80fl，平均红细胞血红蛋白含量（MCH）＜26pg，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）＜0.31〕。所有患者均无皮疹、无关节肿痛及其他特异性症状和体征。
　　治疗初期均予促红素10000U/周皮下注射、口服铁剂及加强营养支持等，但贫血症状无缓解，血红蛋白继续下降，对于贫血严重者，给予输注浓缩红细胞对症治疗。后经NGS检测明确均为B19V感染，其中2例经他克莫司转换为环孢素+静脉注射丙种球蛋白（IVIG）（400mg/kg，第1～5天），3例经单纯IVIG（400mg/kg，d 1～5）治疗，结果4例患者（占80%）的血红蛋白逐渐上升并维持在110g/L以上。
　　其中1例血红蛋白在短暂回升后又逐渐下降，2周后再次经IVIG（400mg/kg，第1～5天）治疗后好转，血红蛋白上升至125g/L。治疗期间血色素和红细胞情况详见图1及图2。

　　1例在转换免疫抑制方案（转换为环孢素）后并发急性排斥反应，给予加大排斥反应药物剂量治疗+激素冲击〔（注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（500mg，第1～3天）〕治疗后好转。
　　5例患者治疗期间的肌酐变化及治疗方案调整情况分别详见图3～7。




　　三、结果
　　所有患者他克莫司谷浓度均维持在7～9μg/L，中位浓度为7.8μg/L，环孢素C0浓度均维持在250～300μg/L，中位浓度为276.3μg/L，C2浓度均维持在600～800μg/L，中位浓度为716.2μg/L。粪便潜血实验均阴性，尿常规潜血均阴性，CMV-DNA/IgM阴性。病程中5例患者血色素进行性下降，最低达51g/L，白细胞及血小板计数基本正常，总铁结合力均在正常值范围，血铁蛋白、叶酸均高于正常上限。
　　目前针对B19V感染常用的诊断方法包括血清学、核酸检测、骨髓检查及宏基因组测序（mNGS）等，各具优缺点。考虑到肾移植术后受者在免疫抑制药物作用下产生抗体的能力延迟或减弱，结果可能出现假阴性以及检测的快捷便利性，本研究采用的是mNGS二代测序检测的方法。该技术通过检测患者血液中B19V的核酸系列来确诊，具有病原体全覆盖、高敏感性以及快速同步分析等优点。5例患者B19V的序列数在175～3145，覆盖度在15%～99%。经过治疗，患者HGB恢复正常后，复查其序列数及覆盖度，均为阴性。

　　四、讨论
　　B19V是一种无包膜、单链、线性的DNA病毒，在自然界中广泛存在，可通过受感染的呼吸道分泌物、人与人之间的密切接触、经胎盘、输血和器官移植等进行传播。该病毒具有嗜红细胞特性，临床上表现为受者网织红细胞计数及血红蛋白低下，但对粒细胞系、巨核细胞系无明显影响。
　　在实体器官移植术后受者中，因长期服用免疫抑制剂，患者免疫力低下，发生B19V感染的风险增加，主要表现在免疫抑制患者很难产生中和B19V的抗体以清除病毒，内源性潜伏病毒或持续性病毒血症具有直接细胞毒性，并在骨髓和外周血中的前体红细胞中复制，导致红细胞停止生成以及红细胞破坏，从而导致纯红再障。B19V感染是实体器官移植后PRCA最为常见的原因之一，B19V感染所致PRCA的情况已在肝脏、心脏、肾脏、肺脏及胰腺等实体器官移植领域有诸多报道。据文献报道，肾移植术后B19V DNA阳性的总体估计发生率为10.3%，在贫血的肾移植患者中，B19V-DNA阳性的发生率为27.4%。另外有研究显示，在肾移植受者中，B19V感染的患病率为2%～30%。
　　B19V可引起广泛的病理状况。除PRCA外，对于肾移植受者，B19V感染与急性和慢性同种异体移植物损伤、抗体介导的排斥反应、塌陷性肾小球病和血栓性微血管病有关。
　　器官移植术后患者常规服用免疫抑制剂治疗，尤其早期抗排斥反应药物剂量大，免疫功能严重低下，因此较易在移植术后早期发生B19V感染。有学者发现，在移植后的1年，大约10%的肾移植受者在没有临床表现的血浆样本中有可测量的B19V-DNA血症。本研究中，5例患者发生B19V感染均在术后早期，与国内外B19V感染的时间窗基本符合。
　　在普通人群中，B19V感染具有自限性，预后较好。但肾移植受者使用免疫抑制剂，导致其免疫功能低下，B19V感染后，目前尚无确切有效治疗B19V感染的抗病毒药物，治疗效果不佳。所以只有调整免疫抑制的治疗强度，提高受者的免疫力（降低免疫抑制），才能有效清除B19V，取得理想的治疗效果。对于B19V特异性抗体反应缺失或极少的免疫功能低下患者，有几种治疗纯红细胞再生障碍和持续感染的选择，IVIG是抗B19V抗体的重要来源，已被证明有效，其作用机制可能是含有大量的抗B19V抗体。虽然尚未有相关的对照研究报道，但足量足疗程IVIG治疗B19V感染是目前国内外公认最常用的方法。对于B19V感染，国外推荐IVIG常用剂量为每天400mg/kg，连续5～10d能达到临床效果，如网状红细胞增多、血红蛋白水平升高和血清病毒DNA下降。美国移植学会建议在明确诊断B19V感染时减少免疫抑制剂量，并连续5d使用400mg/kg的IVIG静滴。国内对于IVIG给药剂量和时间目前尚无统一的标准，临床实践中对于B19V感染的理想治疗也缺乏共识。但某些患者可能无法完全根除病毒血症，尤其是高度免疫抑制的移植患者，因此，贫血的复发可能会在治疗完成后的几个月内发生，部分患者会出现多次复发。对于复发的患者，重复使用IVIG依然会有所帮助。除了IVIG（或在不太严重的情况下不使用IVIG），通常建议减少免疫抑制药物，以使患者自身的免疫反应成熟并中和病毒。
　　本研究5例患者均有中至重度贫血，常规治疗（人促红细胞生成素+输血）效果不佳，经血清学检测出B19V阳性，最终确诊为B19V感染所致的纯红再障，2例经转换环孢素+IVIG，3例经IVIG治疗后，80%的患者血色素上升并维持稳定。其中1例出现复发，再次经IVIG治疗后恢复。因此，在治疗B19V感染所致的PRCA时，及时给予单纯IVIG足量治疗或者联合调整免疫抑制剂均能获得较好的效果。在复发时，再次给予足疗程IVIG治疗仍然有效。
　　B19V感染可导致移植肾病变，引起肾损害的免疫学机制可能为B19V病毒介导的免疫复合物损伤以及B19V直接引起对肾血管内皮细胞P抗原的特异性损伤。Eid等在2006年报道，在B19V疾病时，10%的病例在实体器官和造血干细胞移植后观察到同种异体移植物功能障碍。有研究发现，B19V对同种异体移植功能有影响，在肾移植中，15.6%的受者发生移植物丢失/功能障碍。有学者指出，在患有B19V相关性贫血的肾移植受者中，有45%的患者出现了移植功能障碍。
　　在本研究的5例B19V感染所致的纯红再障患者中，1例（20%）并发急性排斥反应。因此，在明确有B19V感染时，需密切监测移植肾功能变化，及时干预。
　　本研究在诊断方面，采用mNGS二代测序，避免有创操作，结合临床表现及病史，也能确诊B19V感染，在治疗方面，结合本中心多年的临床经验，将麦考酚酸酯更换为咪唑立宾片，降低受者的免疫抑制强度，联合IVIG的治疗方案能有效治疗肾移植受者B19V感染。

　　小结：
　　综上所述，对于贫血进行性加重的肾移植术后患者，在排除其他因素如出血、缺铁、肾性等常见引起贫血的因素后，尤其在常规治疗贫血疗效不佳时，应高度警惕B19V感染的可能。根据本中心经验，在肾移植术后若出现不明原因贫血，需进行B19V检测，对于明确的B19V感染，单纯IVIG治疗或者联合调整免疫抑制方案，均可获得较好疗效；在PRCA复发时，IVIG治疗仍然有效。此外，在治疗期间还需密切监测移植肾功能状态，以防急性排斥等移植物功能障碍等情况的出现。肾移植术后受者B19V感染导致纯红再障的预后较好，但贫血情况容易复发，需要我们后期长期关注和随访。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：赖柳生,何佳佳,刘伟,晏强.肾移植术后微小病毒B19V感染与相关贫血的临床特点分析[J/CD].实用器官移植电子杂志,2024,12(4):310-314.
https://syqgyz.magtechjournal.com/CN/10.3969/j.issn.2095-5332.2024.04.005

【链接】

肾移植受者人类微小病毒B19感染临床诊疗技术规范（2022版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88323

肾移植术后供者来源性人细小病毒B19感染导致纯红细胞再生障碍性贫血的分析与探讨
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89567

肾移植术后贫血的危险因素
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86728