肾移植术后抗体介导的排斥反应治疗经验总结

大光

　　抗体介导的排斥反应（AMR）是影响远期移植肾脏生存的重要原因，约有半数的肾移植失功可归因于人类白细胞抗原（HLA）抗体。目前针对AMR尚无公认的标准治疗方案。利妥昔单抗、静脉注射用人免疫球蛋白、血浆置换等均是常用的治疗方法，对控制排斥反应有一定效果。但针对不同排斥反应类型，如何选择具体方案，尚无公认标准。解放军总医院第三医学中心总结了14例以血浆置换为基础的联合治疗AMR的经验，现摘录相关内容以供学习参考。

　　一、一般资料
　　回顾性分析2018年1月1日至2021年12月31日期间在解放军总医院第三医学中心随访的肾移植术后患者的临床资料，对于连续2次复查肌酐自基线或前次复查水平升高超过30%，和/或尿蛋白较基线水平升高，排除尿路感染、入量不足等原因，建议移植肾穿刺活检。根据Banff 2019标准，由同一病理医生诊断结果确诊为AMR，可见肾小管周围毛细血管补体成分C4d沉积。同时完善供体特异性抗体（DSA）检查结果显示阳性。接受血浆置换为基础的联合治疗方案，治疗后随访超过6个月以上。符合上述条件者，纳入本研究。共纳入14例患者，一般资料如表1。


　　二、治疗方案
　　治疗以血浆置换为基础，联合淋巴细胞清除性抗体及免疫球蛋白。
　　①AMR合并T细胞介导的排斥反应，采用T细胞清除性抗体和/或激素。未合并T细胞介导排斥反应的AMR，CD20单克隆抗体（375mg/m2）静脉注射1次，间隔48h以上开始血浆置换。
　　②因大量血浆来源受限，采用单膜/双膜结合的方式：单膜血浆置换每次血浆用量为患者血浆容量的1～1.5倍，双膜血浆置换每次血浆用量为400～800ml/次，隔1～2d 1次。
　　③免疫球蛋白（IVIG）：小剂量方案，每次血浆置换结束后，给以静脉注射用人免疫球蛋白10g静滴。大剂量方案：如未给予淋巴细胞清除性抗体，或血浆置换次数较少，则以IVIG总剂量2～3g/kg，分次静滴。
　　④治疗后钙调磷酸酶抑制剂（CNI）谷浓度水平：他克莫司谷浓度水平维持在5～7ng/ml，环孢素谷浓度水平维持在150～200ng/ml。
　　治疗过程中常规给予抗菌药物、更昔洛韦、磺胺预防感染。治疗后更昔洛韦及磺胺预防3～6个月。

　　三、治疗及随访结果
　　14例AMR患者均接受以血浆置换为基础的联合治疗。血浆置换次数（单膜/双膜）：2～9次，平均6次（单膜1次/双膜5次）。淋巴细胞清除性抗体治疗：利妥昔单抗10例，抗胸腺免疫球蛋白3例，未用抗体1例。IVIG小剂量方案12例，用量30～90g，大剂量方案2例，150～300g。
　　6例（42.8%）患者AMR治疗临床效果明显，表现为肌酐、尿蛋白下降。最终8例患者移植肾失功，恢复透析。
　　治疗前DSA抗体平均荧光强度（MFI）值范围为2275～17853。8例Ⅰ类DSA MFI之和的均数为7762±5857，10例Ⅱ类DSA MFI之和的均数为10751±4928。治疗结束后复测HLA抗体，2例HLAⅠ类阳性患者DSA抗体完全转阴，其余抗体MFI均有不同程度下降，Ⅰ类DSA MFI之和的均数为4464±4372 (P<0.05），Ⅱ类DSA MFI之和的均数为8062±5220 (P<0.05），均有统计学差异。
　　应用淋巴细胞清除性抗体后早期监测血淋巴细胞亚群计数均不同程度下降，利妥昔单抗治疗后B淋巴细胞计数均在治疗1年内持续低于30cells/μl且未见反弹。
　　治疗后随访至移植肾失功，或2023年6月31日。失访1例，失访时肌酐400μmol/L。死亡2例为移植物带功患者，均因肺部感染死亡，感染距排斥及治疗时间均超过2年以上。总体治疗后的1年移植物存活率为78.6%，5年移植物存活率为43%。
　　不良反应：治疗后6个月内出现需要入院治疗的感染3例，其中皮肤带状疱疹感染1例，尿路感染1例，腹泻1例。经过治疗后均痊愈出院，未出现与治疗直接相关的危及生命或导致移植物失功的感染。

　　四、讨论
　　抗体介导的排斥反应严重影响远期预后，日益受到重视。根据Banff 2019定义，抗体介导的排斥反应包括组织损伤证据、抗体与血管内皮细胞间相互作用的证据，以及循环中检测到的供体特异性的HLA或非HLA抗体证据。本研究患者选取典型的AMR病例，均为经过活检确诊的排斥反应、组织学C4d阳性、循环中存在HLA-DSA抗体。
　　AMR的治疗方法包括：淋巴细胞清除性抗体、血浆置换、蛋白吸附、免疫球蛋白、激素、浆细胞抑制剂硼替佐米、单克隆抗体C5补体抑制剂、IgG肽链内切酶（IdeS）、脾切除术等。目前的研究多基于以上方案一种或几种的组合，但目前仍无完全统一的标准，并非各种治疗方法的简单堆叠，或者使用更多更复杂的组合就能产生理想效果。
　　血浆置换、静脉应用免疫球蛋白通过清除和中和外周血DSA是目前使用最为广泛的治疗AMR的方法，常用于治疗活动性AMR，但不同中心使用频率、方式和剂量可能会有所不同。血浆置换常用单膜及双膜两种。在血浆使用受限的情况下，可以进行双膜置换，通过两个不同孔径滤过膜，清除血浆中特定分子量区间的物质。双膜置换清除免疫球蛋白，可能有潜在的抗感染能力下降，在置换后宜补充外源免疫球蛋白。且免疫球蛋白有免疫调理作用，可以抑制排斥反应。
　　IdeS也可减少外周血DSA，近年被用于AMR辅助治疗的相关临床试验初期，其长远疗效还有待验证。
　　根据药理，抗胸腺免疫球蛋白主要靶点侧重于T细胞，利妥昔单抗则以清除B淋巴细胞为主。免疫系统是一个整体，T细胞与B细胞均参与各种类型的排斥反应。但针对不同类型的抗体介导排斥反应，侧重点有所不同。
　　本组病例中，对于合并细胞性排斥反应的混合性排斥反应，我们使用抗胸腺免疫球蛋白抗体，以AMR为主则使用外周B细胞清除性抗体利妥昔单抗治疗防止新生DSA。利妥昔单抗本身可能被血浆置换清除，因而不宜与血浆置换同时进行，应有适当间隔。
　　硼替佐米可直接作用于产生抗体的浆细胞使其凋亡，也成为多中心治疗活动性AMR的辅助药物，但支持其使用的数据仅限于病例系列，并且需注意其药物毒性。除此之外，为了长期稳固AMR的防治效果，常规的免疫抑制也应维持在足量水平。目前有多中心研究表明依库珠单抗作为一种靶向C5的单克隆抗体阻断补体依赖损伤途径，预防了早期活动性AMR。脾切除术仅被用作严重早期AMR的抢救手术，必须在早期AMR发病后迅速进行才能有效。未来应探讨根据不同患者的排斥反应机制、各自病例特点，和对初步治疗的反应情况进行监测，综合运用多种治疗方法进行个体化治疗。血浆置换、利妥昔单抗、IVIG效果不理想者，可根据病例特点，尝试补充硼替佐米、Ides等。
　　未经有效治疗的AMR常引起移植物功能持续恶化，存活时间较短。本组经过治疗，早期排斥反应（<术后1个月）预后相对较好。本研究中，早期排斥反应3例，经过治疗均取得较好效果，移植物平均生存时间较中远期排斥的更长（62比37个月）。Ⅰ类与Ⅱ类抗体均为阳性者治疗后，生存时间较单一类别阳性者更短（31比52、53个月）。二次移植受者出现AMR，预后较初次移植者更差。急性AMR较慢性活动性AMR以及合并T细胞介导急性排斥反应的效果更好。
　　针对AMR的治疗，尤其是淋巴细胞清除性抗体的使用，将降低免疫力，治疗后一段时间内感染风险增加。宜使用适当的预防方案，控制感染。本研究中，治疗后6个月内出现多例感染，但未发生危及生命的感染。
　　本研究存在一定局限性，因例数较少，且未纳入对照组，因此不易确定影响因素及治疗的作用。但本研究更加接近真实世界研究，经过积极治疗，临床效果与国外报道相近。结果表明，对于临床遇到肌酐、尿蛋白异常的肾移植受者，应积极进行肾穿活检及DSA监测，对于确诊的AMR患者，给予利妥昔单抗、血浆置换、IVIG为基础的治疗，可取得良好的效果。但本组病例存在一定的异质性，病理类型、移植后时间、抗体种类及MFI值各异，对治疗效果的反应也不相同。针对不同条件下的优化治疗方案，尚需进一步积累病例，进行深入研究。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：刘杰,王建立,钱雷,邱爽,张庆,金海龙,关兆杰.肾移植术后抗体介导的排斥反应治疗经验总结[J].实用器官移植电子杂志,2024,12(06):543-547.

【链接】

《肾脏移植排斥反应临床诊疗指南（2023版）》41条推荐意见概览
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抗体介导排斥反应的精准诊疗
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