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天津市第一中心医院肾移植科2024年报告1例肾移植术后内脏播散性带状疱疹，经喷昔洛韦、静脉激素、人免疫球蛋白等治疗后好转。现摘录相关内容以供学习参考。
【病史摘要】
（一）现病史
34岁男性患者，因“周身皮疹伴胸部疼痛4天”于2023-01-29入院。
入院前6天，患者于马路打扫卫生后受凉，无发热、流涕、咽痛等不适。入院前4天头面部、前胸、后背、四肢、会阴部多处先后出现红色水疱疹，以头面部为主，皮疹密集，表面可见清亮水泡，大小约2mm，破溃后可见淡黄色清亮液体流出，同时伴咽部多发溃疡及胸部皮肤针刺样疼痛。患者自发病以来神志清楚，食欲不振，睡眠欠佳，尿便正常。
（二）既往史
既往高血压病史5年，硝苯地平控释片降压，血压控制在120/90mmHg左右。幼时有水痘病史。
入院前20个月接受死亡捐献供者肾移植手术，人类白细胞抗原(HLA)配型4/6错配，免疫诱导方案为巴利昔单抗。术后无移植肾排斥及严重感染，血清肌酐(SCr)稳定在110～120μmol/L，尿检持续正常。入院前免疫抑制剂方案为他克莫司(FK506)1.5mg,2次/d、麦考酚钠肠溶片540mg,2次/d、醋酸泼尼松10mg/d。
（三）个人史及家族史 无特殊。
（四）体格检查
体温36.5℃，心率110次/min，血压171/131mmHg，双肺呼吸音清，腹部平软，无压痛、反跳痛及肌紧张。头面部、前胸、后背、四肢可见多发红色水疱疹，表面可见水泡，部分皮疹破溃结痂。
（五）实验室检查
尿液：
尿蛋白3+，尿隐血4+，受损红细胞11.5%，随机尿蛋白肌酐比561mg/mmol。
血常规：
白细胞计数7.48×10^9/L，血红蛋白148g/L，血小板45×10^9/L，淋巴细胞0.65×10^9/L。
血生化：
谷丙转氨酶(ALT)346U/L，谷草转氨酶(AST)350U/L，γ转肽酶(GGT)83U/L，碱性磷酸酶(ALP)60U/L，胆红素正常，血清白蛋白21.6g/L，乳酸5.81mmol/L，血氨27μmol/L。SCr 65μmol/L，尿素氮6.46mmol/L，二氧化碳15.4mmol/L，血钙1.18mmol/L，血钾2.6mmol/L。血糖4.6mmol/L，血淀粉酶78.6U/L，血脂肪酶838U/L，尿淀粉酶47.1U/L。乳酸脱氢酶779U/L，肌酸肌酶597U/L，肌红蛋白304ng/mL。
凝血功能：
凝血酶原时间(PT)18.4s，国际化标准值(INR)1.66，凝血酶原百分活度(PTA)55%，D二聚体5653ug/L。
免疫学：
淋巴细胞亚群CD4+ 104个/μL，CD8+ 448个/μL，CD4+/CD8+ 0.2(正常值0.71～2.78)。抗线粒体M2抗体定性试验阳性，抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗肝肾微粒体抗体均阴性。
病原学及感染学：
乙肝表面抗体、乙肝e抗体、乙肝核心抗体阳性，丙肝、甲肝和戊肝病毒抗体阴性。艾滋、梅毒抗体阴性。G试验、乙肝DNA、巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA均阴性，血多瘤病毒DNA阴性，尿BK病毒DNA 6.03×10^3copies/mL。C反应蛋白12.6mg/L，降钙素原0.15ng/mL。
其他：
FK506浓度7.5ng/mL。
（六）辅助检查
心电图：
窦性心动过速，心率110次/min。
超声：
腹部：胆囊多发隆起息肉，慢性胆囊炎，脾大。肾脏：自体肾双肾萎缩。移植肾大血管及血流未见明显异常。
胸、腹、盆CT：
胸部CT未见明显异常。肝脏形态正常，密度均匀。胰头饱满，密度不均，伴周围渗出，考虑胰腺炎。
皮肤疱疹病理(左小臂外侧)：
表皮局灶棘层增厚伴水肿，真皮层纤维组织增生，小血管周围少许慢性炎细胞浸润，提示炎性改变。
（七）诊疗经过及鉴别诊断
患者入院当天一般状态较差，周身皮肤广泛皮疹伴破溃出血，咽部可见多发溃疡、头面部及胸腹部多发水疱疹(图1A、1B)。化验提示显著肝功能异常和血小板下降，凝血基本正常，请皮肤科医师会诊，结合患者临床表现和辅助检查，考虑病毒感染；不除外移植物抗宿主病(GVHD)，建议完善皮肤病理和病毒学相关检查。因患者免疫力极低，停用FK506和麦考酚钠肠溶片，予喷昔洛韦抗病毒，甲泼尼龙40mg/d控制炎症反应，人免疫球蛋白(IVIG)10g/d提升患者免疫功能。并头孢呋辛预防细菌感染，异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽护肝治疗，重组人血小板生成素提升血小板治疗。
入院第2天，患者ALT和AST持续上涨，ALT由346U/L升至1182U/L，AST由350U/L升至1332U/L，GGT由83U/L升至898U/L，ALP由60U/L升至149U/L，总胆红素由8.52μmol/L升至35.7μmol/L。患者长期服用免疫抑制剂，免疫力低下，以周身皮疹起病，入院后转氨酶进行性升高，不支持GVHD、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝损伤诊断。
入院第4天化验回报水痘-带状疱疹病毒(VZV)IgM阳性2.44(正常值<1)，单纯疱疹病毒1(HSV1)IgM、HSV2IgM均阴性，排除GVHD，确诊内脏播散性带状疱疹。
患者胸部皮肤针刺样疼痛，考虑疱疹性神经痛，口服加巴喷丁0.3g,3次/d缓解疼痛。治疗上尽可能避免使用肝毒性药物，积极予以护肝治疗，加用熊去氧胆酸利胆护肝，同时补充葡萄糖和维生素C改善肝脏代谢。考虑患者肝损害和周身炎症反应进一步加重，将半衰期较短甲泼尼龙更换为长效激素地塞米松10mg/d，IVIG加量至20g/d。
患者虽然无明显腹痛症状，但腹部CT提示胰腺周围渗出性改变且伴有血淀粉酶和血脂肪酶升高，考虑存在胰腺功能受损，积极给予肠外营养治疗。
患者入院时尿常规及镜检：尿蛋白3+，尿隐血4+(红细胞15/HPF，受损红细胞11.5%)，考虑带状疱疹病毒诱发急性移植肾功能损害。
入院后患者出现电解质紊乱、低蛋白血症，经对症治疗后均恢复至正常。患者病情逐渐好转，于入院第6天停用IVIG，第8天减量激素至甲泼尼龙40mg/d静脉注射，第12天减量激素至醋酸泼尼松10mg/d口服并加用FK506 1mg,2次/d口服。喷昔洛韦0.375g,2次/d用至足疗程14天，出院后序贯口服阿昔洛韦0.2g,2次/d，用药2周预防疱疹病毒再激活。异甘草酸镁200mg/d静脉输注+还原型谷胱甘肽1.2g/d静脉输注+熊去氧胆酸250mg,2次/d口服用至入院14天，出院后改为多烯磷脂胆碱456mg,3次/d口服。经治疗患者皮疹好转，
入院第14天面部及胸腹部皮疹结痂脱落，残留色素沉着(图1C、1D)，免疫功能逐渐恢复(图2)，肝功能、胰腺功能相关指标趋于正常(图3)，尿蛋白及尿隐血较前改善。SCr及肌酐清除率较前略升高(图3)，不除外与喷昔洛韦所致的肾毒性有关，但SCr和估算的肾小球滤过率(eGFR)未超过患者发病前基线水平。出院前复查SCr 115μmol/L，eGFR 71mL/(min·1.73m2)，ALT 58U/L，AST 76U/L，血清淀粉酶81.7U/L，血脂肪酶465U/L，FK506浓度1.9ng/mL。尿蛋白1+，尿隐血阴性。
（八）最后诊断
(1)内脏播散性带状疱疹；(2)急性肝损伤；(3)移植肾功能损伤；(4)胰腺功能损伤；(5)低蛋白血症；(6)电解质紊乱(低钙血症、低钾血症)；(7)肾移植状态。
【讨论】
局限性皮节带状疱疹是肾移植术后常见感染，但发展至累及内脏损伤的播散性带状疱疹感染相对少见且病情凶险。播散性带状疱疹表现为原发和邻近皮节超过20个囊泡，或≥3个皮节出现囊泡的皮肤广泛水疱疹，常伴高热、疼痛，累及内脏时可出现爆发性肝炎等，若未经及时治疗死亡率较高。
本例患者为免疫抑制状态的青年男性。临床表现为头面部及周身水疱疹，伴严重肝脏、胰腺和移植肾功能损伤。因我科经验不足，入院后与皮肤科和肝病科进行多学科会诊，经验性给予喷昔洛韦抗病毒、静脉激素和IVIG输注治疗，同时辅以异甘草酸镁+还原型谷胱甘肽+熊去氧胆酸护肝治疗。因皮损及肝损害表现，也曾怀疑GVHD可能性，但皮肤病理检查提示炎性改变，未发现基底细胞空泡化、小血管周围淋巴细胞等典型GVHD改变。最终依靠VZV IgM阳性确诊，治疗后皮疹逐渐结痂消退，肝功能、胰腺功能和移植肾功能好转，无继发性感染发生。随访至2024年7月3日，患者肝肾功能稳定，ALT 54U/L，AST 35U/L，胆红素正常，SCr 109umol/L，FK506浓度 6.7ng/mL，尿蛋白1+，尿隐血阴性，尿多瘤病毒DNA阴性。
内脏播散性带状疱疹是VZV引起的肾移植术后严重感染之一。发病机制为当机体免疫力低下时，尤其是T细胞免疫功能下降时，神经节内VZV被重新激活扩散至皮节，再通过血液循环到达各内脏器官引起相应损伤。一项回顾性Meta分析研究统计1985～2011年共56例播散性带状疱疹肾移植受者，其中33例(59%)有内脏播散，包括肝损伤31%、肺炎29%、神经并发症12%、胰腺炎4%。VZV致内脏功能受累后增加患者死亡风险，平均死亡率约30%。Chhabra等曾报道1例典型皮损伴肝损害和胰腺炎病例，临床表现主要为上腹痛，经阿昔洛韦治疗后腹痛24h内缓解。本例患者有典型的广泛皮损、伴肝损害和胰腺功能损害、移植肾功能损害，虽然无明显的腹痛症状，但腹部CT提示胰腺周围渗出性改变。也可能与治疗及时有关，遂未表现出典型急性胰腺炎体征。
一项大型荟萃分析研究显示，肾移植术后VZV感染率约6.7%，肝损害比例约占9%。肾移植术后1年内是VZV感染高发期，可能与术后1年内免疫抑制强度较高有关。免疫抑制、高龄、霉酚酸类药物应用、抗排斥治疗史是肾移植术后VZV感染的危险因素。与<60岁患者相比，年龄≥60岁者发生带状疱疹的风险增加了2.6倍。本例患者相对年轻，但霉酚酸类药物服用剂量偏高，可能是此次感染的重要原因。
播散性带状疱疹诊断主要靠典型广泛皮损、伴或不伴内脏功能受损、抗原抗体和病原学检测。酶联免疫法可检测血清学中VZV IgM和IgG，是诊断VZV的最常用方法，但在免疫功能低下的患者可能因抗体产生时间偏长导致结果假阴性。二代测序(NGS)是一种快速、高特异性和敏感的实验室检测方法，可检测血清、囊泡液、脑脊液和其他组织中的VZV DNA，提高VZV诊断率。直接荧光抗体染色(DFA)，从皮损基底部做细胞刮片进行VZV感染细胞的染色，既快又灵敏。皮肤病理典型病变可见多核巨细胞和核内包涵体，也能协助VZV诊断。本例患者虽完善皮肤病理，但HE染色下未见包涵体病变，最终VZV IgM阳性明确诊断。
VZV感染以足量核苷类抗病毒药物治疗为主，皮疹出现72h内治疗效果最好。阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦目前应用广泛，但这三种药主要应用于免疫功能正常患者。喷昔洛韦对VZV治疗同样有效，且研究显示喷昔洛韦对疱疹后神经痛预防作用更强，肝脏毒性更小。本例患者因肝功能显著异常，首选喷昔洛韦。及时应用抗病毒药物是预后关键因素。研究报道VZV成功治疗患者从出现症状至开始抗病毒治疗的平均间隔为5.3天，死亡患者为8.5天。本例患者自皮疹出现到应用喷昔洛韦间隔4天。
在实体器官移植受者中减量免疫抑制剂也十分重要。目前尚不清楚常规应用糖皮质激素来预防疱疹后神经痛是否有效，但有观点认为带状疱疹急性发作3天内系统性应用糖皮质激素可抑制炎症过程，缩短急性疼痛的持续时间和皮损愈合时间。
IVIG输注不作为常规推荐，但在严重感染的患者中建议应用。本例患者应用喷昔洛韦抗病毒，联合使用静脉激素和IVIG治疗，于入院第3天肝功能开始好转。
为预防VZV感染，建议所有的肾移植受者在移植前进行血清学评估。如果受者的VZV血清学结果为阴性，建议在移植前至少4周接种VZV疫苗，尤其是高龄受者。目前预防带状疱疹的疫苗分为活疫苗和重组疫苗。肾移植等待者2种疫苗均可接种，但肾移植受者只能接种重组疫苗。目前重组带状疱疹疫苗在肾移植受者已完成3期临床试验，结果显示免疫原性可持续至少12月。
内脏播散性带状疱疹若及时治疗通常预后良好。Park等报道1例肾移植术后3周以急性腹痛为首发症状播散性带状疱疹病例，入院3天后出现水疱疹，诊断VZV合并急性肝衰竭和急性心肌炎，最终囊泡液行NGS显示VZV阳性，经阿昔洛韦和IVIG治疗后好转。Holand等报道1例播散性带状疱疹伴肝损害病例，经囊泡病理活检证实VZV感染，及时应用阿昔洛韦抗病毒治疗后好转。
然而也有一些病例早期无皮损表现，仅表现为内脏受累容易延误治疗。Wang等报道1例33岁男性肾移植术后受者，因严重上腹痛持续3天入院。入院后迅速发展为脓毒性休克和多器官功能障碍综合征，并伴肝损害和急性肾损害。外周血NGS提示VZV阳性。虽然积极应用阿昔洛韦抗病毒治疗，但患者在入院16h死于多脏器功能衰竭。因此，早诊断、尽早应用抗病毒药物对预后非常重要。
小结：
内脏播散性带状疱疹病情凶险，早诊断早应用抗病毒药物一般预后较好。临床上面对疑难病例时应重视多科学联合会诊，并积极完善病原学检查。建议肾移植术前常规进行VZV血清学评估，积极接种VZV疫苗，术后定期监测免疫功能，避免严重感染发生。
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：郭丽平,粘烨琦,赵杰,冯钢.喷昔洛韦治疗肾移植后内脏播散性带状疱疹[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2024,33(06):596-600.
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