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他克莫司治疗窗窄，个体之间高度差异，其血药浓度受多种因素的影响，如患者的生理状态、药物相互作用、基因型、依从性等。
他克莫司血药浓度影响因素的研究进展
作者：李新新、张艳敏、董宁霞、吕文文、宋征、郑波
作者单位：滨州医学院附属医院
来源：《临床合理用药》2025年第18卷第3期
他克莫司是一种大环内酯类化合物，1994年被美国食品药品监督管理局批准为肝移植的抗排斥药物。目前他克莫司是实体器官移植术中应用较广泛的免疫抑制药物之一，同时也用于狼疮肾炎、肾病综合征和移植物抗宿主病，但其在临床使用中因患者间药代动力学的高度差异和狭窄的治疗指数而变得复杂，这可能会导致他克莫司暴露不足，增加排斥，或过度暴露，增加毒性风险，如肾毒性、高血压、神经毒性和高血糖等。因此，本文对影响他克莫司血药浓度的因素进行综述，以期给临床医师和临床药师提供理论依据。
1 药物代谢和排泄
胃肠道CYP3A酶和P-糖蛋白(P-gp)在他克莫司的代谢中起主要作用，其中CYP3A5是主要代谢酶。
他克莫司在体内形成的代谢产物多达15种，主要代谢产物为13-O-去甲基他克莫司，其活性约为原药的1/10，次要代谢物是31-O-去甲基他克莫司，与原药活性相当，但体内浓度较低。
P-gp可调控他克莫司与CYP3A酶的接触时间，使细胞内他克莫司的浓度维持低水平，从而达到CYP3A酶不饱和状态。
＜1%的他克莫司原药通过尿液和粪便排泄，约95%的他克莫司代谢产物通过胆管途径排泄，而尿液排泄约占2%，表明肾功能的变化不太可能影响他克莫司的代谢。
2 药物胃肠道参数
他克莫司的吸收速率和生物利用度有很大的差异，其在人体禁食的状态下遵循昼夜节律的变化，早上给药后曲线下面积(AUC)较晚上给药后高20%，峰值浓度(Cmax)较晚上高45%；非禁食状态下，他克莫司的药代动力学曲线是平坦的，吸收速度非常慢，早上与晚上的全身暴露量相当。
有研究报道显示，高脂餐后的生物利用度降低33.4%，低脂餐后的生物利用度降低25.9%，因此建议在餐前1h或餐后2h给药。
严重腹泻(每天3次以上)可升高他克莫司的谷浓度，原因可能是血液浓缩，肝脏代谢减少，肠道损伤导致药物通透性增加或肠道炎症和感染导致CYP3A和P-gp的表达减少，减少药物的分解代谢和药物外排。轻度腹泻(每天2～3次)一般不会导致他克莫司的过度暴露。
3 药物血药浓度与血常规的关系
据文献报道显示，他克莫司全血浓度与血细胞比容、白蛋白呈正比，如血细胞比容或血清白蛋白降低，会增加他克莫司未结合的浓度，可能会增加他克莫司进入肝脏，提高清除率。血细胞比容低(＜0.35)的患者，他克莫司清除率显著高于血细胞比容高的患者；在低蛋白血症患者(白蛋白＜35g/L)中，他克莫司的清除率远高于白蛋白高(＞35g/L)的患者。
也有研究表明，中性粒细胞计数和血小板计数与他克莫司的谷浓度呈正相关(相关系数：0.287和0.281，P＜0.05)，而平均血小板体积与他克莫司的谷浓度呈显著负相关(相关系数：-0.344，P＜0.05)[12]。
那么，贫血、低蛋白血症、肾移植早期患者(血细胞比容下降)、低血小板症的患者，他克莫司的血药浓度可能偏低。
他克莫司的血药浓度在目标范围内，每年仍有3%～5%的移植物丧失功能，可能是由于淋巴细胞是他克莫司的靶细胞，因此监测淋巴细胞内他克莫司浓度与临床结局的相关性可能优于全血浓度。Francke等发现，他克莫司全血浓度不能最佳地预测排斥反应和毒性，淋巴细胞内与全血他克莫司浓度之间的相关性较差，而淋巴细胞内的浓度取决于血细胞比容、年龄及白蛋白。
4 不同人群的药物清除率
4.1 儿童
研究表明，儿科患儿要达到成年人相当的谷浓度需要更高剂量的他克莫司(2倍)，这是因为患儿肝脏和肠道的CYP酶系统是不成熟的，需要6～12个月的时间才具有重要的代谢活动。6～12个月龄的患儿，CYP3A4的mRNA可以达到成年人水平的50%，在1岁以后，可达到成年人水平的120%。Knops等提出儿童在14岁之前，他克莫司的清除率较高且相对稳定，到14岁以后清除率急剧下降，体内暴露量增加，预示14岁前患儿需要更高的剂量才能达到目标浓度。Guo等发现，接受肾移植且体质量为＜20kg的儿童对他克莫司的需求量是体质量＞40kg的1.5倍，同时1～12岁的患儿对他克莫司的清除率显著高于12～18岁。因此儿童的给药剂量需要结合体质量和年龄。
4.2 老年人
目前针对于老年人的研究较少，有3项研究探讨了他克莫司在老年肾移植受者中的药代动力学，但样本量很少。Miura等研究了12例60岁以上的肾移植受者，发现年龄并不影响他克莫司Cmax、谷浓度。Jacobson等对374例老年肾移植患者进行了一项多中心研究，发现老年人(平均68.5岁)服用较低剂量(1～2mg/d)的他克莫司，其谷浓度明显高于年轻人(50%以上)。David-Neto等研究表明，与年轻人(＜60岁)相比，老年人(平均年龄65岁)有更高的谷浓度和更低的清除率。因此，老年肾移植患者可以用低剂量的他克莫司即可达到与年轻人相同的药物暴露水平。
5 药物之间的相互作用
他克莫司主要经过CYP3A酶代谢，因此CYP3A酶的诱导剂或抑制剂均可影响他克莫司的血药浓度，若酶诱导剂降低他克莫司浓度，可能导致治疗失败(急性排斥反应)，而酶抑制剂升高他克莫司浓度，发生不良反应的风险升高。
大环内酯类药物中除了阿奇霉素，克拉霉素、红霉素均是CYP3A酶的强抑制剂，可使他克莫司的血药浓度或AUC增加3～10倍。因此在临床应用中尽量避免联用，或可将药物调整为阿奇霉素。
抗真菌药物氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑是CYP3A的中到强抑制剂，可将他克莫司的AUC大幅度增加，通过查阅UpToDate网站发现，与氟康唑、艾沙康唑联用，他克莫司的剂量可减少1/2，与伏立康唑、泊沙康唑联用，他克莫司的剂量可减少2/3。
抗病毒药物利托那韦是CYP3A和P-gp抑制剂，他克莫司与利托那韦联用时，需减少他克莫司的剂量。Lemaitre等报道在服用奈玛特韦/利托那韦期间应停用他克莫司，密切监测血药浓度，再决定是否启用他克莫司。
利福霉素类药物(利福布汀、利福喷丁、利福平)是CYP3A诱导剂，其中利福布汀是CYP3A中度诱导剂，已被证明可以在一定程度上降低他克莫司浓度，其与强CYP3A4诱导剂利福平不同，相互作用少，可作为利福平的替代药物。而目前尚无移植受者使用利福喷丁的临床数据，但可能会有类似的效果。相关指南建议，如果可能，请避免同时使用利福平和他克莫司或调整方案，如果同时使用，建议将他克莫司剂量增加2倍。
抗抑郁药圣约翰草是CYP3A4和P-gp的诱导剂，其诱导作用与其主成分贯叶金丝桃素的含量有关，研究表明，每天不超过1mg贯叶金丝桃素可避免他克莫司与圣约翰草发生不必要的相互作用。
钙通道阻滞剂(氨氯地平、硝苯地平等)主要经过CYP3A酶的代谢，但同时又是CYP3A酶的抑制剂，与他克莫司联合时，可升高他克莫司的血药浓度；用药期间，需监测他克莫司的血药浓度并及时调整。地尔硫䓬与前者不同，其在临床上用作他克莫司的保留剂，可提高他克莫司的药物浓度，日剂量30～90mg时，可使他克莫司达到合适的靶目标。
他克莫司与他汀类药物相互作用的研究较少，他克莫司是CYP3A酶弱抑制剂，阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀主要经过CYP3A酶代谢，但相关研究证明，他克莫司对这几种药物的影响无实际的临床意义。
近年来，关于他克莫司与质子泵抑制剂相互作用的研究，主要围绕二者代谢酶竞争作用展开，质子泵抑制剂主要由CYP2C19和CYP3A代谢，如果二者均是慢代谢型，他克莫司与奥美拉唑或兰索拉唑联用，均会明显升高他克莫司的血药浓度，而与雷贝拉唑联用时则未观察到明显的相互作用，因此建议服用他克莫司的患者，优先联用雷贝拉唑。
国内大量研究证明了五酯胶囊可以增加他克莫司的血药浓度。廖明昊等证明两药联合时，用药初期(2～3个月)，五酯胶囊可以升高他克莫司的浓度，在中后期(3～6个月)他克莫司的浓度有所下降。王凯等证明，对于肾移植术后患者，在联用五酯胶囊1个月时，他克莫司的剂量可以减少3～4mg， 费用减少了近50%，同时未发现肝肾功能的损伤。因此以小剂量五酯胶囊作为他克莫司的保留剂，用更小剂量达到靶目标。
6 药物血药浓度与移植后时间的关系
一些研究已经报道，移植后维持一定靶点浓度所需的他克莫司的剂量会随着时间的推移而减少，这一现象归因于移植后，类固醇量逐渐减少、血细胞比容和白蛋白水平进行性升高，从而使他克莫司的吸收增加和CYP3A4活性降低，这种影响在CYP3A5快代谢者中可能比在非快代谢者中更明显。
7 药物血药浓度与CYP3A基因多态性的关系
药物基因组学在临床实践中可能有助于临床医师调整一些药物剂量。他克莫司个体之间的高度差异一部分原因归因于他克莫司代谢酶和转运体的变异性，如CYP3A、POR*28(rs1057868，C＞T)、PXR、ABCB1等，但大部分的研究结果存在争议，需要更多的临床研究验证，唯有CYP3A5基因多态性的影响已得到验证。CYP3A5*1为快代谢基因，CYP3A5*3是慢代谢基因，Genvigir等发现携带2个或更多快代谢的CYP3A5等位基因与肾移植3个月后肾小球滤过率降低有关。然而将此作为他克莫司剂量调整的因素，在临床上的实际效果并不理想。最近一项基于高通量基因筛查的方法来预测他克莫司的剂量，包括了44个基因变异，也只能解释他克莫司70%的变异性。因此仅通过CYP3A5基因型，无法有效调整他克莫司的剂量，因此他克莫司血药浓度的监测，其指导意义更胜一筹，值得推荐。
8 药物血药浓度与给药频次的关系
在国内外有3种可用的他克莫司剂型：速释型，每天2次(如普乐可复、安斯泰来制药和仿制药)，缓释型，每天1次(Advagraf、安斯泰来制药)和一种新的缓释制剂(Envarsus®)。
2014年欧洲药品管理局批准的Envarsus®，是基于MeltDose®药物递送技术，提高了其溶解度，从而提高生物利用度。同时将药物逐渐释放到大肠的远端(CYP3A酶活性较低)，降低患者间和患者体内药物吸收的变异性，减少峰谷波动，并更早地实现稳定的他克莫司血药浓度。2019年，Baccarani等回顾性比较了Envarsus®与Advagraf在肝移植受体中的疗效，重点是观察移植后前30d内的每天剂量和治疗谷浓度，发现Envarsus®可更快达到治疗谷浓度，此外，在谷浓度稳定后，与Advagraf相比，服用Envarsus®的患者给药剂量减少25%便可维持相同的治疗谷浓度。
2014年，Alloway等在肝移植受者的2期试验中发现，与每天2次他克莫司胶囊(如普乐可复)相比，每天1次的缓释制剂每天的剂量减少了约30%。
越来越多的研究证明缓释制剂可以减少他克莫司的峰谷波动，更快地达到稳定的血药浓度，减少了每天总剂量，从而降低了药品的负担，同时也改善了患者的服药依从性，避免因为漏服药物导致体内浓度波动过大，造成不必要的不良反应，可能成为器官移植患者的主流药品。
9 小结
综上所述，他克莫司是移植患者免疫抑制的一部分，其在临床上的疗效和不良反应受患者的胃肠道参数、血细胞比容、白蛋白、基因型、年龄、给药频次等因素的影响，因此，在临床实际用药过程中可以根据患者的具体情况，提供个体化治疗，并通过药物血药浓度监测手段，规避峰谷波动。
参考文献 略
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：李新新,张艳敏,董宁霞,吕文文,宋征,郑波.他克莫司血药浓度影响因素的研究进展[J].临床合理用药,2025,18(03):173-177.
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