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当前尚无特异性的抗病毒或免疫调节疗法能够有效地针对BK病毒进行病原学治疗，因此调整免疫抑制方案依旧是治疗的核心。同时注意免疫抑制治疗方案的调整要循序渐进，切不可因免疫抑制药减少或调整过快导致排斥反应的发生。
重视肾移植受者BK病毒感染治疗中的免疫抑制方案调整
作者：栗泽鹏、薛武军
作者单位：西安交通大学第一附属医院肾移植科
来源：《实用器官移植电子杂志》2025年第13卷第2期
BK多瘤病毒（BK polyomavirus,BKPyV）是人类多瘤病毒家族的DNA病毒成员之一。该病毒于1971年首次从1例名字为B.K的苏丹肾移植受者的尿液中分离出来。病毒在原发感染后会持续存在，并可能在免疫抑制状态下被重新激活。BKPyV感染是一种常见且重要的移植后病毒感染，若未得到及时有效的治疗，可能导致肾功能障碍。BK病毒感染的进展通常经历病毒尿症、病毒血症，最终可能导致BK病毒相关肾病（BKPyVAN）。严重的BKPyVAN可能导致同种异体肾移植物丢失。BKPyV再激活在肾移植受者中十分普遍，且被认为是导致同种异体移植物早期失功的一个重要风险因素。因而对于肾移植受者在移植术后应当定期进行再激活筛查。当前尚无特异性的抗病毒或免疫调节疗法能够有效地针对BKPyV进行病原学治疗，因此调整免疫抑制方案以清除BKPyV依旧是治疗的核心。
1 病毒学
BKPyV是一种小型（直径为30～45nm）、二十面体、无包膜的双链封闭环状DNA病毒，基因组长度为5kb，可编码6种病毒蛋白，包括2种“早期”非结构蛋白或酶蛋白、辅助蛋白agnoprotein以及三种“晚期”蛋白。早期蛋白质包括大肿瘤抗原（T抗原）和小肿瘤抗原（t抗原），主要参与细胞的永生化及潜伏感染的建立。辅助蛋白agnoprotein主要参与病毒颗粒的组装。三种“晚期”病毒衣壳蛋白VP-1、VP-2和VP-3则主要介导病毒进入细胞和后代病毒粒子的组装。
在感染过程中，非编码对照区的突变可能逐渐积累，导致细胞趋向性、允许性（即支持病毒复制的细胞类型）及复制速率发生改变。此外，病毒的毒力、遗传特征和细胞嗜性方面也可因血清型的不同而有所差异。其中，血清型Ⅰ是最为常见的，且是导致大多数人类疾病的主要原因，但是针对某一血清型的中和抗体可能无法提供对其他血清型的保护。
2 BKPyV在肾移植受者中的流行病学
BKPyV在正常人群中普遍存在，4岁以上个体的血清阳性率可高达90%，原发性感染多发生在儿童时期，可通过粪口途径或呼吸道传播。儿童期感染BKPyV通常不会出现明显的临床症状，或仅表现为轻微的上呼吸道感染症状，原发性感染后，BKPyV可在肾细胞和尿路上皮细胞中终生潜伏感染。
免疫功能正常的个体通常在其一生都不会表现出临床症状。而在免疫功能低下的患者中，如实体器官移植受者、造血干细胞移植受者及艾滋病患者，病毒可广泛复制，导致明显临床症状。其中最为突出的便是肾移植受者，潜伏感染的再激活或通过供体肾脏传播的新感染可能导致BKPyV尿症（在尿液中检测到完整的病毒或病毒成分）、BKPyV血症（在血液中检测到病毒DNA）或BKPyVAN（无症状病毒尿、病毒血症和/或血清肌酐缓慢进行性升高）。
BKPyV再激活通常发生在移植后的第1年，这可能与该阶段细胞免疫功能抑制最为显著有关。在肾移植受者中可出现BKPyV尿和BKPyV血症，通常在最开始表现为BKPyV尿，随后随着BKPyV尿的扩增进入血液循环表现为BKPyV血症，最终影响患者的肾脏功能导致BKPyVAN。
根据不同研究结论显示，约1%～10%的肾移植受者会发展为BKPyVAN。如未经过适当干预的情况下，15%～50%的BKPyVAN患者可在2～3年发展为移植物丢失。BKPyV血症通常在尿液中检出BKPyV后的2～6周出现，高达一半的BKPyV血症患者会发展为BKPyVAN。尿液中BKPyV DNA载量超过10^8copies/ml的患者极易发生病毒血症，而血液中BKV DNA载量超过10^4copies/ml则与BKPyVAN的病理诊断密切相关。
Nickeleit等进行了一项涵盖多地区的大型多中心队列研究，主要纳入自1996～2018年间，192例经活检确诊的BKPyVAN移植患者的数据（其中2006～2008年期间的数据占50%）。受试者的中位年龄为53岁，74%为男性，49%为白种人，64%的器官来源于尸体捐献者。在移植后4～582周（中位数为28周）期间，通过活检诊断出BKPyVAN。在确诊BKPyVAN之前，58%的患者曾接受了肾活检，其中24%的患者曾被诊断为急性同种异体移植物排斥反应。
3 BKPyV再激活机制
病毒感染与排斥反应的平衡是影响BKPyV的重要因素。细胞免疫抑制被认为是BKPyV在激活中的一个核心因素。儿童时期原发性感染后，BKPyV在大多数个体的肾脏及尿路上皮中呈现持续潜伏感染。在免疫系统正常的个体中，BKPyV持续性感染的控制主要依赖于T细胞介导的细胞免疫反应。但肾移植受者免疫抑制状态下，BKPyV便会开始主动复制。病毒的直接复制和细胞更新会导致肾小管上皮损伤，随之而来的炎症和纤维化进一步加重损害，最终引发肾小管萎缩、坏死以及肾单位丧失。炎症环境也可能进一步促进病毒的复制，导致持续损伤。
但是目前对于BKPyV在诱发免疫反应和再激活中的机制尚不明确。有研究指出，BKPyV的清除时间并不依赖于外周血中BKPyV特异性T细胞的数量，相反的，BKPyV特异性T细胞的T细胞受体库多样性和耗竭状态是影响病毒清除时间的重要因素，BKV特异性T细胞上的高克隆型多样性和缺乏PD1和TIM3耗竭标志物与清除时间短相关。此外，也有研究发现高病毒载量患者中，针对VP1和T抗原的BKV特异性T细胞功能分化受损可导致抗病毒效果显著减弱。此外肾间质CD1c+树突状细胞（DC）也被证实在BKPyV免疫反应中发挥着重要作用，其能够在未激活状态下识别并内吞BKPyV，随后可将内吞BKV转移至肾小管上皮细胞导致感染。病理活检结果也证实早期多瘤病毒肾病的特征为CD1c+DC的浸润及轻度炎症反应。
4 肾移植受者BK病毒感染治疗中的免疫抑制方案调整
目前尚没有针对BKPyV病原学的特异性治疗手段，调整免疫抑制方案可以降低免疫抑制强度并重塑免疫系统，因此被认为可以终止病毒复制并实现自我恢复。尽管对于调整免疫抑制方案的系统研究较少，但多项研究表明，免疫抑制剂的调整可促进病毒清除和保留移植物功能。目前，国际移植学会BK多瘤病毒共识小组、美国移植学会传染病实践社区和中华医学会器官移植学分会关于BKPyV的指南或专家共识均指出，在不增加急性排斥反应风险或诱发急性排斥反应的前提下，肾移植患者显著BKPyV复制和BKPyVAN的主要治疗方法是减少免疫抑制药物。
但是在实际临床实践中，移植临床医生在调整免疫抑制方案中，面临的最大的困扰是如何降低免疫抑制程度，以抑制BK病毒复制的同时，避免因免疫抑制不足导致的排斥反应，导致实践中治疗决策非常复杂，需要根据感染的严重程度以及患者排斥反应的免疫风险进行个性化调整。
4.1 免疫抑制剂的剂量减少或停用:
对于BKPyV感染的患者，应如何实施免疫抑制剂的剂量减少或停用，目前尚未达成明确共识，不同策略之间的优劣性亦尚不明确。目前已经提出了多种策略，但通常包括逐渐减少抗增殖剂（如麦考酚酸）和钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）的其中一种或两种剂量。目前大量研究指出，在密切监测血药浓度下调整免疫抑制方案以促进BKPyV转阴并不会提高急性排斥反应风险。但是，BKPyVAN在免疫抑制减少后急性排斥反应及移植物丢失的发生率因研究而异。现有证据的质量水平较低，主要由于大多数研究为非随机试验，样本量较小，导致结果的把握度不足且具有高度不精确性。
Iafisco等回顾性分析了单中心进行的681例肾移植，发现其中35%的病例BKPyV尿检测呈阳性，19%的病例出现BKPyV血症，在连续2次每2周检测到尿BKPyV超过10^5copies/ml和/或血病毒量超过10^3copies/ml后，开始减少免疫抑制剂。结果显示79.4%的患者在（13.2±9.7）个月后出现BKPyV尿转阴，94.6%的患者在（9.2±7.5）个月后BKPyV血症消失。14.3%的持续性病毒尿患者保持低复制和稳定的肾功能，未观察到急性排斥反应发生，仅观察到1例不可逆的BKPyVAN。
一项纳入了33项已发表的研究荟萃分析结果显示，单独降低免疫抑制剂对血清BKPyV清除的有效率为68%(95%CI=0.58～0.77,I2=78%)。
Bischof等评估了基于首先减少CNIs策略的长期效果，结果显示无BKPyV病毒血症患者和免疫抑制减少治疗BKPyV病毒血症在中位随访时间为6.6年时临床结果相似，且并未增加临床排斥反应的发生率。
Huang等对BKPyV病毒血症及BKPyVAN患者进行了他克莫司和/或吗替麦考酚酯剂量减少30%～50%的治疗，并每3～6个月进行1次BKV监测。所有患者均接受了为期5年的随访。结果显示免疫抑制剂减少后，BKPyV病毒血症（n=38）在100%的患者中得以消退，且急性排斥反应未见增加。所有BKVAN患者（n=7,3.1%）平均在5.9个月内（范围1～15个月）清除了病毒血症，并且在移植后1个月至5年期间，估计的肾小球滤过率未见下降。大量文献均证实了采用不同种类的免疫抑制减少策略并未诱导急性排斥反应。
然而，值得关注的是，Hod-dvorai等的研究指出，BKPyV感染组新生供者特异性抗体（dnDSA）的发生率显著高于对照组（22.1%比13.9%,P=0.02）。且大多数dnDSA是在BKPyV感染的免疫抑制减少后被检测到，并且与未感染BKV的病例相比，移植后出现的时间更早（294d比434d,P<0.001）。因而，尽管免疫抑制方案调整是BKPyV扩增和BKPyVAN治疗的核心和基础，但是在调整免疫抑制方案中应当密切关注血药浓度，并持续监测dnDSA的产生和急性排斥反应的发生。
美国移植学会传染病实践社区和中华医学会器官移植学分会的指南均强调了两种常见免疫抑制剂的减量策略。一是首先将钙调磷酸酶抑制剂的剂量减少25%～50%，如治疗效果欠佳，则进一步将抗增殖药物的剂量减少50%，最后停止使用抗增殖药物。另一种则是首先将抗增殖药物的剂量减少50%，如减药4周后受者的血BKPyV DNA载量未减少至用药前的1/10，则进一步将钙调磷酸酶抑制剂的剂量减少25%～50%，最后停用抗增殖药物。
在小规模病例系列中，各种不同的干预措施均取得了成功。然而，至今尚未有随机对照试验表明某一治疗策略优于其他策略。值得注意的是，与逐渐减少麦考酚酯的策略相比，BKPyV感染后突然停用麦考酚酯与急性排斥反应风险的增加相关（27.4%比8.9%,P<0.001)，因此在进行免疫抑制剂的减量时应当注意循序渐进。
4.2 免疫抑制的转换：
AST和KDIGO指南均指出，在无法仅通过减少免疫抑制剂来实现BKPyV清除的情况下，将标准免疫抑制方案替换为其他药物也是可行的。此类替代策略包括将他克莫司替换为低剂量的环孢素，将钙调磷酸酶抑制剂替换为西罗莫司，或将麦考酚酸替换为低剂量的西罗莫司或咪唑立宾等。有研究指出，与他克莫司组相比，使用维持性环孢素的患者在6个月和12个月时的BKPyV感染率显著较低。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂在体外试验中发现可通过干扰mTOR-SP6激酶激活，抑制BKPyV复制。与免疫抑制剂减少相比，将他克莫司转换为西罗莫司可能会降低患者BKPyV载量。
此外，相较于麦考酚酸、CNIs等常规免疫抑制剂，联合应用依维莫司可降低BKPyV感染的风险。荟萃分析显示，与mTOR抑制剂联合抗代谢药物组相比，mTOR抑制剂联合CNIs治疗与较低的BKPyV感染风险相关（RR=0.62,95%CI=0.50～0.76)。
咪唑立滨是一种从真菌eupenicillium brefeldianum中提取的咪唑核苷类化合物，作为免疫抑制剂用于肾移植、自身免疫性疾病和类固醇耐药肾病综合征的治疗。实验室研究中观察到咪唑立滨对多种DNA和RNA病毒的复制具有抑制作用，包括巨细胞病毒、口蹄疫病毒、呼吸道合胞病毒、甲型和乙型流感病毒以及牛病毒性腹泻病毒等，目前认为咪唑立宾的抗病毒活性可能源于其与广谱抗病毒药物利巴韦林相似的化学结构特征。咪唑立滨用于肾移植术后BKPyV的治疗作用最早由Funahashi等进行报道，在接受咪唑立滨治疗后的12个月内，尿液中BKPyV DNA的拷贝数从2.2x10^2～5.5x10^6拷贝/mm3的基线值显著降低，甚至转阴，且未观察到急性排斥反应或移植物功能下降。
一项前瞻性研究纳入了50例高水平BKPyV尿的肾移植受者（其中11例伴有BKPyV血症），在咪唑立滨治疗6个月后BKPyV病毒血症的清除率为100%，仅有3例（6%）患者仍然存在高水平BKPyV尿病毒症。Li等回顾性分析了21例BKPyV病毒尿/病毒血症肾移植受者和10例BKPyVAN患者咪唑立滨转化治疗的结果，咪唑立滨转换后，BKPyV尿/病毒血症组尿液清除率和血液病毒载量清除率分别为85.7%和100%，BKPyVAN组分别为40%和87.5%。然而，在BKPyV病毒尿/病毒血症组中，4例发生急性排斥反应，1例PRA-Ⅱ阳性但无供体特异性抗体，需要转换回MMF。但以上这些策略主要集中在小型病例系列研究中，尚缺乏大型临床随机对照研究证据。
4.3 辅助药物治疗：
在调整免疫抑制方案之外，目前对于BKPyV的辅助治疗主要包括来氟米特、西多福韦和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）等，但是目前对于此类药物的治疗效果均存在争议。
Johnston等的荟萃分析显示，在减少免疫抑制的基础上添加西多福韦或来氟米特治疗BKPyVAN似乎没有移植物存活获益。减少免疫抑制剂联合来氟米特、西多福韦、IVIG或mTOR抑制剂的治疗对血清BKPyV清除的有效率分别为61%(95%CI=0.47～0.74,I2=83%）、71%(95%CI=0.63～0.78,I2=0）、87%(95%CI=0.82～0.93,I2=45%）和80%(95%CI=0.59～1.00,I2=58%)。与单独减少免疫抑制剂相比，仅减少免疫抑制剂联合IVIG治疗在血清BKPyV清除率方面显示出统计学上的显著优势（P<0.01），且不良反应较少，而其他辅助药物治疗未显示出显著效果。在临床实践中，IVIG在BKPyV感染中的效果尚不确定，仍然具有希望，根据观察的结果，90%～100%的肾移植受者在应用IVIG和减少免疫抑制剂后，在12个月实现BKPyV清除。一项针对48例肾移植受者的病例队列研究也显示使用IVIG作为强化抗病毒治疗的辅助治疗可能会导致血清和组织学中BKPyV病毒清除率的改善。但是另外的研究显示IVIG在对抗其他类型的肾移植术后病毒感染（细小病毒感染等）方面表现出显著疗效，但在应对BK病毒感染时并未显示出令人满意的效果。需要注意的是，目前关于IVIG治疗效果的研究仍旧以小型研究、病例系列、回顾性队列等为主，存在较高的不精确和高偏倚风险，目前证据水平均较低。最近澳大利亚和新西兰肾脏病学家的一项调查报告指出，尽管缺乏高质量的证据来指导临床实践，但常规治疗失败或移植物功能迅速恶化时，63%的反应者会选择IVIG作为一种“补救治疗”。此外，BKPyV特异性T细胞疗法及疫苗作为管理和预防BKPyV感染的新兴选择也逐渐受到关注。但是目前来说，针对BKPyV感染有效且持久的治疗方案仍然难以实现。
5 总结
BKPyV感染的管理仍然是肾移植术后相关学科医师和患者面临的主要挑战。目前BKPyV感染治疗策略主要依赖于病例（系列）报告、小型研究或观察性研究提供信息，质量证据等级为低到中等。未来的临床研究中，亟需进行强有力的随机对照试验等，获取更高质量的证据以建立规范标准治疗策略。目前证据指向调整免疫抑制方案是BKPyV感染唯一有效、至关重要的治疗方案，是BKPyV感染管理中的基石和核心。临床管理策略基于严格监测病毒血症减少或转换免疫抑制剂以促进BKPyV转阴或控制其扩增。同时注意免疫抑制治疗方案的调整要循序渐进，切不可因免疫抑制药减少或调整过快导致排斥反应的发生。
参考文献 略
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：栗泽鹏,薛武军.重视肾移植受者BK病毒感染治疗中的免疫抑制方案调整[J].实用器官移植电子杂志,2025,13(2):97-102+95.
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