肾移植后复发性IgA肾病研究现状

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本综述总结肾移植后复发性IgA肾病的发病率、发病机制、危险因素、诊断、治疗策略以及未来展望。

肾移植后复发性IgA肾病研究现状
作者：张淑宇、李月红
作者单位：清华大学附属北京清华长庚医院肾内科
来源：《临床肾脏病杂志》2025年第25卷第6期

　　IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是常见的原发性肾小球肾炎，约20%的IgAN患者在确诊20年内进展至终末期肾病（ESRD)。肾移植是ESRD患者有效的治疗方法，但近几十年来，同种异体移植肾的长期生存率并无明显改善，肾移植后复发性IgAN与同种异体移植肾失功密切相关。

　　一、IgAN复发及其对移植肾功能的影响
　　一项针对澳大利亚和新西兰透析和移植登记数据的研究分析显示，肾小球肾炎复发导致的同种异体移植肾失功的10年发生率为8.4%，而IgAN复发导致的同种异体移植肾失功的10年发生率为9.7%。此外，对美国2017年肾脏数据系统报告数据的分析显示，在IgAN、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎、狼疮肾炎、血管炎肾损害6种肾小球肾炎中，IgAN患者的同种异体移植失败率和病死率最低，同种异体移植失败的比例仅占1.6%。
　　与IgAN未复发的移植患者相比，复发性IgAN的移植受者出现移植肾失功的可能性是其2倍，复发性IgAN患者的5年同种异体移植失败率为42%。一项涵盖16个中心进行的移植后肾小球病（TANGO）研究项目显示，肾移植后10年IgAN复发率为19%，15年时为23%；与无IgAN复发的患者相比，同种异体移植失败率更高，诊断复发8年后，同种异体移植失败率为32%。另一项梅奥诊所研究报告提示，移植后1年、3年和5年的患者中，IgAN的组织学复发率分别为12.5%、42.0%和51.0%。
　　IgAN复发的临床诊断往往较晚，因此肾移植后早期程序化肾活检病理诊断尤为重要。一项瑞士研究纳入161例原发病为IgAN的肾移植患者，研究结果表明同种异体肾移植术后11年，IgAN复发率为28%，但循环半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1）和IgA-IgG免疫复合物水平对IgAN复发的预测效力尚不能确定。复发性IgAN的早期诊断和治疗尤为重要。

　　二、复发性IgAN的发病机制、诊断标准和危险因素
　　1. 发病机制
　　IgAN发病机制以四重打击学说为主，IgAN患者循环Gd-IgA1水平升高，继而产生针对Gd-IgA1的IgG抗体，二者形成免疫复合物沉积于肾脏，导致炎症、补体激活。补体激活包含三条通路，由于大多数IgAN肾脏病理中C1q的缺失，表明经典途径与其发病机制并无显著关联，IgAN中主要是补体替代途径和凝集素途径激活。此外，B细胞活化因子抑制剂（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）是维持B细胞稳态的重要因素，BAFF和APRIL参与B淋巴细胞的分裂与分化，与IgAN发病机制密切相关。对IgAN的发病机制深入解析有助于肾移植术后复发性IgAN的早期治疗方案决策。
　　2. 诊断标准
　　复发性IgAN的临床表现具有高度特异性，其主要诊断有赖于肾活检病理，表现为系膜区为主的IgA沉积，伴或不伴系膜增生。复发性IgAN的诊断标准包括移植前肾活检病理确诊为IgAN、移植术后肾活检提示IgAN、移植肾零点穿刺活检病理排除IgAN。
　　无论移植肾功能如何，肾移植术后某一时间段内预定的时间点，按照计划对受者进行移植肾常规活检，有助于判断移植肾长期预后。但实际临床工作中，症状轻微患者不愿意接受程序化肾活检明确病理，以致进展至ESRD的患者难以明确原发病。因此，程序化肾活检至关重要。
　　3. 危险因素
　　IgAN复发在年轻肾移植患者中更常见，移植时年龄每增加一年，IgAN复发风险降低2%。复发性IgAN其他危险因素包括早期激素停用、未使用抗胸腺细胞球蛋白诱导治疗、零HLA错配活体相关供肾、二次肾移植等。IgAN原发病进展越快，移植后IgAN也越易复发。近期有研究表明，HLA-B错配是复发性IgAN的潜在性保护因素。另外，TANGO项目报道，移植时存在供者特异性抗体以及移植后新发供者特异性抗体与IgAN复发有关，透析时间对IgAN复发没有明确影响。
　　IgAN复发和进展的病理危险因素尚未完全确定。肾小球C4d沉积可能是潜在的预后风险评估工具，以识别移植后复发性IgAN高危患者。有研究强调了系膜区C1q沉积，在初发IgAN中很少见，但在复发性IgAN中相对常见，并且可能预示着初发和复发性IgAN患者较差的肾移植结局。肾小球系膜C1q沉积与IgAN复发有关，提示经典通路激活在这一过程中可能起一定作用。一项回顾性研究显示，IgAN的确诊年龄大小、有无免疫诱导治疗与IgAN复发有关，同时该研究中复发性IgAN患者肾脏病理均呈现系膜细胞增生。另外，有研究表明，较高的牛津分型评分、肾活检时较低的肾小球滤过率与复发性IgAN不良预后相关。肾小管萎缩也可增加IgAN进展至ESRD风险，将肾小管萎缩评分与牛津分级一起添加到临床变量中，有利于强化复发性IgAN免疫抑制治疗。大量蛋白尿、肾小球毛细血管袢内炎细胞浸润、系膜区C1q沉积以及FK506低浓度是移植肾生存率的影响因素。

　　三、复发性IgAN的早期诊断和治疗
　　肾移植术后复发性IgAN亟需早期诊断和治疗。有报道移植前较高的循环Gd-IgA1和IgA-IgG复合物水平，较低的可溶性循环IgA-CD89复合物水平与IgAN复发相关。另一方面，肾移植过程中免疫抑制治疗可能会抑制血清GdIgA1水平，循环Gd-IgA1特异性IgG自身抗体与IgAN复发风险相关。IgAN患者的平均血清Gd-IgA1水平为（13.9±9.3)mg/L，健康对照组为（7.0±4.1)mg/L，区分IgAN患者与健康对照者的血清Gd-IgA1临界值为7.98mg/L，敏感度和特异度分别为74.3%和72.0%。而肾移植时平均血清Gd-IgA1水平为5.7mg/L。另一项研究报道，肾移植患者中，较高血清Gd-IgA1水平与复发性IgAN相关，受试者工作特征曲线分析的临界值为4.3mg/L。然而，尚无可应用于临床的复发性IgAN诊断标志物。
　　组学技术对于挖掘IgAN的诊断标志物和初探其发病机制具有重要意义。有研究利用质谱技术初步探索，提出血IgA1铰链区N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）、半乳糖（Gal）数目联合血IgA水平对估算肾小球滤过率（eGFR）高于60mL/min/(1.73m2)的原发性IgAN患者具有良好的诊断效能。然而该研究并未纳入肾移植术后复发性IgAN患者，有待在复发性IgAN患者人群中验证，致力于提高复发性IgAN的诊治水平，从而改善预后。
　　另外，有研究应用平行反应监测（PRM）质谱技术对IgAN患者尿液补体蛋白谱进行定量分析，研究结果表明尿液补体C3、C4a、膜攻击复合物（MAC）及促衰变因子（DAF）与疾病严重程度相关，尿液补体变化提示了替代及凝集素途径激活参与IgAN疾病发病，为IgAN补体靶点治疗提供依据，该结论为肾移植后复发性IgAN患者免疫抑制治疗提供一定研究基础。既往组学技术在IgAN诊断治疗中有多项研究应用，而肾移植术后复发性IgAN患者人群中鲜有相应研究验证，质谱技术未来有望为临床上复发性IgAN早期诊断和免疫治疗开辟新思路。
　　有研究提示预后预测相关列线图（包含蛋白尿、移植时年龄低于43岁、肾小球C4d沉积）有助于识别存在移植肾过早失功风险的复发性IgAN患者，具有良好的预测性能，然而未来有待在大样本量复发性IgAN队列中进一步验证。
　　原发性IgAN治疗为肾移植后IgAN复发的预防和治疗提供了依据。
　　复发性IgAN的治疗包括非药物支持治疗、控制血压、控制蛋白尿和免疫抑制治疗。
　　病例报道复发性IgAN使用肾素-血管紧张素系统抑制剂的重要性，临床实践中需优化肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制治疗。
　　有研究表明，早期停用激素与复发性IgAN和移植肾失功的风险增加有关。
　　肾移植术后抗胸腺细胞球蛋白诱导治疗可减少IgAN复发。
　　对于原发病为IgAN的肾移植患者，扁桃体切除可减少蛋白尿，并诱导复发性IgAN或IgA血管炎临床缓解。扁桃体切除有助于肾移植术后复发性IgAN患者维持肾功能稳定，但病理较重者效果欠佳。有研究表明，肾移植后1年择期扁桃体切除术与IgAN组织学复发的可能性降低有关，这与循环Gd-IgA1水平和系膜Gd-IgA1免疫反应性降低相关。在肾移植术后复发性IgAN之前进行扁桃体切除可预防或减缓IgAN疾病进展，但这需要进一步在前瞻性随机对照研究中进行验证。然而，扁桃体切除并没有改善白种IgAN患者肾移植的预后，这表明Gd-IgA1产生机制可能因种族而异。
　　一项随机、双盲、安慰剂对照的三期临床实验提示布地奈德可降低IgAN患者的蛋白尿并稳定肾功能，已被批准用于治疗原发性IgAN。然而，肾移植术后IgAN复发的患者中尚未观察到类似收益。
　　目前临床研究表明利妥昔单抗在IgAN患者中没有降蛋白尿作用，而硼替佐米具有降蛋白尿作用。
　　此外，BAFF、APRIL、脾酪氨酸激酶和补体C5激活在IgAN发病机制和疾病进展中起关键作用。相关临床试验正在进行中，包括阿塞西普（BAFF和APRIL双重抑制剂）、福他替尼（脾酪氨酸激酶抑制剂）和阿伐可泮（C5a受体阻滞剂），研究结果有待在移植术后复发性IgAN患者人群中进一步验证。

　　总之，肾移植后IgAN复发率较高，对移植肾存活率有较大影响，移植肾失功给患者家庭和社会带来极大经济负担。目前亟需进一步明确复发性IgAN的发病机制、诊断标准和危险因素，制定有针对性的治疗策略。大型前瞻性多中心随机对照试验、长期随访以评估肾移植后复发性IgAN的干预措施，有助于肾移植术后复发性IgAN早期治疗。

参考文献　略
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：张淑宇,李月红.肾移植后复发性IgA肾病研究现状[J].临床肾脏病杂志,2025,25(6):521-524.