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本文综述胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗肾移植后糖尿病（PTDM）的现状及未来前景，分析不同GLP-1RA的作用差异，以及其在肾脏保护、多重代谢获益的可能作用机制。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂在肾移植后糖尿病中的应用进展
作者：许钰1,刘洋1,李岚1,任卫东2,申晶1
作者单位：1.解放军总医院第八医学中心内分泌科；2.河北北方学院附属第一医院内分泌科
来源：《器官移植》2025年第16卷第5期
移植后糖尿病（post transplantation diabetes mellitus，PTDM）指实体器官移植后处于稳定状态下，血糖升高达到糖尿病诊断标准，是实体器官移植后常见并发症。肾移植PTDM受者的发生率为4%～30%。发生PTDM的肾移植受者，其全因死亡风险与非糖尿病受者相比增加67%，移植物衰竭风险增加35%，从而严重影响移植物功能和移植受者预期寿命。PTDM的发生机制较为复杂，是多种因素共同作用的结果，其病理生理改变甚至可以追溯到移植前。PTDM的发生，一方面与2型糖尿病相似，PTDM存在胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能障碍；另一方面，肾移植术后长期使用的免疫抑制药（如糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂等）会干扰糖代谢，从而加速PTDM的发生发展。糖皮质激素可以刺激胰高血糖素分泌、增加肝糖原输出，同时加重胰岛素抵抗、抑制胰岛素分泌并诱导胰岛β细胞凋亡。钙调磷酸酶抑制剂通过减少胰岛素分泌并诱导细胞凋亡来直接损害胰岛β细胞功能。
PTDM治疗方案主要包括生活方式干预和药物治疗。药物治疗面临多重挑战：既要兼顾降糖药物的疗效，考量其对移植肾功能的潜在影响，同时还需关注降糖药物是否会影响免疫抑制药血药浓度。在成人2型糖尿病患者中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）被广泛用于控制血糖，临床研究证实，部分GLP-1RA还能改善患者肾脏结局和心血管结局，同时兼具减轻体质量、改善血脂谱、降低血压等多重获益。临床研究（包括回顾性队列研究和荟萃分析）也证实GLP-1RA可用于肾移植合并糖尿病（包括肾移植PTDM）受者的血糖控制。相较于安慰剂，GLP-1RA亦可减少不良肾脏事件、不良心血管事件发生风险。在肾移植受者中，GLP-1RA的应用同样能调脂、减轻体质量，且其治疗未影响肾移植PTDM受者免疫抑制药血药浓度，以上均提示GLP-1RA在肾移植PTDM受者中的应用前景广
本文将综述GLP-1RA在肾移植合并糖尿病（包括肾移植PTDM）受者这一特殊人群中的应用现状，分析其在肾脏保护及多重代谢获益可能的作用机制，同时展望其未来应用前景。
1 GLP-1RA对肾脏的影响
在肾脏中胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）主要表达于动脉和小动脉的血管平滑肌细胞以及球旁器内。GLP-1RA可通过增加尿钠排泄，减少蛋白尿，抑制氧化应激、炎症等机制，发挥肾脏保护作用。GLP-1RA通过激活GLP-1R，抑制近端肾小管钠-氢交换体3，增加尿钠排泄，改善肾小球高滤过状态。GLP-1RA可以通过抑制肾脏肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活来减少蛋白尿，还可通过抑制核因子-κB通路来减轻炎症反应，激活蛋白激酶A来改善氧化应激。
在2型糖尿病患者中，一项随机对照试验的荟萃分析显示，纳入67769例2型糖尿病患者[估算肾小球滤过率（eGFR）均值77.2mL/（min•1.73m²）]，比较GLP-1RA（包括司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽等）与安慰剂对肾脏结局的影响，中位随访25.2个月。结果显示，GLP-1RA使复合肾脏结局{包括肾衰竭[即肾脏替代治疗或持续性估算肾小球滤过率＜15mL/（min•1.73m²）]、因肾脏疾病导致的死亡或eGFR持续降低至少50%（或最接近的等效指标）}风险减少18%[风险比（hazardratio，HR）=0.82，95%可信区间（CI）0.73～0.93，I²=26.41%]。
在一项纳入3533例2型糖尿病合并慢性肾病患者[基线eGFR为（47.0±15.2）mL/（min•1.73m²）]的国际多中心随机双盲安慰剂对照试验中，中位随访3.4年。结果显示，司美格鲁肽组主要肾脏复合风险事件{包括肾衰竭[透析、移植或eGFR＜15mL/（min•1.73m²）]、eGFR较基线降低至少50%、肾性死亡或心血管死亡}风险较安慰剂组减少24%（HR=0.76，95%CI0.66～0.88，P=0.0003），eGFR年下降率较安慰剂降低1.16mL/（min•1.73m²）（P＜0.001）。
一项回顾性队列研究纳入35488例肾移植合并2型糖尿病受者，其中3465例使用GLP-1RA，经倾向评分匹配后与3297例未使用者对比，中位随访2.5年，结果显示，与对照组相比，GLP-1RA组主要不良肾脏事件[包括透析、eGFR＜15mL/（min•1.73m²）或死亡]发生风险减少34%（调整后HR=0.66，95%CI0.58～0.75，P＜0.001）。
一项纳入了272例肾移植合并糖尿病受者的回顾性队列研究中，中位随访时间为3.1年，使用GLP-1RA（包括利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）治疗者与未使用者相比，复合肾脏结局（排斥反应、再次开始透析、再次移植或全因死亡）的发生率降低（HR=0.489，95%CI0.271～0.883）。
一项纳入了165例肾移植合并糖尿病受者的系统评价与荟萃分析[基线eGFR（50.8±18.7）mL/（min•1.73m²）、血清肌酐（106.1±35.4）μmol/L；尿白蛋白/肌酐比值（160±740）mg/g]，中位随访时间为12个月，结果显示，与基线相比，GLP-1RA（包括度拉糖肽、利拉鲁肽，司美格鲁肽等）可降低尿白蛋白/肌酐比值[标准化平均差（SMD）−470mg/g，95%CI−569.8～−133.2mg/g，P=0.002]，但对eGFR[SMD−0.07mL/（min•1.73m²），P=0.814]和血清肌酐（SMD−7.07μmol/L，P=0.668）的影响差异无统计学意义。
一项纳入96例肾移植合并糖尿病受者的多中心回顾性队列研究中，其中84例完成至少6个月的随访，61例完成12个月的随访，使用GLP-1RA（包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽）治疗6个月后尿白蛋白/肌酐比值较基线（中位数100.6mg/g）相比，减少19.1mg/g（P＜0.001）。其中，司美格鲁肽组、利拉鲁肽组、度拉糖肽组尿白蛋白/肌酐比值较基线减少中位数分别为11.3、39.4、53.5mg/g（P=0.389）。治疗12个月后尿白蛋白/肌酐比值较基线（中位数108.1mg/g）减少46.6mg/g（P＜0.001）；司美格鲁肽组、利拉鲁肽组、度拉糖肽组治疗尿白蛋白/肌酐比值较基线减少中位数分别为15.6、31.5、60.1mg/g（P=0.409）。在治疗6个月和12个月时，eGFR均保持稳定，与基线相比未出现显著变化（6个月时P=0.124，12个月时P=0.180）。
一项纳入88例实体器官移植合并2型糖尿病受者[度拉糖肽组63例，肾移植受者占81%，基线中位肌酐152.93μmol/L、基线中位eGFR47mL/（min•1.73m²）；利拉鲁肽组25例，肾移植受者占84%，基线中位肌酐163.54μmol/L、基线中位eGFR42.48mL/（min•1.73m²）]的回顾性研究中，比较度拉糖肽（初始剂量每周0.75mg，逐步增加至每周1.5mg）与利拉鲁肽（初始剂量0.6mg/d，逐步增加至1.8mg/d）对肌酐和eGFR的影响，随访24个月后，结果显示，度拉糖肽组肌酐较基线降低10%，利拉鲁肽组肌酐较基线升高7%（P=0.02）；度拉糖肽组eGFR较基线升高15%，利拉鲁肽组eGFR较基线降低8%（P=0.03）。
现有证据显示，GLP-1RA在肾移植合并糖尿病受者中展现出一定的肾脏保护潜力，然而，不同GLP-1RA药物之间的对比研究尚不充分，且关于其长期应用是否能改善移植肾结局，目前仍缺乏足够的循证医学证据。
2 GLP-1RA治疗肾移植合并糖尿病受者的有效性及安全性
2.1 降糖疗效
GLP-1RA通过激活GLP-1R升高环磷酸腺苷水平，从而以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，促进肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖，降低肝脏葡萄糖的生成等多种机制发挥降糖作用。GLP-1RA单独使用极少发生低血糖，但与其他降糖药物（如磺脲类、胰岛素）联用时低血糖的发生风险增加。荟萃分析结果显示，相对于安慰剂，大部分GLP-1RA可以使2型糖尿病患者的糖化血红蛋白水平下降1.0%～1.5%。
一项纳入210例肾移植合并糖尿病受者的系统评价与荟萃分析［基线糖化血红蛋白（7.3±1.2）%］，中位随访12个月，结果显示，与基线相比，GLP-1RA（包括度拉糖肽、利拉鲁肽，司美格鲁肽等）治疗后糖化血红蛋白降低，平均差−0.85%（95%CI−1.41%～−0.28%）。
一项纳入96例肾移植合并糖尿病受者的多中心回顾性队列研究中，其中84例完成至少6个月的随访，61例完成12个月的随访，使用GLP-1RA（包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽）治疗6个月时的糖化血红蛋白较基线（中位糖化血红蛋白7.5%）下降0.7%（P＜0.0001），其中，司美格鲁肽组、利拉鲁肽组、度拉糖肽组糖化血红蛋白较基线下降中位数分别为0.6%、0.7%、1.2%（P=0.556）；治疗12个月时糖化血红蛋白较基线（中位糖化血红蛋白7.7%）下降0.9%（P＜0.001），司美格鲁肽组、利拉鲁肽组、度拉糖肽组糖化血红蛋白较基线下降中位数分别为0.7%、0、0.7%（P=0.058）。
在一项纳入272例肾移植合并糖尿病受者的回顾性队列研究中，使用GLP-1RA（包括利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）治疗者与未使用者相比，两组基线糖化血红蛋白分别为（7.8±1.4）%和（7.0±1.4）%（P＜0.001），治疗1年后，两组糖化血红蛋白的降幅分别为（−0.5±1.3）%比（−0.1±0.8）%（P=0.01）。
一项回顾性研究中，纳入88例实体器官移植合并2型糖尿病受者（度拉糖肽组63例，肾移植受者占81%，利拉鲁肽组25例，肾移植受者占84%，两组基线中位糖化血红蛋白均为7.5%），比较度拉糖肽（初始剂量每周0.75mg，逐步增加至每周1.5mg）与利拉鲁肽（初始剂量0.6mg/d，逐步增加至1.8mg/d）的降糖作用，随访6、12、24个月。结果显示，治疗6个月时，度拉糖肽组糖化血红蛋白较基线降低0.75%，利拉鲁肽组降低0.40%（P=0.81）；治疗12个月时，度拉糖肽组糖化血红蛋白较基线降低0.40%，利拉鲁肽组降低0.23%（P=0.97）；治疗24个月时，度拉糖肽组糖化血红蛋白较基线降低0.63%，利拉鲁肽组糖化血红蛋白较基线升高0.15%（P=0.49）。
综上研究表明，GLP-1RA可使肾移植合并糖尿病受者的糖化血红蛋白降低，为该人群提供了有效降糖选择。
2.2 对心血管的影响
心血管疾病是实体器官移植受者死亡的主要原因。糖尿病是心血管事件的主要危险因素，在肾移植合并糖尿病受者中选择合适的降糖药物对于预防心血管事件和降低病死率至关重要。GLP-1RA可以减少2型糖尿病患者心血管事件风险。
一项随机对照试验的荟萃分析中，纳入67769例2型糖尿病患者，比较GLP-1RA（包括司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽等）与安慰剂对心血管疾病结局的影响，中位随访25.2个月。结果显示，GLP-1RA使主要不良心血管事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险减少13%（HR=0.87，95%CI0.81～0.93，I²=49.75%）。
对于肾移植合并糖尿病受者，一项回顾性队列研究纳入35488例肾移植合并2型糖尿病受者，其中3465例使用GLP-1RA，经倾向评分匹配后与3297例未使用GLP-1RA者进行对比，中位随访2.5年，结果显示，GLP-1RA使用者主要不良心血管事件（包含缺血性或出血性卒中、急性心肌梗死、心脏骤停、心源性休克或死亡）风险减少34%（调整后HR=0.66，95%CI0.56～0.79，P＜0.001）。
另一项回顾性研究纳入318例实体器官移植（包括肾、肺、肝、心脏，其中肾移植受者占80%）合并糖尿病受者，分析应用GLP-1RA（包括利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）治疗，与未使用GLP-1RA治疗者相比，GLP-1RA的应用减少主要不良心血管事件风险（HR=0.46，95%CI0.27～0.78，P=0.004）。
综上所述，GLP-1RA的治疗能够减少肾移植合并糖尿病受者主要不良心血管事件风险，仍需要大样本高质量的研究进一步证实。
2.3 对体质量的影响
肥胖是PTDM发生的高危因素，肾移植后体质量增加是常见现象，其中术后1年的增幅最为显著。这种体质量的增加，尤其是内脏脂肪的累积，可能诱发胰岛素抵抗，进而增加糖尿病发生风险。因此，控制体质量是降低PTDM风险的重要策略。目前GLP-1RA在减质量治疗中已被广泛应用。GLP-1RA通过多种途径实现体质量减轻：一方面，它们作用于中枢神经系统，可抑制食欲并增强饱腹感信号，从而减少热量摄入；另一方面，GLP-1RA能延缓胃排空，进一步延长餐后饱腹感。
一项纳入53项随机对照试验（共21349例2型糖尿病患者）的系统评价和网状荟萃分析中，比较GLP-1RA与安慰剂对体质量的影响，结果显示，司美格鲁肽组体质量变化均值−2.78kg（95%CI−3.62～−1.94kg），利拉鲁肽组−1.26kg（95%CI−1.98～−0.53kg），度拉糖肽组−0.68kg（95%CI−1.51～0.16kg），艾塞那肽组−0.55kg（95%CI−1.59～0.49kg），利司那肽组−0.32kg（95%CI−1.47～0.83kg）。
一项纳入167例肾移植合并糖尿病受者的系统评价与荟萃分析中[基线体质量（89.1±18.8）kg]，中位随访12个月，结果显示，GLP-1RA（包括度拉糖肽、利拉鲁肽，司美格鲁肽等）使患者体质量减少（平均差−4.03kg，95%CI−5.30～−2.77kg，P＜0.001）。
一项纳入96例肾移植合并糖尿病受者的多中心回顾性队列研究中，其中84例完成至少6个月的随访，61例完成12个月的随访，使用GLP-1RA（包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽）治疗6个月后，体质量较基线[（95.1±15.4）kg]减少3.6kg（P＜0.001）。其中，司美格鲁肽组、利拉鲁肽组、度拉糖肽组体质量较基线下降中位数分别为4.0kg、2.7kg、2.2kg（P=0.330），治疗12个月后体质量较基线[（96.0±15.8）kg]下降3.6kg，司美格鲁肽组、利拉鲁肽组、度拉糖肽组体质量较基线下降中位数分别为3.6kg、3.0kg、2.3kg（P=0.827）。
一项纳入88例实体器官移植合并2型糖尿病受者（度拉糖肽组63例，肾移植受者占81%，基线中位体质量98.7kg；利拉鲁肽组25例，肾移植受者占84%，基线中位体质量98.3kg）的回顾性研究中，比较度拉糖肽（初始剂量每周0.75mg，逐步增加至每周1.5mg）与利拉鲁肽（初始剂量0.6mg/d，逐步增加至1.8mg/d）的减质量作用，随访6、12及24个月。结果显示，在降低体质量方面，治疗6个月时度拉糖肽组较基线降低2%、利拉鲁肽组较基线降低0.09%（P=0.003），治疗12个月时分别降低4%、0.87%（P=0.005），治疗24个月时分别降低5.2%、0.89%（P=0.05）。
以上研究均提示GLP-1RA可以减少肾移植合并糖尿病受者的体质量，从而使PTDM的发生风险减少。
2.4 对血脂谱的影响
GLP-1RA已被证明可以降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯。GLP-1RA通过调节肝脏代谢和促进脂肪细胞褐变等机制影响脂质代谢。
司美格鲁肽的降脂作用已通过多项临床研究得到证实。在SUSTAIN1-7试验中，0.5mg剂量的司美格鲁肽降低总胆固醇（估计治疗比0.95～0.97）和低密度脂蛋白胆固醇（估计治疗比0.94～0.96）。1.0mg剂量的司美格鲁肽进一步降低总胆固醇（估计治疗比0.92～0.96）、甘油三酯（估计治疗比0.87～0.94）和低密度脂蛋白胆固醇（估计治疗比0.92～0.93），同时升高高密度脂蛋白胆固醇（估计治疗比1.02～1.04）。
一项纳入76项随机对照试验（共39246例2型糖尿病患者）的系统评价和网状荟萃分析中，比较GLP-1RA（包括司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽等）与安慰剂对血脂谱的影响，随访时间为12～78周。结果显示，在该人群中与安慰剂相比，司美格鲁肽可有效降低低密度脂蛋白胆固醇（平均差−0.16mmol/L，95%CI−0.30～−0.02mmol/L）和总胆固醇（平均差−0.48mmol/L，95%CI−0.84～−0.11mmol/L）水平，艾塞那肽对甘油三酯有降低作用（平均差−1.59mmol/L，95%CI−2.86～−0.32mmol/L）。
一项纳入了272例肾移植合并糖尿病受者的回顾性队列研究中，使用GLP-1RA（包括利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）治疗的受者，其基线血脂水平与对照组相比：总胆固醇为（4.3±1.11）mmol/L比（4.5±1.11）mmol/L（P=0.26），高密度脂蛋白胆固醇为（1.19±0.34）mmol/L比（1.35±0.36）mmol/L（P=0.01），非高密度脂蛋白胆固醇为（3.11±1.06）mmol/L比（3.11±1.14）mmol/L（P=0.94），甘油三酯为（2.56±2.52）mmol/L比（1.97±1.55）mmol/L（P=0.03）；治疗1年后，两组血脂降幅对比：GLP1-RA组总胆固醇降幅为（0.34±1.63）mmol/L比对照组（0.01±0.96）mmol/L（P=0.01），非高密度脂蛋白胆固醇降幅为（0.31±0.70）mmol/L比（0.01±0.73）mmol/L（P=0.01），高密度脂蛋白胆固醇降幅为（0.04±0.18）mmol/L比（0.03±0.26）mmol/L（P=0.82），甘油三酯降幅为（0.61±2.51）mmol/L比（0.01±1.12）mmol/L（P=0.02）。
一项纳入96例肾移植合并糖尿病受者[基线总胆固醇（4.37±1.05）mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（2.32±0.79）mmol/L]的多中心回顾性队列研究中，其中84例完成至少6个月的随访，61例完成12个月的随访，结果显示，GLP-1RA（包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽）治疗6个月总胆固醇与基线相比降低0.30mmol/L（P=0.001），低密度脂蛋白胆固醇与基线相比降低0.24mmol/L（P=0.002）；治疗12个月总胆固醇与基线相比降低0.40mmol/L（P=0.002），低密度脂蛋白胆固醇与基线相比降低0.44mmol/L（P＜0.01）。
目前关于GLP-1RA在肾移植PTDM受者中调脂作用的相关研究较少，未来需要更多的研究进一步阐明二者关系。
3 GLP-1RA与免疫抑制药的相互作用
肾移植PTDM受者常使用免疫抑制药（如钙调磷酸酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂等）来抑制排斥反应的发生，主要通过存在于肠道和肝脏的细胞色素P45酶和P-糖蛋白代谢。GLP-1RA通过蛋白水解降解消除。因此，GLP-1RA与免疫抑制药相互作用的可能性较低。然而，GLP-1RA主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹胀、便秘等胃肠道问题，可能会影响免疫抑制药的吸收。然而，一项纳入5项观察性研究，共86例肾移植受者接受GLP-1RA（度拉糖肽、利拉鲁肽，司美格鲁肽）治疗的荟萃分析，结果显示，与基线相比，中位随访12个月时GLP-1RA治疗并未导致他克莫司谷浓度发生显著变化（平均差−0.43ng/mL，95%CI−0.99～−0.13ng/mL，P=0.129）。另一项回顾性队列研究结果与先前研究一致，表明GLP-1RA不会显著影响他克莫司谷浓度或导致急性排斥反应。一项纳入96例肾移植合并糖尿病受者多中心回顾性队列研究中，发现使用GLP-1RA（包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽）后，在第6个月和12个月的随访时间中大量受者的他克莫司剂量和谷浓度未发生变化，同时也未观察到急性排斥反应的发生。基于以上研究表明，GLP-1RA不会影响免疫抑制药血药浓度，但仍需注意应用过程中的剂量，以及胃肠道不良反应的处理。
4 小结
综上所述，尽管目前关于GLP-1RA在肾移植合并糖尿病治疗中的临床研究相对较少，但现有的回顾性研究和荟萃分析已表明，GLP-1RA在这一特殊人群具有良好的应用前景，GLP-1RA的使用可使该人群的血糖得到良好控制，同时发现，部分GLP-1RA的应用可减少肾移植合并糖尿病受者的不良肾脏事件和不良心血管事件发生风险，还观察到改善血脂谱、减轻体质量等多重获益，且其治疗未影响肾移植受者免疫抑制药血药浓度。但截至目前，在肾移植合并糖尿病或肾移植PTDM受者中，仍缺乏GLP-1RA治疗的大样本前瞻性随机对照临床研究，也缺乏长期随访数据，来充分证明其有效性和安全性，以及对肾脏和心血管结局的影响，未来可开展严格设计的随机对照研究，建立大样本、多中心数据库来进一步探讨。
参考文献 略
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：许钰,刘洋,李岚等.胰高血糖素样肽-1受体激动剂在肾移植后糖尿病中的应用进展[J].器官移植,2025,16(5):785-791. DOI:10.12464/j.issn.1674-7445.2025192
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