乙肝治疗“双达标”目标获得广泛认同

祖盎

乙肝治疗“双达标”目标获得广泛认同

第59届美国肝病年会相关研究报告成果评述

2008年11月11日17:09来源：《中国医药报》

美国肝脏疾病研究学会年会会场人头攒动。

编者按：

一年一度的全球肝病领域大规模盛会——美国肝脏疾病研究学会年会（AASLD），今年10月31日~11月4日于美国旧金山市举行。在紧张的5天会期中，来自世界55个国家和地区的8000多知名专家共同分享了肝病领域前沿研究、治疗建议和治疗新趋势。本次会议仍聚焦在肝病领域基础研究和临床实践的最新进展，公布最新临床试验结果，关注如何将研究成果应用于临床实践。会议开设了大会报告、壁报交流与讨论、学术研讨会、新闻发布会、继续教育课程等交流平台。

本届年会中继续教育课程的主题是“肝病学面临的挑战”，课程内容包括：内镜技术在肝病领域的应用、相关肝胆疾病与肝移植、门脉高压并发症的处理、丙型肝炎和乙型肝炎的治疗进展、内镜技术在肝病科的应用、门脉高压并发症的处理等。

针对乙肝的抗病毒治疗是目前国内医生、患者及其家属普遍关注的问题,故本文仅对乙肝的临床治疗、基础研究新进展和部分继续教育内容进行简要介绍。

双达标作为抗病毒治疗目标已得到广泛认可

乙肝的抗病毒治疗是近年来备受关注的主题，此次会议也不例外。讲者们重温了几个国际肝病学会机构，如AASLD、欧洲肝病学会（EASL）、亚太肝病学会（APASL）的指南，反复强调了在抗病毒治疗过程中需要规范治疗、需要定时监测病情进展和强调停药的时机。讲者们几乎都认可慢性乙型肝炎治疗的首要短期目标是“双达标”，即HBVDNA抑制与HBeAg血清学转换。他们还强调了双达标的重要：抑制HBVDNA可显著改善患者疾病进程，HBVDNA水平与肝硬化的发生风险密切相关；而对于HBeAg阳性（＋）患者，HBeAg的血清学转换尤为重要。HBeAg血清学转换的过程是免疫清除过程和疾病缓解的标志，同时也预示着肝癌和肝硬化发生风险的降低。因此，对抗病毒药物的选择应尽可能的选择具有强病毒抑制兼HBeAg血清学转换比例高的药物。

妊娠期妇女应选择妊娠B级药物

此次大会较以往的会议更加关注特殊人群的抗病毒治疗，特别是妊娠期妇女的抗病毒治疗。妊娠期抗病毒治疗一直是临床上的一大难题。干扰素的抗病毒疗程有限，但其治疗一年HBeAg血清学转换率低于30%。而核苷（酸）类似物需要长期治疗，除替比夫定有较高的HBeAg血清学转换率外，其他核苷（酸）类似物治疗一年仅有约20%HBeAg阳性患者可实现HBeAg血清学转换。这就意味着大部分接受抗病毒治疗的育龄女性需要接受较长时间的治疗才能达标，这也就有可能出现她们在治疗期间发生妊娠的现象。另一方面，如果孕妇体内乙肝病毒复制量较高，不进行有效的抗病毒治疗的话，仍存在母婴传播的危险，甚至在妊娠期间危及孕妇生命。因此，此次大会的继续教育课程特别对妊娠期妇女的抗病毒治疗进行了讨论。由此也反应了妊娠期抗病毒治疗是仍需迫切解决的问题。

在今年公布的最新2008年版的《亚太肝脏病学会（APASL）慢性乙型肝炎管理指南》中指出：对于妊娠妇女抗病毒治疗应该应用妊娠B级药物。在中国上市的所有核苷（酸）类似物中，替比夫定是目前唯一获得FDA批准的妊娠B级药物，其他核（酸）类似物均为C级。(A级：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害。B级：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。C级：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实)。因此,对妇女妊娠期进行抗病毒治疗时应进行风险和利益评估,只有在利益大于风险时方可在妊娠期间进行抗病毒治疗。

国际研究进展带来新的启示

乙肝是国际化的疾病，但迄今为止，任何药物或治疗方法都难以使所有患者经长期抗病毒治疗达到并保持理想的治疗效果。研究和开发新的药物和治疗方法无疑是提高慢性乙型肝炎治疗疗效的重要手段。研究者们也在这个领域前赴后继地进行各种研究。在此次会议上就有许多有意义的研究成果。

韩国DongJinSuh教授在韩国进行了一项多中心、头对头比较替比夫定与恩替卡韦早期HBV-DNA抑制程度及病毒动力学特征的“2407研究”。研究发现经12周治疗，替比夫定和恩替卡韦两组患者HBV-DNA下降水平相似，两组患者的病毒清除率、受感染细胞的消亡率与阻滞病毒产生的效率相似。两组患者游离病毒半衰期和感染细胞半衰期亦相似。“2407研究”这一头对头替比夫定和恩替卡韦的对比研究证明了替比夫定与恩替卡韦在治疗慢性乙型肝炎患者早期抑制HBV复制能力基本相当，都具有强效抑制乙肝病毒复制的能力。

此次大会编号为“945”的壁报公布了中国宁琴教授的最新研究—替比夫定在小鼠肝炎病毒诱导的病毒性肝炎模型中保护Th1细胞因子而抑制Th2细胞因子的产生。结果显示，在体外试验中，替比夫定对MHV-3（小鼠肝炎病毒）病毒复制没有影响；替比夫定使TNF-α、IL-12等细胞因子的产生增加。在体内试验中，替比夫定可刺激细胞因子IFN-γ的产生，抑制细胞因子IL-4的产生，同时明显改善肝组织纤维化，并提高小鼠的存活率。此试验显示替比夫定对非乙肝病毒没有直接抑制作用，这与替比夫定临床前研究一致；替比夫定独立于抗病毒之外的提高Th1细胞因子的产生而抑制Th2细胞因子，提示替比夫定具有免疫调节作用。

药物临床研究寻获达到“双达标”途径

替诺福韦是最近在欧盟批准的用于治疗成人代偿性慢性乙型肝炎的新型核苷（酸）类似物，目前尚未在中国上市。在此次大会上，关于替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的两个研究的最新96周研究结果引起了广泛的关注。这两个研究是应用TDF与ADV针对HBeAg阳性（103研究）和HBeAg阴性（102研究）初治代偿性慢性乙型肝炎的Ⅲ期对照临床注册试验。“103研究”结果显示经过96周治疗，HBeA阳性患者在96周有6%的患者出现HBsAg转阴，84%患者可达到HBV-DNA的PCR检测阴性；27%的替诺福韦组患者出现HBeAg血清学转换，22%在48周由阿德福韦转换成替诺福韦的患者出现HBeAg血清学转换；有2例患者证实肌酐升高，1例患者需要改变剂量。“102研究”中HBeAg阴性患者在96周89%患者可达到HBV-DNA的PCR检测阴性；共有7%的患者中断治疗。

综上所述，双达标——HBV-DNA抑制和HBeAg血清学转换，成为抗病毒治疗目标已得到广泛认可，所以对抗病毒药物的选择应尽可能的选择能同时提供强病毒抑制和高HBeAg血清学转换的药物；妊娠期妇女的抗病毒治疗应选择妊娠B级药物。

新的临床研究结果和数据给我们带来了新的启示：替比夫定与恩替卡韦头对头研究结果报告显示两药物具有同等强效的病毒抑制作用；替比夫定具有免疫上调作用—替比夫定在小鼠肝炎病毒诱导的病毒性肝炎模型中保护Th1细胞因子而抑制Th2细胞因子的产生；替诺福韦2年研究数据显示替诺福韦具有强效抑制病毒作用。
目前，全世界共有慢性乙肝病毒（HBV）感染者约3.5亿人，其中约30%~40%为慢性乙型肝炎（简称“慢性乙肝”）患者，其中每年约100万例患者因肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌死亡。面对如此庞大的治疗人群，摆在医药界和公众面前的任务都十分艰巨。慢性乙肝需要长期抗病毒治疗，这已经形成共识。但迄今为止，任何药物或治疗方法都难以使所有患者经长期抗病毒治疗达到并保持理想的治疗效果。

研究和开发新的药物和治疗方法无疑是提高慢性乙型肝炎治疗疗效的重要手段。但利用现有治疗药物，切合实际的治疗目标和根据患者的特征选择适合的药物也是提高疗效的重要措施。

目前的国内外的《慢性乙型肝炎防治指南》均将慢性乙型肝炎治疗的长期目标定位在：预防肝功能失代偿；减少和预防肝硬化和/或肝细胞癌的发生以及延长患者生存时间。同时，对于乙肝病毒（HBV）HBeAg阳性的患者，首先要达到的治疗目标是尽可能将HBV-DNA抑制到检测不到的水平和及早实现HBeAg血清学转换。迄今为止，被国家食品药品监督管理局正式批准的用于治疗慢性乙肝的核苷（酸）类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。其中替比夫定不但在疗效上可双达标（即强效、快速的抑制病毒复制和高e抗原血清学转换），同时也具有良好的安全性，是上述四种核苷（酸）类似物中唯一的妊娠B级药物。

强效、快速抑制病毒复制成为治疗关键

一个全球为期2年的Ⅲ期临床试验（GLOBE，既007研究）共有1367例HBeAg阳性和阴性入组，按随机、对照、双盲试验比较替比夫定和拉米夫定的疗效和安全性，入组病人年龄16~70岁，均为核苷类药初治病人，入组标准ALT在1.3-10xULN，HBV-DNA〉106拷贝/毫升,分别服用替比夫定600毫克/天或拉米夫定100毫克/天。试验结果显示，与拉米夫定组相比，替比夫定组具有更强的抗病毒效果。在e抗原阳性的患者中，52周时，HBV-DNA检测不到（采用COBASAMPLICORPCR检测方法,≤300拷贝/毫升）比例，替比夫定组的为60%，显著优于拉米夫定组的40%（p<0.0001）。在治疗进行到12周时，替比夫定组的HBV-DNA较基线下降值已显著高于拉米夫定组（p=0.0154）。52周时，替比夫定组患者平均HBV-DNA下降6.5log10拷贝/毫升，明显优于拉米夫定组的5.5log10拷贝/毫升（p<0.0001）。中国的Ⅲ期临床试验（也称015研究）同样显示出替比夫定的强效抑制病毒复制作用。试验中共有332例慢性乙肝病人被列入观察，随机分成替比夫定组和拉米夫定组。两组病人治疗到52周时，平均HBV-DNA分别下降6.22和5.4log10拷贝/毫升（P<0.01），HBV-DNA测不到（≤300拷贝/毫升〉率分别为70%和43%（P<0.01）。

实现高HBeAg血清学转换

乙型肝炎e抗原血清学转换对HBeAg阳性慢乙肝患者的治疗具有重要意义。因为HBeAg血清学转换不仅标志着机体对慢性乙肝免疫力的恢复以及病毒被持久抑制,同时还预示着肝癌和肝硬化发生风降低。

既往的研究结果显示，HBeAg血清学转换发生越早，肝硬化发生率越低，40岁以下和50岁以上实现HBeAg血清学转换的慢性乙肝患者平均随访6.8年肝硬化发生率分别为2.8%和33.3%。HBeAg血清学转换的重要意义还在于它是HBeAg阳性患者停药的重要指征之一。因此,应尽早实现HBeAg阳性慢性乙肝患者的HBeAg血清学转换。

GLOBE研究显示，在e抗原阳性的患者中，替比夫定比拉米夫定具有更高的e抗原阴转率和血清转换率。在指南所推荐的治疗人群（基线ALT高于两倍正常上限的e抗原阳性患者）中，替比夫定组e抗原转阴率达41%显著高于拉米夫定组的33%（P<0.05）；e抗原血清转换率两组分别为36%比27%（P<0.05）。在中国进行的015研究结果显示,替比夫定组患者两年的HBeAg转阴率和血清学转换率均明显高于拉米夫定组，分别为40%对28%和29%对20%。其中，达到治疗指标并且维持治疗至少6个月后停药的患者，经过52周的随访，替比夫定组HBeAg血清转换持久应答率达86%。

根据患者基线特征进一步提高疗效

最近进行的一项“亚洲慢性乙型肝炎患者特征调查报告”显示，亚洲慢性乙肝患者大多数年龄在40岁左右,以HBeAg阳性为主，治疗前81%的HBeAg阳性患者HBV-DNA￡9log10拷贝/毫升同时伴有ALT≥2xULN；70%的HBeAg阴性患者HBVDNA￡7log10拷贝/毫升。这部分HBeAg阴性患者如果选择替比夫定初始治疗，104周时89%达到用PCR方法检测不到HBV-DNA水平，且97%患者无耐药表现。符合上述特征的HBeAg阳性患者选择替比夫定初始治疗至104周，77%的患者HBV-DNA经PCR方法检测不到，同时有47%患者实现HBeAg血清学转换。

由此可见，开始治疗前对患者进行充分评估，按照患者基线特征选择合适的药物，可以实现更好的“双达标”，即HBV-DNA抑制与HBeAg血清学转换。从而实现慢性乙肝治疗的远期目标：减少患者肝衰竭、肝硬化与肝细胞癌的发生率。

回顾性研究证明药物安全可靠

临床前研究是指依照法定程序，对拟上市销售的药品安全性、有效性和质量可控性等进行系统评价的研究。临床前研究的核心内容之一是毒理学评价，主要包括遗传毒性、致癌性和生殖毒性等方面，是评价药物安全性的主要指标。

遗传毒性研究显示替比夫定在体内和体外实验中均无致突变性,也未见致染色体断裂现象。在给予小鼠和大鼠口服替比夫定的长期致癌性研究显示，暴露剂量最高达到人体治疗剂量(600毫克/天)的14倍时，未发现致癌性。生殖毒性研究中，当替比夫定对妊娠大鼠和兔的应用剂量为每天1000毫克/千克，高出人体治疗剂量的6倍和37倍时，未观察到对胎仔有损害作用。同时，只有替比夫定被美国FDA列为妊娠B类药物，而拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦均属于妊娠C级。

在2008年最新的亚太地区《慢性乙型肝炎管理指南》中明确指出“若口服抗病毒药物的妇女发生怀孕，可继续使用妊娠B类药物”。

治疗的临床安全性良好

GLOBE研究中对替比夫定治疗52周的安全性分析显示，替比夫定组不良事件的发生率与拉米夫定组相似。发生率在5%以上的不良事件为上呼吸道感染、头痛、疲劳、鼻咽炎、血磷酸激酶(CK)升高、上腹痛、腹泻、恶心和头晕等。治疗52周时替比夫定组发生3～4级ALT升高的比率为4%，拉米夫定组为8%（P<0.05）。3～4级CK升高的发生率，替比夫定治疗组为9%，拉米夫定治疗组为3%。但绝大多数CK升高的患者无症状，在继续治疗的下一次随访时通常可明显降低。同时同功酶检测提示，CK升高仅限于骨骼肌同功酶（CK-MM），未发现心肌同功酶（CK-MB）和脑（CK-BB）及平滑肌同功酶升高。CK升高是核苷（酸）类似物在治疗慢性乙肝中的普遍现象，如拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定治疗过程中都有患者的CK升高的报道。不同的临床研究结果显示，5%接受安慰剂和9%接受拉米夫定治疗患者的CK升高大于基线值7倍；7%接受安慰剂和阿德福韦酯治疗的患者CK升高大于正常值上限4倍；9%和3%接受替比夫定和拉米夫定治疗的患者CK升高大于正常值上限7倍，关于CK升高的意义有待寸步探讨。

慢性乙肝治疗的长期目标是预防肝脏功能的失代偿，减少和预防肝硬化和/或肝细胞癌的发生以及延长患者生存时间；短期治疗目标为“双达标”，即HBV-DNA抑制与HBeAg血清学转换。

现有药物临床试验结果表明，在众多抗HBV药物中，替比夫定是唯一同时具有强效病毒抑制及高HBeAg血清学转换的药物。同时替比夫定具有良好的安全性，是国内临床所用的四种核苷（酸）类似物中唯一的妊娠B级药物。临床资料显示，如能在初始治疗时根据患者基线特征选择替比夫定，可使患者获得更高HBV-DNA抑制率的同时，获得高HBeAg血清学转换率，从而提高远期疗效。