器官移植患者临床使用新冠防治药物的药学建议（2022更新版））

大光

    全国移植药师联盟于2022年12月20日发布《器官移植患者临床使用新冠防治药物的药学建议》，经修订完善，于2022年2月21日再次发布《器官移植患者临床使用新冠防治药物的药学建议（更新版）》。
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/j-RBvAOn58OQU8_XCPkNtg

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旭东

是问专家，移植人吃的药原本有肝肾毒性，如果以上发烧有，咳嗽有，恶心有等等。
照专家这样开药好人怕是也吃坏了！
何谈移植人？

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旭东

有这么随大流那疼治那，乱吃药的吗？
这些药专家们先试下自己会不会中毒？

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大光

器官移植患者新冠感染入院治疗药物的使用建议（202301版）
作者：全国移植药师联盟
来源：【原创】  移植药友 2023-01-17 16:13


　　2022年底疫情防控政策调整后，新型冠状病毒感染患者人数激增，大量具有肺部炎症的患者入院治疗，因此也产生了新冠入院治疗中的众多临床问题。对于免疫抑制的器官移植患者来说，新冠感染具有感染率高、入院时病情严重、病程延长等特点。并且，服用的免疫抑制剂为窄治疗窗药物，容易与药物产生药物相互作用导致其不良反应的增加，尤其是目前疗效较为确切的奈玛特韦/利托那韦。此外，本身免疫抑制的器官移植患者，炎症反应一定程度上受抑制，此时免疫调节剂如何使用，同时使用是否进一步增加感染发生风险。因此，全国移植药师联盟联合浙江省医院药事管理质控中心基于目前循证医学证据及临床实践，结合抗病毒治疗药物的药学特性，形成并发布《器官移植患者新冠感染入院治疗药物的使用建议》，主要关注移植患者新冠感染入院治疗中的抗新冠病毒药物及免疫调节剂，有效保障移植患者的临床用药安全，提升药物治疗水平。
　　随着临床证据更新以及国内可及性药物的调整，用药建议会作相应调整。此外由于编写时间仓促，难免有所疏漏，如有不当之处，请与移植药师联盟联系，邮箱yizhiyaoshi@163.com。

　　以下是精简版，如需查阅详细数据及参考文献，请进入原文链接，下载pdf版全文：https://mp.weixin.qq.com/s/aBCbjzusWqA1wqEEvn4mog


1.奈玛特韦/利托那韦


【临床问题1】奈玛特韦/利托那韦治疗新冠感染的临床有效性如何？
　　EPIC-HR临床试验和基于真实世界数据的临床研究均提示奈玛特韦/利托那韦可显著降低重症肺炎风险。


【临床问题2】奈玛特韦/利托那韦在新冠感染器官移植患者使用的临床有效性如何？
　　由于奈玛特韦/利托那韦与免疫抑制剂（他克莫司、环孢素、西罗莫司、依维莫司等）存在显著药物相互作用，器官移植患者使用奈玛特韦/利托那韦的临床研究较少。
　　对于实体器官移植新冠感染患者，在密切监测免疫抑制剂血药浓度情况下，使用奈玛特韦/利托那韦，可减少新冠感染相关的住院和死亡风险。


【临床问题3】奈玛特韦/利托那韦治疗新冠感染的器官移植患者的启用时机和使用疗程？
　　对于轻型/中型新冠感染的器官移植患者，发病≤5d，在除外禁忌症及药物可及的情况下，应尽早使用。对于发病＞5d的移植患者，因服用免疫抑制剂，病毒清除时间延长，若出现病情进展或入院，测定新冠病毒核酸Ct值<30者，仍建议使用本品进行抗病毒治疗。基于目前数据，奈玛特韦/利托那韦移植患者中的使用疗程为5天。


【临床问题4】器官移植患者肝肾功能不全时如何调整奈玛特韦/利托那韦的用药剂量？
　　轻中度肝损害 (Child-Pugh class A or B)患者，不需要调整剂量。严重肝损害因无相关研究暂不推荐使用本品。
　　肾功能不全剂量调整见表１：



【临床问题5】如何管理器官移植患者常用免疫抑制剂与奈玛特韦/利托那韦的相互作用？
　　利托那韦是CYP3A4强效抑制剂，使用奈玛特韦/利托那韦期间，免疫抑制剂用药建议见表2：



2. 莫诺拉韦


【临床问题1】莫诺拉韦治疗新冠感染的临床有效性如何？
　　莫诺拉韦的临床治疗结果不一，数据显示，对于未接种疫苗的患者，莫诺拉韦较标准治疗能一定程度降低死亡率，降低不同风险人群的住院风险，缩短症状缓解时间；但对于接种过疫苗的高危人群，莫诺拉韦没有降低新冠感染的住院或死亡率。


【临床问题2】莫诺拉韦药物治疗新冠感染移植患者的现有数据如何？
　　莫诺拉韦在移植患者中使用的有效性及安全性数据较为有限，目前共检索到4项观察性研究，有待后续设计良好的大样本研究的证据。


【临床问题3】莫诺拉韦在新冠感染移植患者中的启用时机及使用疗程？复阳是否可以再用本药？
　　器官移植患者新冠感染发病≤5d可使用莫诺拉韦。目前的研究未报道感染超过5天使用莫诺拉韦的数据，但在诊疗中，超过5天启用莫诺拉韦的情况已不少见，有效性有待进一步研究论证。
　　疗程同普通患者，连续服用5天。复阳不会增加死亡风险，因此不需要进行额外的治疗。


【临床问题4】器官移植患者肝肾功能不全时如何调整莫诺拉韦的用药剂量？
　　莫诺拉韦及水解产物NHC，极少经过肝脏代谢和经过肾脏消除，因此，不需要根据肝功能调整莫诺拉韦的剂量。在不同程度肾功能不全的患者中也无需调整剂量。


【临床问题5】如何管理器官移植患者常用免疫抑制剂与莫诺拉韦的合用？
　　目前尚没有证据提示莫诺拉韦与免疫抑制剂合用时存在相互作用。


3. 阿兹夫定


【临床问题1】阿兹夫定治疗新冠感染的临床有效性如何？
　　阿兹夫定的临床研究提示，服用阿兹夫定可缩短首次核酸转阴时间。
　　目前关于阿兹夫定用于肾移植患者的临床研究数据较少，需要更深入的研究。


【临床问题2】阿兹夫定在新冠感染移植患者的启用时机及使用疗程？
　　目前的研究设计采用在确诊时使用阿兹夫定，未限制启用时机，疗程最多为14天。


【临床问题3】器官移植患者肝肾功能不全时如何调整阿兹夫定的用药剂量？
　　中重度肝功能损伤患者慎用阿兹夫定治疗。
　　肾功能不全时阿兹夫定的剂量调整建议参考表3：



【临床问题4】如何管理器官移植患者常用免疫抑制剂与阿兹夫定的合用？
　　考虑到阿兹夫定为P-gp底物及弱效P-gp诱导剂，与免疫抑制剂可能存在相互作用，建议对目前免疫抑制剂进行严密血药浓度监测。


4.新冠病毒中和抗体


【临床问题1】什么是新冠病毒中和抗体？目前市面上有哪些中和抗体？
　　国外新冠病毒中和抗体代表药物有：巴姆拉尼单抗/埃特塞维单抗、替沙格韦单抗/西加韦单抗、卡西瑞单抗/伊德维单抗、索曲维单抗等。目前国内上市新冠病毒中和抗体仅有安巴韦单抗/罗米司韦单抗。


【临床问题2】安巴韦单抗/罗米司韦单抗治疗新冠感染的临床有效性如何？
　　ACTIV-2及ACTIV-3临床研究，对安巴韦单抗/罗米司韦单抗治疗新冠感染呈现不同的研究结果，可能与纳入患者的分型及流行突变株有关。对于移植患者目前尚未有相关临床研究。


【临床问题3】安巴韦单抗/罗米司韦单抗治疗的适用人群与启动时机？
　　国外同类中和抗体已获批用于免疫功能受损或者免疫力低下人群新冠病毒暴露前预防（包括器官移植患者等）。但安巴韦单抗/罗米司韦单抗缺乏相关临床数据。本品主要在感染10天以内治疗发挥作用，如需启动治疗建议在确诊后尽早用药。


【临床问题4】器官移植患者肝肾功能不全时如何调整安巴韦单抗/罗米司韦单抗的用药剂量？
　　肝肾功能异常的器官移植患者剂量调整方案推测可按常规给药，即安巴韦单抗、罗米司韦单抗分别使用 1000mg 单次注射。


【临床问题5】如何管理器官移植患者常用免疫抑制剂与安巴韦单抗/罗米司韦单抗的合用？
　　安巴韦单抗/罗米司韦单抗与常用免疫抑制剂无相互作用，可正常合用。


5.糖皮质激素


【临床问题1】全身性糖皮质激素在治疗新冠感染患者及移植患者中的临床有效性如何？
　　RECOVERY试验等临床研究提示糖皮质激素可调节炎症介导的肺损伤，从而减少新冠感染进展为呼吸衰竭和死亡的风险。
　　根据早期移植受者个案报道及诊治经验，缺氧或病情严重的实体器官移植受者仍可从使用激素中获益。


【临床问题2】吸入性糖皮质激素在新冠感染患者及移植患者中的临床有效性如何？
　　不同的临床研究对吸入性糖皮质激素是否能缩短康复时间、改善死亡率或住院风险，结果不一。暂未查到吸入性糖皮质激素在移植患者新冠感染时治疗效果的相关数据。


【临床问题3】在新冠感染移植患者中糖皮质激素如何使用？
　　与地塞米松6 mg日剂量相当时其他糖皮质激素剂量为：泼尼松40 mg、甲泼尼龙32 mg、氢化可的松160 mg。我国《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》建议地塞米松5mg/日或甲泼尼龙40mg/日。移植患者入院治疗使用糖皮质激素方案建议根据新冠引起的的炎症程度及患者排异风险采用个体化方案。


【临床问题4】新冠感染移植患者如何调整包括糖皮质激素在内的维持性免疫抑制方案？
　　由于不同患者的基线免疫抑制强度存在很大差异，因此是否调整免疫抑制剂的治疗方案应根据病情严重程度、呼吸支持的方式等因素，由经验丰富的移植医生个体化、动态化评估及进行调整。


【临床问题5】器官移植患者如何监测糖皮质激素相关的不良反应？
　　移植患者感染新冠可能联用糖皮质激素、非甾体抗炎类药物或免疫调节剂，可能增加消化道出血风险或继发感染风险，应予积极监测。


6. 托珠单抗


【临床问题1】托珠单抗在治疗新冠感染中的临床有效性如何？
　　RECOVERY等临床研究提示托珠单抗可改善全因死亡率，虽然也有一些矛盾的随机试验，可能由于给药时间差异及激素治疗频率有关。总体上，托珠单抗是第一个证明在死亡率方面优于对照的免疫调节剂。


【临床问题2】托珠单抗在器官移植患者中的现有数据如何？
　　目前托珠单抗在SOT患者中研究数据较少，多为回顾性队列研究，且临床有效性结局结果不一。因此，有关托珠单抗在器官移植患者中的使用获益尚不明确，有待进一步研究。


【临床问题3】托珠单抗在器官移植患者中的启用时机是什么？
　　移植患者由于免疫抑制剂及皮质类固醇药物的使用，IL-6及CRP水平低于其他COVID-19肺炎患者。我们建议临床使用时可在呼吸氧饱和状况及全身糖皮质激素治疗效果评估基础上，酌情参考实验室指标界值CRP≥75 mg/L或IL-6＞30 pg/mL，尽可能在病程进展早期应用托珠单抗。


【临床问题4】托珠单抗与移植患者的免疫抑制剂合用时是否需要调整剂量？
　　CNI类药物与托珠单抗联合使用可减少CNI暴露量，应注意随访CNI浓度，根据需要对剂量进行个体化调整。皮质类固醇对托珠单抗的暴露量无影响，可正常使用。


【临床问题5】托珠单抗在器官移植患者肝肾功能不全时该如何使用？
　　轻度肝功能不全的移植患者采用4mg/kg剂量或者暂时等待转氨酶恢复正常后再用，中重度肝功能不全患者不推荐使用。
　　轻度或中度肾功能不全的移植患者无需调整剂量，尚未对严重肾功能不全及透析患者进行托珠单抗安全性和有效性的研究。


【临床问题6】托珠单抗与奈玛特韦/利托那韦合用时如何处理？
　　尚无两者间相互作用数据。预计托珠单抗不会对奈玛特韦/利托那韦产生显著影响，也无需事先调整剂量。


7.巴瑞替尼


【临床问题1】巴瑞替尼治疗新冠病毒感染普通患者和器官移植患者的临床有效性如何？
　　COV-BARRIER和 RECOVERY等试验提示巴瑞替尼组较常规治疗组降低28天死亡率显著。WHO新冠药物治疗指南推荐重症或危重症患者使用巴瑞替尼，可联合糖皮质激素、IL-6R拮抗剂。目前尚没有巴瑞替尼治疗新冠病毒感染器官移植患者的有效性研究证据，但临床实践中已有应用巴瑞替尼治疗新冠感染，其有效性需要更深入的数据分析。


【临床问题2】巴瑞替尼与器官移植患者的常用免疫抑制剂存在哪些相互作用？
　　巴瑞替尼与他克莫司、环孢素、西罗莫司存在药效学相互作用，联合使用会增强巴瑞替尼的免疫抑制作用，增加感染风险，同时使用须注意监测感染风险。


【临床问题3】巴瑞替尼应用于肾功能不全的器官移植患者如何调整剂量？
　　肾功能不全时巴瑞替尼的剂量调整建议见表4：



【临床问题4】巴瑞替尼治疗新冠病毒感染的安全性证据如何？
　　巴瑞替尼较糖皮质激素常规治疗未增加感染、血栓事件的发生率，但是使用过程中仍需要监测机会性感染、静脉血栓栓塞事件的发生。


【临床问题5】巴瑞替尼治疗新冠病毒感染是否优于托珠单抗？
　　基于目前研究结果巴瑞替尼治疗重症或危重症COVID-19感染患者有效性不劣于托珠单抗，并且肝功能损伤发生率略低。NIH指南提出没有足够的证据推荐优先选择其中一种药物。


【临床问题6】巴瑞替尼可以与托珠单抗联合使用治疗重症或危重症新冠感染患者吗？
　　托珠单抗和巴瑞替尼联用增加了对细胞因子的抑制作用，但是也增加了感染发生风险。


【临床问题7】无法提供巴瑞替尼时是否可以使用芦可替尼或托法替布替代治疗重症或危重症新冠病毒感染？
　　基于网络荟萃分析及WHO指南，在巴瑞替尼不可及的情况下，对于重症危重症患者推荐选择托法替布，不建议选择芦可替尼。


8.静注人免疫球蛋白（IVIG）


【临床问题1】静注人免疫球蛋白在新型冠状病毒感染患者的临床疗效
　　一项回顾性队列研究提示IVIG对早期COVID-19治疗有效，但之后的RCT临床试验及，meta分析显示COVID-19并不能改善临床结果。
　　IVIG在新冠感染移植患者使用仅见病例报道，提示IVIG疗效不确切。因此关于IVIG 制剂能否对器官移植患者新冠感染治疗带来获益有待进一步验证。


【临床问题2】静注人免疫球蛋白在新型冠状病毒感染患者/移植患者中的应用时机？
　　虽然国内外权威指南不推荐IVIG治疗新型冠状病毒感染。对于伴低免疫球蛋白的器官移植患者，新冠重症感染时，可以联合使用IVIG作为辅助支持手段。补充静注人免疫球蛋白可以显著降低移植术后中重度肺部感染的病死率，缩短感染控制时间，且不增加急性排斥反应风险。


【临床问题3】静注人免疫球蛋白在器官移植患者中使用需要注意哪些主要不良反应？
　　对于器官移植患者，移植物血栓形成是实体器官移植的常见并发症，也是移植物功能丢失的主要原因之一，因此，对于器官移植患者感染新冠时应用静注免疫球蛋白必须谨慎评估，且注意血栓风险监测。


【临床问题4】新型冠状病毒感染的器官移植患者静注人免疫球蛋白能否与托珠单抗同时使用？
　　IVIG可能影响托珠单抗体内药动学参数，但是否会影响临床结局尚不确定。建议先输注托珠单抗或在IVIG的输注和使用托珠单抗之间留出足够的时间以降低IVIG对托珠单抗疗效的可能影响。


编写人员（按姓氏笔画排序）：
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刘相端　郑州人民医院
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杨辉　首都医科大学附属北京朝阳医院
宋文彬　昆明市第一人民医院
侯文婧　北京友谊医院
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崔向丽　北京友谊医院
梁力勉　深圳市第三人民医院


审阅人员：
卢晓阳　浙江大学医学院附属第一医院
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彭文翰　浙江大学医学院附属第一医院