肾功能受损的肝移植受者免疫抑制剂的调整方案

大光

·安斯泰来专栏·

肾功能受损的肝移植受者免疫抑制剂的调整方案

    慢性肾功能衰竭在肝移植受者中相当常见。美国1990年至2000年间移植受者科学登记处(SRTR)的资料(共69 321例非肾器官移植受者)表明，肝移植后3年时，慢性肾功能衰竭的平均累积发生率为13.9％，5年时进一步增至18.1％。受者年龄、性别、移植前基础疾病(如丙型肝炎病毒感染)和肾功能状态以及免疫抑制剂等都是影响肝移植后慢性肾功能衰竭的危险因素。
    随着钙调磷酸酶抑制剂(CNI)成为肝移植受者的基础免疫抑制剂，CNI肾毒性引起了移植科医师越来越多的关注。有研究认为，环孢素A(CsA)的累积使用剂量和使用时间与肾功能受损程度相关，而他克莫司(Tac)与肝移植后肾功能之间的关系迄今仍没有得出明确的结论，不少研究结果甚至互相矛盾。他克莫司与环孢素A对肝移植受者肾功能的影响有何不同？Ojo等发表于《新英格兰杂志》的一项基于美国SRTR数据库的大样本研究对此给出了确凿的答案：相对于CsA，首次住院期间给予Tac治疗后慢性肾功能衰竭的风险可显著下降25％。对于肝移植后出现肾功能损害的患者，临床上主要有两种选择：(1)撤除CNI，改用西罗莫司(SRL)治疗；(2)CNI减量，给予小剂量的CNI维持治疗。在目前情况下，哪一种方案才是更为理性的选择？
    尽管有关SRL治疗肝移植受者的前瞻性临床研究，已经由于它在移植后早期可明显增加肝动脉栓塞的风险而提前终止，但作为一种低肾毒性的药物，仍有不少医生主张在出现肾功能受损的肝移植受者中使用。为此，最近几年不少的临床研究对SRL在肝移植后肾功能受损患者中的疗效和安全性进行了分析，结果令人失望。Ojo等的大规模流行病学研究发现，以肝移植后首次住院期间未接受SRL治疗的受者作为对照(肾功能衰竭风险设为1)，接受SRL治疗的移植受者肾功能衰竭的风险增加了21％。2008年美国移植年会(ATC)上报道了一系列有关SRL治疗肝移植受者的研究数据。在Edmund等报道的一项有592例肝移植受者入选的回顾性研究中，作者分别在开始评估时、3个月、1年、2年、5年、10年和15年检测肾小球滤过率(GFR)。根据不同时间使用的免疫抑制剂(SRL、Tac和CsA)，分析它们对长期GFR的不同影响。结果发现，肝移植后3个月和1年时，使用SRL治疗的受者长期GFR显著低于其它各组。Hani等的研究进一步证实，Tac转换为SRL治疗后，并不能改善肾功能，同时蛋白尿的风险显著增加。Shaikh等作者也发现，接受SRL治疗后不良事件明显增加，患者的耐受性较差。
    2008年，《Liver transplantation》上发表的一项回顾性对照研究，评估了撤除CNl并转换为SRL或小剂量CNI维持治疗两种方案在肝移植后发生肾功能不全患者中的疗效和安全性。在该项研究中，57例肾功能不全的肝移植受者术后≥3个月时开始服用SRL，服药时间>3个月；对照组(n=57)则维持低剂量CNI方案，Tac的中位血药谷值浓度为6 μg／L；CsA中位血药峰值浓度为0.333 μmol／L[引者注：1 μmol／L=1201.9 μg／L]。结果表明，相对于基线肌酐清除率的变化值，低剂量CNI组在6个月(P=0.045)和12个月(P=0.001)时都显著优于转换为SRL组；两组所有发生药物相关不良事件的患者比例，转换为SRL组显著高于低剂量CNI组(63％和42％，P=0.025)。这一结果提示，对于肝移植后肾功能受损的患者，改用SRL与低剂量CNI相比，不仅没有任何优势，反而增加了不良事件的发生。
    在最近的国际移植大会上，Abdelmalek等报道了一项全球82个移植中心参与的前瞻性、随机化、开放标签的平行组研究，607例以CNI为基础免疫抑制剂、基线GFR为0.668～1.503 ml／s的肝移植后受者(移植后6～144个月)入选后，随机分为继续低剂量CNI治疗组(n=214)和转换为SRL治疗组(n=393)。结果发现，SRL组与低剂量CNI组相比，1年时的肾功能、患者存活率、移植物存活率都没有显著性差异。同时，SRL组患者经活检证实的急性排斥反应事件显著高于低剂量CNI组(6.4％和1.9％，P<0.05)，更多的患者由于不能耐受SRL相关的不良事件(包括口腔炎、高血脂、皮疹、外周水肿、贫血、痤疮等)而撤药。
来源：《中华器官移植杂志》 2009年第30卷6期

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