五酯胶囊(片)对他克莫司血药浓度及药动学参数影响的Meta分析

大光

五酯胶囊(片)对他克莫司血药浓度及药动学参数影响的Meta分析
作者：曾明，邸晓辉，赵维娟，杨永革
作者单位：北京军区总医院药理科
来源：《解放军药学学报》 2014年10月20日 第30卷 第5期



    他克莫司(FK506)是一种强效免疫抑制剂，其免疫抑制作用显著强于环孢素A，而毒副作用相对较轻，目前已广泛用于各种器官移植术后排斥反应的预防和治疗。然而治疗窗窄、药动学个体差异大，生物利用度为5%～67%(平均27%)，一直是困扰该药临床用药的难题。同时其价格昂贵，使其使用受限。五酯胶囊(片)是由木兰科植物华中五味子果实中提取的木脂素衍生物精制而成，主要成分是五味子甲素，同时含有一定量的五味子乙素和五味子丙素。是一种肝细胞损伤保护剂，可以改善肝细胞代谢，辅助治疗各种类型的肝损伤。既往的研究和临床实践发现五酯胶囊(片)可以提高FK506的血药浓度和生物利用度。为此，本文通过系统评价五酯胶囊(片)与FK506合用的有效性和安全性，以期为其临床应用提供更可靠的依据。

1  资料与方法

1.1 研究类型  随机对照试验(RCT)。

1.2 研究对象  肝、肾移植患者及健康志愿者。纳入标准：(1)首次接受肾、肝移植的患者；(2)年龄≥18岁，性别不限；(3)单一器官移植者；(4)术后采用三联免疫抑制(FK506+霉酚酸酯+泼尼松)给药方案；(5)肝、肾功能比较稳定。排除标准：(1)发生急性排斥反应或发生感染者；(2)接受多器官移植者；(3)服用已知药物或食物如地尔硫艹卓、西柚汁等对CYP3A和P糖蛋白有影响的药物；(4)1个月内因感染等因素使用过FK506药物相互作用手册中建议尽量避免合用的药物(尤其是大环内酯类抗生素、酮康唑、氟康唑、克霉唑和利福平等)；(5)肝功能异常者。

1.3 干预措施  试验组采用三联免疫抑制给药方案+五酯胶囊(片)；对照组口服三联免疫抑制给药方案，两组其他基础治疗相同。

1.4 结局  指标血药浓度、FK506用量及主要药代参数峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC0-12h)、达峰时间(tmax)。

1.5 排除文献  数据有误、数据不完整、无法获得数据或重复发表文献。

1.6 检索策略  略

1.7 文献筛选  略

1.8 统计分析  略

2  结果

2.1 文献检索结果  略

2.2 纳入研究文献的基本特征 略

2.3 纳入研究的方法学质量评价 略

2.4 Meta分析结果

2.4.1 对FK506血药浓度的影响  (1)1个月FK506血药浓度固定效应模型Meta分析结果显示，4个RCT 1个月后的试验组血药浓度明显高于对照组，异质性分析I2=0，见图1。(2)3个月FK506血药浓度固定效应模型Meta分析结果显示，5个RCT 3个月后的试验组血药浓度明显高于对照组，异质性分析I2=27，有较小的异质性，见图1。

2.4.2 对FK506服用剂量的影响  (1)1个月FK506剂量固定效应模型Meta分析结果显示，4个RCT 1个月后的试验组FK506服用量明显低于对照组。异质性分析I2=7，有较小的异质性，见图2。(2)3个月FK506剂量固定效应模型Meta分析结果显示，5个RCT 3个月后的试验组FK506服用量明显低于对照组。异质性分析I2=42，存在较大的异质性，见图2。

2.4.3 药代动力学参数  (1)Cmax 3个RCT随机效应模型Meta分析结果显示，试验组FK506 Cmax明显高于对照组，见图3。加服五酯胶囊(片)可增大FK506的峰浓度。异质性分析，I2=53%，异质性较大的原因可能在于，其中2个RCT同为肾移植患者，服用五酯片，二者无异质性，I2=0；另一个RCT为健康受试者，服用五酯胶囊。(2)AUC0-12h 3个RCT固定效应模型Meta分析结果显示，试验组FK506 AUC0-12h明显大于对照组，见图3。异质性分析I2=0。(3)tmax 3个RCT tmax固定效应模型Meta分析结果显示，试验组达峰时间与对照组相比明显滞后，见图3。异质性分析I2=0。

2.5 发表偏倚评价 漏斗图分析结果显示，研究分布基本对称，提示可能存在发表偏倚，其原因可能与纳入试验的样本量小或纳入研究方法学质量欠佳有关，见图4。

3 讨论

    FK506主要通过肠黏膜上皮细胞P糖蛋白转运，在肝内由肝脏细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)亚家族CYP3A代谢、分解，代谢产物通过胆汁和粪便排出。任何影响药物肠道吸收及CYP3A酶代谢的药物均能影响FK506的血药浓度。五酯片和五酯胶囊两种剂型均采用南五味子(亦称华中五味子)经醇提法制备的有效成分混合物，五酯片采用五味子酯甲(Schisantherin A)，每片含7.5mg；五酯胶囊采用五味子甲素(deoxyschizandrin)，每片含11.25mg；作为质控成分。Iwata等在体外以人肝微粒体系统研究了五味子7种不同萃取物对CYP3A4的抑制作用，发现五味子酯甲素强烈抑制CYP3A4的活性。五酯胶囊或五酯片能明显提高FK506的血药浓度，其机制可能与抑制CYP3A的活性和抑制P糖蛋白的转运功能有关。五酯胶囊(片)通过抑制FK506在肝脏或小肠的代谢，提高药物吸收率，从而增加FK506的生物利用度，具体作用机制有待进一步深入研究。

    文献研究结果表明，试验组服用五酯胶囊后，对肾功能无明显损害，2组差异无统计学意义(P＞0.05)；但试验组的肝功能亦有所改善，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。张晓君等将五酯胶囊应用于肝移植术后服用FK506患者，随访期间急性排斥反应发生率没有增加，肝肾功能保持稳定。刘龙山、聂峰等将五酯片应用于肾移植患者，两组术后1、3、6个月及1年复查移植肾功能、肝功能，损害发病率差异均无统计学意义。这些研究结果说明五酯胶囊(片)与FK506合用后不会对肝肾功能造成损失，至于是否有保护作用，尚待临床大量的研究数据证实。

    五酯胶囊(片)可明显升高FK506血浓度，提高其生物利用度，从而可使移植受者服用FK506的剂量显著减少，可作为一种节省FK506昂贵费用的方法。五酯胶囊(片)和FK506合用，不仅有助于提高移植(人/移植物)存活率，也可大大减轻患者和社会的经济负担，具有现实的社会意义和巨大的经济效益。

    此次研究纳入文献均为国内发表，但多数研究随机方法不明确，分配隐藏不详，盲法不详。样本量偏小，经漏斗图分析提示可能存在发表性偏倚。现有证据表明，五酯胶囊(片)与FK506合用为临床器官移植安全、有效方案。受限于纳入研究的数量和质量，上述结论尚需今后开展更多大样本、高质量的RCT加以验证。

［参考文献］ 略

烟斗

谢谢大光老师提供的参考资料，方便透露一下你们当地1 毫克他克莫司的价格吗。

周薛忠

我是吃五脂的，现在一天吃2毫克FK，长期效果不敢说，但确实少吃FK了

润和健

1.他们的研究最好聘请"开心果"为副研究员,因为他是敢吃螃蠏第一人,最有发言权和贡献大;
2.我在开心果的指导下吃了一年多效果很好;
3.这篇报导是提高fk血药浓度,是否进一步研究五酯可否提高浓度的稳定性。

开心果

五酯胶囊我已经吃了十多年了，没有任何副作用，我会一直吃下去的。

前几年我打电话给五酯胶囊销售热线，希望和生产厂长电话联系，谈谈关于五酯胶囊提升FK506浓度方面的问题，意想不到他们根本没有当一回事。{:soso_e112:}

普洱茶

引文值得一看。临床应五酯胶囊提高FK血药浓度，开心果大哥是第一人。而文献报道的第一篇是湘雅医院的临床人员。至今国内此类研究文章并不多。作为Meta分析需要集中某一个时段内的作者所看到的全部文献（20篇还是30篇，乃至上百篇），按实现审定的条件，选定可分析对象。北京军区总院这篇文章没有这样的提示，我很怀疑是个冒牌货。不过，文章又是出在《解放军药学学报》 2014年10月20日 第30卷 第5期上。
五味子酯甲素有抑制CYP3A4这个药代酶活性，减少了FK的分解与转化，从而提高了血药浓度可信。而文中谈到五味子酯甲素“抑制P糖蛋白的转运功能”提高FK血药浓度则有待商榷。一般认为，肠上皮细胞膜上的P糖蛋白的转运功能是加速药物的尽快进入血液的（说白了，它就是个“药泵”。这一点与癌细胞不同！），它运转能力越强药物吸收入细胞后转入血液的能力就越强。五味子酯甲素抑制了这个功能怎么又提高了FK血药浓度呢？这对这一观点，作者没有引用自己或他人的文献，是不够严肃的，有待进一步查找原文了。
还是要谢谢开心大哥的引文！

开心果

http://bbs.transplantation.org.cn/thread-2506-1-1.html

大光

开心果 发表于 2015-7-27 15:41
http://bbs.transplantation.org.cn/thread-2506-1-1.html

开心果（肝移植者）是五酯胶囊提高他克莫司血药浓度的开创者。他总结的经验极具参考价值。

大地

烟斗 发表于 2015-7-26 14:44
谢谢大光老师提供的参考资料，方便透露一下你们当地1 毫克他克莫司的价格吗。

1mg的普乐可复一盒1380元，我地仍是1450，早就听说要降价，至今没见到文件。

桂云

请问开心果，我移植至今9个月，每天506要6克，浓度5左右，尿酸和血酯偏高，如何用五脂呀？