免疫低反应状态与移植肾存活

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免疫低反应状态与移植肾存活
作者：肖家全 综述；唐孝达 审校
作者单位：上海市第一人民医院肾移植中心
来源：《国外医学》泌尿系统分册 2000年1月 第20卷第1期


【导读】免疫低反应状态是移植受者免疫系统与移植物长期双向作用的结果，其主要特征是对供者抗原呈现特异的低反应。免疫低反应状态与急慢性排斥反应的发生及肾功能均有密切的关系。对其监测有助于指导免疫抑制药物用量的调整及预测移植肾的远期功能。


    器官移植学界的梦想是移植物能完全替代原有的器官而不需要任何人为干预。虽然目前肾移植的长期存活率尚不尽人意，5年和8年的移植肾存活率分别为60%和44%，但部分移植肾能够长期存活已是不争的事实。有些移植受者甚至在长期服用很小剂量或完全停用免疫抑制药物的状态下保持正常的移植肾功能。这一现象是否说明受者对移植物已产生耐受了呢？根据Medawar的“获得性免疫耐受”(aquaired tolerance)理论，免疫耐受在器官移植临床似乎很难实现。这是因为移植受者均为发育成熟的个体，难以通过单一的克隆清除途径达到免疫耐受状态。由于这一现象在某些方面接近于免疫耐受而又不等同于免疫耐受，因此有学者将其称为移植物接受(graft acceptance)或接近耐受(almost tolerance，tolerance-like-state)。

    移植物接受的机理至今不明，而处于移植物接受状态受者的免疫状况则引起人们浓厚的兴趣。大量研究结果显示，这类受者存在外周血淋巴细胞对特异性供者细胞呈现较低的增殖反应和细胞毒活性，由此提出免疫低反应状态(hyporeactivity或hyporesponsiveness)的概念。本文就免疫低反应状态的特征、发生机理与移植物存活的关系及其评价作一综述。

1　免疫低反应状态的特征及形成的可能机制

    目前人们对免疫低反应状态的认识还很肤浅，尚缺乏准确的定义，但它具有一些明显的特征：①免疫低反应状态是在移植抗原的长期作用下产生的；②需要或不需要免疫抑制药物诱导、维持；③移植物功能持续正常；④受者具有良好的生活质量，无全身免疫功能低下，肿瘤和感染的发生率无增加。

    根据上述特征可以看出，免疫低反应状态既不同于免疫抑制状态，又不同于免疫耐受状态。免疫低反应状态主要表现在对供者抗原呈现特异的低反应(Donor Antigen-Specific hyporeactiviy，DASH)，而对无关的第三者的抗原反应正常，即具有某种特异性；而免疫抑制是机体的免疫功能全面下降，不具有特异性。免疫低反应状态与免疫耐受的不同除前面已提到的以外，前者有时需要药物诱导或维持，且不稳定。

    免疫低反应状态形成的机理仍不明了。受者免疫系统接触移植抗原后，经过长期的双向作用(抗原的持续存在；非专职抗原递呈细胞的作用；供者细胞的迁移和嵌合；细胞因子谱系变化；免疫抑制药物的作用等等)，受者免疫系统与供者肾脏之间的相互对抗由激烈而趋向缓和，并可能相互适应，甚至相互接受，从而形成免疫低反应状态。移植受者对供者抗原呈现特异的低反应，可能与供者反应性细胞克隆被清除，被抑制，或成为无能细胞(Anergy)有关。

2　免疫低反应状态与移植肾存活的关系

    许多研究结果证实肾移植受者存在免疫低反应现象。Thomas等人研究了31例存活6个月至15年的肾移植受者，发现部分病人的细胞介导淋巴细胞溶解反应降低。Bas等报道在23例尸肾移植后3～6个月的病人中，有17例出现DASH。Starzl等报告5例存活27～29年的肾移植受者，其混合淋巴细胞培养呈无反应状态，并存在供者的细胞嵌合体。Kim等选择了8例存活6～11年的肾移植受者进行研究，这些病人的肾功能均正常，没有发生过急性排斥。所有的病人均呈现对供者抗原刺激的低反应，而对第三者的反应正常。

    免疫低反应状态与移植肾存活是否有关呢？Reinsmoen等人用混合淋巴细胞培养(MLC)的方法检测了199例肾移植受者移植前及移植后不同时期对供者抗原的反应。结果术后3个月27%的活体供肾受者和25%的尸体供肾受者对供者抗原呈现低反应(DASH)。出现DASH的活体供肾受者在6、12和24个月时的血肌酐值明显低于未出现者。急性排斥的发生率在术后3个月内与未出现DASH者比较无差异，但3个月后形成DASH者发生率较低。只有1例DASH形成者发生了慢性排斥，而未形成者有12例发生了慢排。36个月后移植物的存活率DASH形成者亦明显高于未形成者。Creemers等学者亦用MLC的方法，对37例肾移植受者术后0、1、3、6、12、18、24个月的免疫状态进行了动态观察。结果在移植肾功能正常的受者中有66%在不同时间出现了DASH。这些病人急性排斥的发生较少或仅有早期的急性排斥。他们认为形成DASH的受者可能需要较少的免疫抑制剂。Ghobrial-Ⅱ等检测19例尸肾移植受者术后3、6、12个月的DASH形成情况，结果11例在不同的时间出现DASH，8例没有形成。2组在12个月的血肌酐无明显差异，但DASH形成者，急性排斥的发生率明显低于没有形成者。他们认为DASH对选择那些可以减用免疫抑制剂的病人有价值。Reinsmoen于1990年报道，27例活体供肾受者，术后1年有36%的病人出现DASH。急性排斥的发生率低反应者明显低于非低反应者(25%对57%)，血肌酐也较低(1.18对1.78ng/dl)。他们进一步研究了215名肾移植受者中低反应和急性排斥对慢性排斥发生发展的影响。结果22%(47/215)的肾移植受者出现DASH，低反应中迟发急性排斥(＞3个月)较少，慢性排斥的发生率亦较低(4%对14%)。他们还发现有急性排斥史的患者，急性排斥后出现DASH，其慢性排斥的发生率较低(10%，2/20)。与此相反，未出现DASH者，其慢性排斥发生率较高(39%，26/67)。上述资料说明免疫低反应状态与移植肾功能密切相关。

3　关于免疫低反应状态的评价

    由于免疫低反应状态与急慢排斥的发生、移植肾功能及存活时间密切相关，故研究免疫低反应状态具有十分重要的意义。①指导临床用药：如何将移植受者从长期的免疫抑制药物中解脱出来，是一个亟待解决的问题，而目前尚缺乏可靠的减药或停药的指征。免疫低反应状态给了我们有益的启示。对那些已形成稳定的低反应者，可考虑减少或停用免疫抑制药物，而未形成或不稳定者，则不适合减药。已有数位学者报道，对已出现DASH的病人，停用皮质激素后血肌酐没有变化。当然免疫抑制药物的调整必须考虑多种因素，不能片面依赖某一指标；②预测移植物的远期功能：免疫低反应状态的受者，急性排斥发生率较低，而急性排斥与慢性排斥和慢性移植物失功明显相关，因此低反应在一定程度上可以预测移植物的远期结果。已有学者通过移植前全身淋巴照射、输血、输入供者的骨髓来促进受者的免疫低反应状态的形成，从而降低排斥反应的发生，提高移植肾的长期存活率；③有助于免疫耐受理论的理解：随着理论研究和临床实践的不断深入，传统的免疫耐受理论被不断完善。目前认为免疫耐受形成的机理不仅仅局限于克隆清除，还与克隆无能(Clonal anergy)、克隆忽视(Clonal ignorance)、主动抑制(active suppression)有关。根据这个理论，免疫低反应状态已属于免疫耐受的范畴。

    免疫低反应状态是人们在临床实践中认识的一种现象，还有许多问题有待阐明。如：①它是如何形成的？②何时形成的？③它对移植物的影响究竟有多大？④如何用客观、准确的指标来评价它？等等。全部弄清这些问题尚有待时日。

4　结语

    特殊现象的背后隐含着一般规律。对那些移植后长期存活的受者进行深入的研究，将大大地启发我们的思维。免疫低反应状态只是移植受者存在的特点之一。如果能够认识移植物长期存活的机制，那么移植学界的梦想将有可能成为现实。

参考文献 略

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如何知道自己是否处于低反应状态？
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