环孢素与氟康唑合用致重度免疫抑制1例

大光

　　《海峡药学》2016年第28卷第11期报道厦门大学附属中山医院一患者应用环孢素与氟康唑后重度免疫抑制，最终发展为重症性肺炎，现摘录部分内容如下，以供学习交流。

　　一、临床资料　

　　患者，男，47岁，因全身乏力伴皮肤瘀斑入院。确诊“急性粒细胞白血病”，既往无免疫系统方面疾病。
　　患者于2014年2月27日在该院行造血干细胞移植术，术后环孢素注射液125mg qd泵注免疫抑制治疗(诺华制药，规格：250mg 5mL/支，批号：S0078)。
　　患者移植后6天，出现发热，体温38.3℃，口腔部现三小溃疡，查C-反应蛋白104.40mg/L，降钙素原0.35ng/mL，考虑感染性发热，给予亚胺培南西司他汀+万古霉素抗感染，炎症控制。
　　术后20天患者白细胞移植成功，查白细胞计数1.96×10^9/L，中性粒细胞1.48×10^9/L，环孢素血药浓度控制良好，C0维持在150～300ng/mL。
　　术后32d，患者出现口腔溃疡伴疼痛，体温38.5℃，降钙素原0.28ng/mL，予氟康唑(大氟康)0.1g qd+美罗培南静脉滴注抗感染后，口腔溃疡愈合，停用氟康唑。
　　术后38天，查血小板25×10^9/L，血小板植入成功，改环孢素注射液为环孢素软胶囊125mg q12h口服。期间环孢素血药浓度控制良好，维持在200-300ng/mL。
　　术后48天，患者再发口腔溃疡，体温38.3℃，C-反应蛋白150.19mg/L，降钙素原0.31ng/mL，予哌拉西林他唑巴坦钠+万古霉素+氟康唑联合抗感染，氟康唑注射液0.2g qd，应用氟康唑注射液5天后，改为序贯口服氟康唑片0.3g qd8治疗，患者口腔溃疡无明显改善，期间查环孢素血药浓度408.3ng/mL，较前明显升高。
　　术后60天，患者体温明显升高至39.0℃，口腔溃疡疼痛加重，查C-反应蛋白159.00mg/L，降钙素原0.63ng/mL，双下肺可闻及散在湿啰音，改用替考拉宁+亚胺培南西司他汀+氟康唑注射液0.4g qd抗真菌治疗，查环孢素血药浓度大于500ng/mL。
　　术后65天，患者仍高热不退，双肺呼吸音粗，双下肺布满湿啰音，肺部CT示双肺内片状影，双侧胸腔积液，考虑侵袭性真菌感染。建议患者应用米卡芬净，患者因经济因素拒绝。2天后患者病情进一步恶化，最终因重症感染性肺炎、呼吸衰竭死亡。

　　二、讨论　

　　1、造血干细胞移植后合并真菌感染　

　　造血干细胞移植作为根治恶性血液病的常用方法，疗效肯定。但移植后，由于免疫力的低下，移植后感染已经成为造血干细胞移植患者死亡的主要原因之一。该患者移植早期，免疫功能尚未重建，应用氟康唑致环孢素血药浓度升高，免疫功能受到抑制从而导致侵袭性真菌感染。建议改米卡芬净，但患者因经济因素拒绝。最终患者因重症感染性肺炎、呼吸衰竭而死亡。

　　2、氟康唑致环孢素血药浓度升高　

　　本例病例于移植后32天应用氟康唑注射液0.1g治疗口腔病真菌感染。真菌感染控制良好。但术后48天，患者再发口腔溃疡伴发热，将氟康唑注射液加倍致0.2g治疗口腔真菌感染。治疗8天后，查环孢素血药浓度显著上升。因感染控制不佳，后又将氟康唑注射液加量至0.4g，查环孢素血药浓度大于500ng/mL。

　　氟康唑是一种CYP3A4酶抑制剂，而环孢素主要通过CYP3A4酶代谢，氟康唑可以降低环孢素的代谢，从而使环孢素血药浓度升高。多项研究表明，两者合用可致环孢素血药浓度升高。

　　Katayama等表明在正常和肾移植的犬中，应用环孢素抑制免疫的同时，联用氟康唑可以显著降低环孢素剂量，从而降低环孢素的治疗费用。此外，有研究表明在健康的比格犬中环孢素与氟康唑合用后的AUC(0-12)和Cmax显著大于环孢素单独用药。

　　Sud等研究了6个肾移植病人，在开始口服氟康唑1日200mg后，分别比较了第2、4、7天环孢素的AUC、Cmax、Cmin。然后从第8天起，减少环孢素剂量50%。结果发现，第0天环孢素AUC为2887±1729ng/(h·mL)，第2天为3482±1975ng/(h·mL)，第4天为4750±1718ng/(h·mL)，第7天为4052±1687ng/(h·mL)。第8天至第14天，CsA平均AUC降低到2330±1602ng/(h·mL)。因此，建议病人在第4天时监测AUC以指导环孢素剂量。

　　唑类抗真菌药物如伏立康唑和伊曲康唑均会对环孢素血药浓度有影响，合用时应注意调整剂量，监测血药浓度。

　　综上所述，临床中应充分认识到环孢素与氟康唑等三唑类抗真菌药物联用时对彼此药物浓度的个体化影响。频繁监测环孢素血药浓度，一旦发现血药浓度升高，立即下调剂量。此外，多种因素可影响环孢素血药浓度，临床上应综合考虑，从而有效降低造血干细胞移植术后并发症，提高移植患者的生存率。

本文摘自于《环孢素与氟康唑合用致重度免疫抑制1例》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：王小燕1，林若飞2，杨帆1，陈亚玫3，欧阳华1
作者单位：1.厦门大学附属中山医院药学部；2.福建中医药大学附属厦门中医院；3.厦门大学附属中山医院血液科
原文来源：《海峡药学》 2016年 第28卷第11期