五酯片用于肾移植患者对他克莫司药代动力学的影响及长期疗效观察

大光

　　他克莫司（FK506）是肾移植临床常用免疫抑制剂，口服生物利用度较低，药代动力学个体差异较大，且受多种食物（如脂肪餐、西柚汁）和众多药物影响。有研究表明，临床常用的护肝中成药五酯片或五酯胶囊可影响FK506血药浓度。

　　研究者2006年至2007年开始将五酯片应用于肾移植临床，通过自身对照研究了五酯片对肾移植患者FK506药代动力学的影响，并对其疗效和安全性进行了最长达4年的随访，文章发表于《器官移植》2012年1月第3卷第1期。现摘录如下以供学习交流。

　　一、病例资料　

　　1、入选标准：（1）首次肾移植；（2）年龄18～60岁，性别不限；（3）单一器官移植；（4）肾移植术后3个月以上，移植肾功能稳定、正常；（5）采用FK506＋麦考酚吗乙酯（MMF）＋肾上腺皮质激素（激素）三联免疫抑制治疗方案；（6）因以下情况需使用五酯片治疗，包括患者主动要求减少FK506用量、患者属药物快代谢型、需服用高剂量FK506方能达到靶浓度、因治疗乙型病毒性肝炎（乙肝）、结核病需要而必须使用降低FK506血药浓度的药物以及护肝治疗。

　　2、一般资料：38例肾移植术后患者入组本研究，其中因合并乙肝而采取护肝治疗3例，因使用抗结核药物致FK506谷浓度降低2例，因细胞色素P450（CYP）3A5基因快代谢型使FK506谷浓度低3例，其余均为主动要求减少FK506用量而加用五酯片者（对其中11例患者进行了药代动力学研究）。38例患者中，男性28例，女性10例，年龄（39±10）岁。加用五酯片时为肾移植术后3～38个月。

　　二、方法

　　全部肾移植患者，根据血药谷浓度（酶联免疫法）调整FK506用量。FK506（安斯泰来公司生产，规格每粒1mg或0.5mg）。

　　治疗血药谷浓度范围：3个月内4～12ng／ml，3～6个月4～10ng／ml，6个月后4～8ng／ml。

　　五酯片由广西方略药业有限公司生产，基片重0.27g，含五味子甲素7.5mg。

　　五酯片的使用方法：（1）对于11例参与药代动力学研究的患者，口服每日3次，每次0.54g，连用15d加用五酯片，之后五酯片逐渐改为每日2次（与FK506同时服用），每次0.27～0.54g；（2）对于其余27例肾移植患者，口服每日2次（与FK506同时服用），每次0.27～0.54g。根据血药浓度调整FK506用量，使其谷浓度稳定维持在治疗窗范围内。

　　三、结果　

　　1、五酯片对FK506的药代动力学影响：

　　与合用五酯片前相比，合用五酯片后，FK506的经剂量校正的C0、Cmax和AUC0-12h分别提高了192％、133％和124％，而Tmax则显著推迟（P＜0.05）。

　　11例肾移植患者合用五酯片前后的FK506药代动力学参数见表1。



　　2、合用五酯片对肾移植长期疗效的影响：

　　患者加用五酯片后随访21～50个月，FK506用量为（2.8±1.0）mg／d，C0为（5.8±2.2）ng／ml。38例患者中，1例术后8个月死于巨细胞病毒肺炎；1例术后1年因自行减药致急性体液性排斥反应，最终恢复血液透析；1例病理证实慢性排斥反应；1例病理证实肾炎复发；2例因新发糖尿病改用环孢素；其余32例移植肾功能正常，血清肌酐（102±25）μmol／L。术前合并乙肝的3例患者随访期间肝功能正常。

　　四、讨论　

　　五酯片主要成分为中药南五味子的醇浸膏，可改善肝细胞代谢，临床常用于慢性、迁延性肝炎患者的护肝治疗，能降低血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平。本研究发现，合用五酯片不仅可明显提高FK506的血药谷浓度（192％），而且可明显提高FK506的血药峰浓度（133％）和服药12h内的药物剂量-时间曲线下面积（124％）。除此之外，五酯片还将FK506的平均达峰时间从1.8h延长至2.9h。这些研究结果提示，合用五酯片能大幅增加FK506的口服生物利用度，而且可能影响FK506吸收和代谢等多个药代动力学环节。因此，五酯片与FK506联用时，需大幅减少FK506用量，本课题另一同步研究显示，服用FK506常规用量的1/3～1/2即可保证其有效的血药浓度。

　　在开展药代动力学研究初期时，我们按照五酯片的常规用法给药，即每日3次，每次0.54g。考虑到合用五酯片的主要目的是干预调节FK506的药代动力学，因此在后期研究中，我们将五酯片的使用方法调整为每日2次，每次0.27～0.54g，去除了中午的服药时间点，这与FK506的用法保持一致，以保证其药代动力学的稳定性和自然变化。本研究长期随访21～50个月，FK506用量明显减少，仅为（2.8±1.0）mg／d，而其全血谷浓度稳定维持在有效治疗范围内，为（5.8±2.2）ng／ml。这在一定程度上说明了五酯片干预调节FK506药代动力学的稳定性和安全性。

　　注意：临床上常用的有五酯片和五酯胶囊两种剂型，尽管五酯片和五酯胶囊均能影响FK506的药代动力学，但两者可能并不能直接替换！这是因为：（1）片剂和胶囊两种剂型在消化道的吸收速度可能不同，与FK506同时服用后，两者的活性成分在吸收时相上的差异，可能会导致FK506药代动力学不同的变化；（2）尽管两种剂型都是采用南五味子（亦称华中五味子）经醇提法制备的有效成分混合物，但不同生产厂家所采用的质控成分不同。五酯片采用五味子酯甲（Schisantherin A），每片含7.5mg；五酯胶囊采用五味子甲素（Deoxyschizandrin），每片含11.25mg。目前还不清楚五味子醇提物中哪一种或哪几种单体成分起到影响FK506药代动力学的作用，也不能确定这些活性成分在五酯片和五酯胶囊中的含量是否一致。因此，临床使用时不建议随意更改五酯片或五酯胶囊，以免影响FK506药代动力学的稳定性，并且尽量使用同一厂家生产的药物。

　　五酯片影响FK506药代动力学的作用机制目前尚未清楚。已知肠道P-糖蛋白和肝脏CYP3A4／3A5酶是决定FK506吸收和代谢的重要环节。我们的另一研究表明，五酯片可明显提高FK506在大鼠体内的血药浓度；进一步研究发现，五酯片能几乎完全抑制肝微粒体的CYP3A活性，而且能明显抑制Caco-2细胞P-糖蛋白对FK506的转运功能。因此推测，通过抑制CYP3A活性和P-糖蛋白的转运功能可能是五酯片发挥作用的重要途径。具体作用机制有待进一步深入研究。

　　综上所述，合用五酯片可显著影响肾移植患者FK506药代动力学特征，明显提高其血药浓度。五酯片尤其适用于具有特定需求的肾移植患者，使用需规范，以保证FK506全血谷浓度能稳定地保持在有效浓度范围内。

本文摘自于《五酯片用于肾移植患者对他克莫司药代动力学的影响及长期疗效观察》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：刘龙山 王长希 傅茜 陈思阳 李嘉丽 李军 费继光 邓素雄 黄民
作者单位：中山大学附属第一医院器官移植中心（刘龙山、王长希、傅茜、李军、费继光、邓素雄）；中山大学附属第一医院麻醉科（陈思阳）；中山大学药学院临床药理研究所（李嘉丽、黄民）
原文来源：《器官移植》2012年1月第3卷第1期