肾移植术后咪唑立宾转换治疗对BK病毒感染的影响

大光

　　咪唑立宾（MZR）是一种与吗替麦考酚酯（MMF）作用机制相似的免疫抑制剂。1971年被发现，1999年在中国获批准用于肾移植术后免疫抑制治疗。咪唑立宾化学结构和功能与病毒唑（Ribavirin，利巴韦林）相似，有研究者认为，咪唑立宾能够阻止部分DNA和RNA病毒的复制，包括巨细胞病毒（CMV）和丙型肝炎病毒（HCV）等。有研究者对尿BK病毒阳性的受者将MMF转换为咪唑立宾，结果发现，可以使所有尿BK病毒阳性患者的病毒DNA载量降低，咪唑立宾对BK病毒有抑制作用。
　　广州中山大学附属第一医院东院器官移植中心自2015年2月开始对门诊及住院受者进行BK病毒筛查，并对部分受者进行了咪唑立宾转换治疗。现摘录该研究部分内容，以供学习交流。

　　一、一般资料

　　2015年2月～2016年12月，共有182例受者接受了BK病毒筛查，并对BKV-DNA定量处于高水平的受者进行了咪唑立宾转换治疗。
　　入组及排除标准：（1）非致敏受者（PRA＜10%）；（2）首次肾移植受者；（3）排除BK病毒肾病（BKVAN）；（4）无移植肾急性排斥反应；（5）受者血肌酐＜150μmol/L；（6）BK病毒尿症＞10^7copies/ml。
　　受者基本资料：有27例受者纳入实验组，对照组36例。实验组男性16例，女性11例，平均年龄（41.1±9.5）岁。对照组中男性22例，女性14例，平均年龄（41.2土9.5）岁。2组基本资料见表1。



　　二、BKV-DNA定量诊断标准

　　外周血及中段尿内BKV-DNA定量＜5000copies/ml为阴性；外周血BKV-DNA定量＞10^4copies/ml为高水平病毒血症；中段尿BKV-DNA定量＞10^7copies/ml为高水平病毒尿症。

　　三、咪唑立宾转换治疗方案

　　BK病毒尿症＞10^7copies/ml时转换，将MMF转换为咪唑立宾，咪唑立宾开始剂量：术后3个月内为150mg，每天2次；3个月后为100mg，每天2次，目标浓度谷值为500～1000μg/L；他克莫司剂量不变。

　　四、结果

　　（一）BK病毒筛查结果：
　　182例受者接受BK病毒筛查，68例为阳性；BK病毒阳性率为38.5%。其中外周血BKV-DNA阳性率7.1%（13/182）；中段尿BKV-DNA阳性率36.8%（67/182）；12例受者外周血及中段尿BKV-DNA检测均阳性。68例受者术后首次BK病毒阳性时间为（10.2±12.9）个月（1～50个月）。

　　（二）咪唑立宾转换治疗效果：
　　实验组27例受者术后首次BK病毒阳性时间（7.7±9.5）个月（1～35个月），进行咪唑立宾转换治疗的时间为术后（9.6±11.0）个月（1～40个月）。
　　转换后1～12个月的外周血及中段尿BK病毒阳性率变化见图1，中段尿BK病毒阳性率在转换后1～2个月下降较快。咪唑立宾转换治疗后，有14例受者中段尿BK病毒转阴，转阴率达51.9%（14/27）。BK病毒转阴时间平均在转换治疗后（3.2±2.7）个月（1～10个月）。有13例受者尿BK病毒仍为阳性，但BKV-DNA定量均＜10^7copies/ml。



　　转换前后他克莫司浓度变化见表2，转换前与转换后1～3个月及5个月的他克莫司浓度水平比较，差异无统计学意义。



　　（三）咪唑立宾转换治疗的安全性：
　　咪唑立宾转换治疗采用了低剂量方案，按1～3mg/kg/d给药。实验组有19例受者接受了咪唑立宾浓度谷值检测，浓度谷值平均为（582.8士440.3）μg/L（159.9～1833.5μg/L）（测定方法为高效液相法，HPLC）。
　　转换治疗中，实验组有1例在转换后22d发生急性排斥反应（Bantff 1A级），将咪唑立宾转换回MMF，并给予抗胸腺细胞球蛋白50 mg×5d（每天50mg，共计5d），排斥反应逆转，目前血、尿BK病毒均为阴性。对照组有2例受者出现急性排斥反应，但两组比较，差异无统计学意义（表1）。
　　高尿酸血症是咪唑立宾的一个常见不良反应，咪唑立宾转换治疗前实验组有12例受者服用降尿酸药物，转换治疗后1、3、6个月服用降尿酸药物受者分别为17、18和18例。通过降尿酸药物控制（苯溴马隆或/和非布司他），咪唑立宾转换治疗前后各个时间段尿酸值比较，差异无统计学意义（表2）。

　　（四）BK病毒阳性受者预后：
　　有2例受者因BK病毒肾病致移植肾功能丧失（未纳入本研究）。
　　实验组27例中4例受者因血肌酐升高行移植肾活检，均诊断为BK病毒肾病，其中B1期2例，B2期1例，另有1例病理未分期。目前4例受者继续接受咪唑立宾转换治疗，外周血BK病毒为阴性，但中段尿BK病毒均阳性。BK病毒肾病B1期男性受者目前血肌酐维持在190μmol/L，B1期女性受者血肌酐最高为330μmol/L，现呈逐渐下降趋势，目前血肌酐降至230μmol/L；BK病毒肾病B2期男性受者血肌酐较高，目前为340μmol/L；另1例男性受者处于BK病毒肾病早期，血肌酐较稳定，维持在150μmol/L。
　　研究期间，实验组及对照组均未出现受者死亡及移植肾功能丧失，2年人/肾存活率为100%。两组受者术后1、3、6、12、24个月的血肌酐及估算的肾小球滤过率（eGFR MDRD法）水平，对照组略优于实验组，但两组比较，差异无统计学意义。

　　五、讨论

　　BK病毒在非肾实体器官移植中比较少见，但在肾移植术后的发生率很高，本中心的BK病毒感染率高达38.5%，其外周血阳性率7.1%，中段尿阳性率36.8%，与相关报道类似。
　　BK病毒感染是术后移植肾功能丧失的重要原因之一，已引起肾移植医师的高度重视。目前国内仍是几个较大的移植中心能够检测BK病毒，大多数移植中心尚未常规开展。
　　国内有报道BK病毒一般出现在术后6～12个月，本中心BK病毒首次阳性时间平均为术后（10.2±12.9）个月（1～50个月），由于本中心开展BK病毒筛查时间较晚，实际BK病毒首次阳性时间应该更早。
　　一般BK病毒活动进程分为3个阶段：（1）初始的病毒尿症；（2）病毒血症；（3）BK病毒肾病。
　　持续的病毒血症提示与BK病毒肾病相关，一旦发展为BK病毒肾病，可能50%的肾移植受者会出现移植肾功能丧失。因此，尽早诊断和治疗BK病毒感染，延缓病程进展对保护移植肾功能十分重要。

　　导致肾移植术后BK病毒复制及BK病毒肾病的危险因素众多，主要包括：
　　供者因素，如缺血再灌注损伤、尸体供者、BK病毒特异性抗体滴度高（预示近期有BK病毒暴露史且供肾可能携带BK病毒）、女性供者，高龄供者（＞60～65岁）等；
　　受者因素，如年龄较大、男性受者、BK病毒特异性抗体滴度低或者阴性、ABO血型不相容、DGF、糖尿病等；
　　其他因素，包括留置输尿管支架管、急性排斥反应和抗排斥反应治疗、服用类固醇激素、使用淋巴细胞清除抗体、过高的免疫抑制剂浓度、他克莫司+吗替麦考酚酯组合、低和无BK病毒特异性T淋巴细胞应答以及因BK病毒肾病功能丧失后再次移植的受者。各移植中心的BK病毒发生率及BK病毒肾病的危险因素不尽相同，甚至差别较大，这可能与各个中心使用不同免疫抑制剂的方案有关。

　　肾移植术后BK病毒感染的治疗策略主要包括使用抗病毒药物、调整免疫抑制方案降低免疫抑制强度及大剂量丙种球蛋白治疗等。大多数抗病毒治疗方案如西多福韦和来氟米特等药物在减缓BK病毒肾病进展的效果存在争议。目前主要的治疗手段还是经验性地减少免疫抑制剂用量，包括减少他克莫司用量或者他克莫司转换为低剂量环孢素等等。既往研究结果已经证实，在中国的肾移植受体中，使用他克莫司联合MMF免疫抑制方案的患者BK病毒尿症、BK病毒血症及BK病毒肾病发生率较高，而将MMF转换为咪唑立宾后可以使所有尿BKV DNA阳性患者的病毒载量降低。

　　本研究回顾性分析27例接受咪唑立宾转换治疗的BK病毒阳性受者资料，评估咪唑立宾转换治疗对BK病毒感染的有效性和安全性。
　　27例受者转换前免疫抑制方案均为他克莫司+MMF+泼尼松三联方案，术后随访中发现中段尿BKV-DNA处于高滴度水平而行咪唑立宾转换治疗。27例受者在转换治疗期间，BK病毒阳性率逐渐下降（图1），转换后1～2个月BK病毒阳性率下降最迅速，在此期间他克莫司浓度保持稳定。研究期间实验组有14例受者中段尿BK病毒转阴，转阴率达51.9%。BK病毒转阴时间平均为转换治疗后（3.2±2.7）个月（1～10个月），另外13例未转阴受者尿BKV-DNA定量均＜10^7copies/ml，治疗效果良好。
　　实验组27例受者转换治疗期间，仅1例出现急性排斥反应（Banff 1A级），经过治疗后逆转，与对照组相比无统计学差异。
　　高尿酸血症是咪唑立宾较常见的不良反应，27例受者咪唑立宾转换治疗前血清尿酸值为（344.9士66.4）μmol/L，其中因高尿酸血症服用降尿酸药物的受者12例，转换治疗后1个月、3个月、6个月服用降尿酸药物人数分别增加为17例、18例和18例，但转换前后的尿酸值无明显变化（表2）。说明在药物作用下，高尿酸血症能够得到良好控制，未出现因高尿酸血症导致咪唑立宾治疗终止。
　　实验组及对照组受者术后1、3、6、12、24个月的血肌酐值及eGFR水平良好，研究期间未出现死亡及移植肾功能丧失案例，2年人/肾存活率为100%。
　　本研究表明，咪唑立宾转换治疗是一种安全的治疗方案，未增加急性排斥反应及出现严重不良反应，能够维持良好的移植肾功能。

　　肾移植术后BK病毒感染发生率高，且无典型临床表现。进展为BK病毒肾病时可表现为不明原因的血肌酐持续升高，与急性排斥反应临床表现相似，并且BK病毒肾病的病理表现与急性排斥反应也十分类似。临床上很容易误诊为急性排斥反应而使用激素或者淋巴细胞清除剂进行抗排斥反应治疗，结果加速病情进展，甚至移植肾功能丧失。因此，术后BK病毒、尽早干预治疗是保护移植肾功能的重要手段。

　　六、小结

　　本研究对BKV-DNA定量处于高水平的受者进行了咪唑立宾转换治疗，转换期间BK转阴率达51.9%，未增加急性排斥反应发生率，无严重不良反应，移植肾功能维持稳定，证实了该方案良好的疗效和安全性。该研究为单中心回顾性研究，存在样本量较少，随访时间短等不足，同时术后随访也发现BK病毒感染存在易反复性。期望未来能够有大样本量、多中心的随机对照的研究结果来评价咪唑立宾转换治疗的效果。

本文摘自《肾移植术后咪唑立宾转换治疗对BK病毒感染的影响》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：陈传宝，王小平，韩明，伍梅娟，袁小鹏，郑毅涛，焦兴元，何晓顺
作者单位：广州中山大学附属第一医院东院器官移植科
原文来源：《中华器官移植杂志》2017年7月第38卷第7期