ω-3多不饱和脂肪酸（鱼油）在肾移植患者中临床应用的研究进展

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ω-3多不饱和脂肪酸可以通过降低肾移植患者心血管并发症、移植免疫抑制剂的不良反应、延缓细胞衰老、增加骨密度和抑制炎症介质释放等多种途径改善移植患者预后。本文就目前国内外ω-3多不饱和脂肪酸在肾移植患者的临床应用及进展予以综述。

ω-3多不饱和脂肪酸在肾移植患者中临床应用的研究进展
作者：洪术霞，李红兵
作者单位：西安国际医学中心医院药学部
来源：《中国药物与临床》2023年第4期

　　肾移植是全球性的健康负担，对于大多数终末期疾病患者，移植是首选治疗方法。改进的外科手术和个体化的免疫抑制方案降低了器官移植风险，短期移植物和患者存活率有所提高，然而多种因素限制了患者的长期生存。肾移植患者心血管疾病、移植术后免疫介导的组织损伤、炎症反应、缺血再灌注和免疫抑制药物不良反应是器官移植物纤维化的主要原因，也是组织学基础和移植物存活的预测因子。可以通过改善内皮细胞功能、具有抗炎、抗纤维化特性的药物延缓器官移植物的纤维化，增加移植物的寿命。ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFAs）与人类健康非常密切，主要来自于深海鱼油，主要成分有α-亚麻酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。可以通过多种途径改善肾移植患者生活质量，降低肾移植患者病死率。

　　1 ω-3 PUFAs作用于肾移植患者的生化基础
　　ω-3 PUFAs能直接与ω-6 PUFAs的衍生物花生四烯酸（AA）竞争结合于细胞膜磷脂，减少细胞膜磷脂中的AA而增加ω-3 PUFAs的含量，合成致炎作用弱的白三烯5，前列腺素3系和活性很弱的血栓素3；ω-3 PUFAs在消退炎症中起着至关重要的调节作用，并作为特异性炎症消退介质（SPM）包括消退素、保护素和噬消素生物合成的前体。这些代谢物发挥许多有益的作用，包括神经保护、保护心血管和抗肿瘤发生，另外还有抗炎和促炎症消退功能；免疫系统的激活发生在脓毒症、创伤、手术、烧伤、缺血再灌注和癌症等刺激，这种反应的特点是免疫系统激活，促炎介质如白细胞介素（IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）的大量产生，诱导组织损伤，促使肾脏纤维化。继发性炎症介质在内皮细胞刺激后释放，包括活性氧中间体、前列腺素和白三烯，导致血管通透性增加，由于内皮细胞调节血管张力和通透性，这对肾脏血液灌注至关重要，内皮功能障碍会损害肾功能；核因子-κB (NF-κB）是一种转录因子，在控制包括TNF-α在内的促炎基因的表达中起重要作用。NF-κB以非磷酸化形式在细胞质中保持非活性状态，EPA通过阻止NF-κB的磷酸化来阻止NF-kB活化，抑制TNF-α产生。ω-3 PUFAs改善器官移植免疫介导的组织损伤，抑制促纤维转化生长因子-β/Smad信号通路。此外还可改善脂肪酸氧化磷酸化、降低三酰甘油、降低血压、降低心率等产生保护心血管反应，并且可改善内皮功能。

　　2 ω-3 PUFAs在肾移植患者中临床应用及作用机制
　　肾移植患者会出现代谢紊乱、心血管风险增加、免疫抑制剂的不良反应等不适情况，多种因素均会增加肾移植患者不良的临床结局。有研究表明肾移植患者术后机体脂肪酸谱紊乱，代谢失衡，血清单不饱和脂肪酸（MUFA）含量增加，ω-3 PUFAs浓度显著减少，可能由于免疫抑制药物或其他原因引起，由此导致氧化应激、炎症、脂肪毒性和高甘油三酯血症，增加心血管疾病发生率。ω-3 PUFAs可以通过多种途径改善患者的预后。
2.1 对肾移植患者心血管的影响
　　心血管疾病（CV）是肾移植后死亡的主要原因，高血压病是心脏移植患者主要并发症，血管病变也是小肠移植失败的主要原因。与一般人群相比，移植受者中心血管危险因素，如高血压、高血糖和血脂异常更为普遍。此外一些移植特异性因素，例如免疫抑制药物的不良反应和肾同种异体移植物功能，可能会影响CV疾病的风险。
　　在纳入1990例肾移植患者为期6.8年的随访研究中，我们发现ω-3 PUFAs水平低的患者在移植后的头5年内肾功能急剧下降，血浆ω-3 PUFAs水平与总体死亡率和心血管死亡率之间存在独立的负相关关系，同样在其他的研究中也证实了这一点。
　　ω-3 PUFAs对心血管的保护作用，主要体现在n-3PUFA可以降低静息心率、空腹血糖水平、血浆三酰甘油水平、血压和血浆高密度脂蛋白胆固醇。此外血浆二十碳五烯酸水平，而不是二十二碳六烯酸水平，与血浆高密度脂蛋白胆固醇水平呈正相关。n-6和n-3 PUFAs的比值与CV风险标志物成正相关性。Eide等通过一项肾移植随机对照试验也证实了这一点，试验组ω-3 PUFAs(218例）和对照组橄榄油（240例），44周后ω-3 PUFAs补充剂并未改善肾小球滤过率，但降低了血浆三酰甘油和高敏C反应蛋白水平并改善内皮功能，长期的观察发现ω-3 PUFAs阻止了肾移植纤维化的发展。
　　成纤维细胞生长因子23 (FGF-23）水平是肾移植患者和一般人群心血管死亡的独立危险因素。在纳入619例稳定的肾移植患者的研究中发现，高摄入量的EPA和DHA和肾移植患者循环FGF23水平呈负相关。
　　慢性同种异体移植物排斥反应，表现为慢性同种异体移植物血管病，继续抑制了小肠移植术的长期成功。糖基化终产物受体（RAGE）及其配体高迁移率族蛋白1 (HMGB1）药理学被阻断，抑制移植物内的RAGE表达和HMGB1释放，延迟了排斥反应的发生，延迟血管病变发生。提示HMGB1-RAGE通路是同种异体移植物排斥反应的正调节因子，其在血管发生病变机制中起介导作用。在移植物病变血管中可以发现HMGB1和RAGE的表达增加，ω-3 PUFAs可显着降低HMGB1和RAGE表达，改善血管病变。
2.2 对肾移植患者免疫抑制剂不良反应的影响
　　环孢菌素A（CsA）属于钙调神经磷酸酶免疫抑制剂，但相关的不良反应如肾毒性可能会限制其在肾移植患者中的应用。用于肾移植的免疫抑制方案，以尽量减少或停用钙调神经磷酸酶抑制剂。有研究表明ω-3 PUFAs能够降低环孢菌素A引起的内皮细胞通透性增加和血管收缩的不良反应。
　　雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂西罗莫司及其衍生物依维莫司是移植患者中有效的替代免疫抑制剂，目前被公认为其有免疫抑制作用和延长移植物存活时间的能力。然而，有证据表明mTOR抑制剂与高胆固醇血症、高三酰甘油血症、血小板减少症和异常伤口愈合有关；高三酰甘油血症是最常见和最显著的改变。对西罗莫司或依维莫司诱导的高三酰甘油血症的移植患者进行了ω-3 PUFAs补充的观察性研究，结果显示血清三酰甘油浓度降低；此外omega-3脂肪酸的耐受性良好，并且未观察到ω-3 PUFAs与mTOR抑制剂或其他免疫抑制剂之间存在明显的药物相互作用。
2.3 对肾移植患者细胞衰老的影响
　　肾移植功能的恶化与加速的细胞衰老有关，细胞的衰老状态可能由各种应激源诱导，包括端粒磨损、DNA损伤、活性氧、致癌基因激活、表观遗传应激、线粒体功能障碍和炎症。衰老细胞的特征是周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A的表达，衰老相关的β-半乳糖苷酶活性增加，衰老相关分泌表型（SASP）出现。SASP的成分包括炎症细胞因子、生长因子、趋化因子、蛋白酶等反应性分子，有粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、IL-1α、巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP-1α）、基质金属蛋白酶1 (MMP-1）和基质金属蛋白酶13(MMP-13）、IL-6、IL-8等19个成分，可导致慢性无菌性炎症，影响邻近细胞，推动进一步的衰老。有研究表明ω-3 PUFAs可以降低肾移植患血浆中G-CSF、IL-1α、MIP-1α、MMP-1和MMP-13的水平。
2.4 对肾移植患者骨质的影响
　　肾移植患者骨质流失率高，骨折风险增加，影响长期结果。有研究表明ω-3 PUFAs可能对骨骼有益，与骨密度（BMD）呈正相关，未发现n-6 PUFA含量与BMD之间存在关联。n-3 PUFA对骨骼的机制包括通过增加肠道中钙的重吸收而产生的间接影响，通过NF-kB受体激活剂（RANK)-RANK-配体-骨保护素信号通路抑制破骨细胞功能，可能减少骨吸收。在1项人体体外研究中EPA和DHA都增加了成骨细胞分化基因和碱性磷酸酶的表达，碱性磷酸酶是成骨细胞活性的标志
2.5 对肾移植患者炎症因子的影响
　　移植患者易受多种因素的影响，尤其是缺血再灌注损伤和排斥反应，被认为是术后引起炎症反应的最主要原因。炎症可能影响移植后的移植物长期结果。ω-3 PUFAs可以通过多种途径抑制机体的炎症反应，其中有：ω-3 PUFAs与n-6 PUFA衍生的AA竞争，产生比AA衍生的致炎因子弱的前列腺素和白三烯；EPA和DHA抑制NF-kB活化，下调促炎细胞因子的产生，包括TNF及其下游产物IL-6。
　　可溶性肿瘤坏死因子受体（s TNFR）是TNF活性的可靠标志物，以及IL-6和IL-10，分别是促炎和抗炎细胞因子，是器官移植和肾脏疾病发病率和死亡率的潜在预测标志物。有研究表明血浆n-3 PUFA抑制促炎生物标志物s TNFR和IL-6的水平；ω-3 PUFAs产生SPM抑制炎症反应。
　　在1项纳入36例肝移植患者的随机对照试验中，鱼油组术后IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α、CRP水平低于对照组；鱼油组术后CD4/CD8高于对照组；2组围术期病死率和急性排斥反应发生率差异无统计学意义，但鱼油组术后重症监护时间和术后住院时间短于对照组。
　　在1项进行造血干细胞移植的患儿中，也同样发现术后鱼油组的IL-10和TNF-α水平低于大豆油组。
2.6 对肾移植患者免疫反应的影响
　　许多研究表明，ω-3 PUFAs对白细胞具有免疫调节作用，每天摄入ω-3 PUFAs对类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病患者有益。此外，一些研究人员已尝试通过每天给动物或患者使用ω-3 PUFAs来抑制同种异体移植排斥反应。然而，并没有提高服用环孢素的移植受者的移植物存活率，尽管此类患者的急性排斥反应率有所降低。ω-3 PUFAs是否对同种异体移植有免疫抑制作用，需要进一步的研究。
　　尽管免疫抑制方案取得了进展，但慢性排斥会导致许多移植物丢失，即使是在服用免疫抑制剂的患者中也是如此。宿主免疫系统产生抗原特异性免疫耐受受到众多学者的研究，免疫耐受是一种对特定抗原无免疫反应的状态。在器官移植中，免疫耐受将对单独的供体同种异体抗原无反应，保持对其他抗原的正常免疫反应。免疫耐受由中枢机制、外周机制或两者介导。外周耐受的机制包括无反应、缺失和主动免疫抑制。调节性T细胞的主动抑制已被证明对维持对供体抗原的免疫耐受很重要。诱导抗原特异性调节T细胞可能是管理自身免疫性疾病和移植排斥的一种有力的方法。过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ）是一种配体激活的核受体，可调节脂质和葡萄糖代谢，可被噻唑烷二酮、脂肪酸和类花生酸（包括EPA）激活，产生调节T细胞。有研究发现高剂量纯化的EPA能够显著延长完全错配心脏移植小鼠模型中移植物的存活时间，抑制免疫反应。EPA可以上调PPARγ的mRNA，EPA通过PPARγ产生调节性的T细胞，包含CD4 T细胞、CD25 T细胞，抑制免疫应答。

　　综上所述，ω-3 PUFAs在临床上具有广泛的应用价值，对肾移植患者方面，在控制炎性反应、调节免疫、改善移植物功能、延长存活时间、减少排斥反应、减轻免疫抑制剂不良反应、降低病死率等方面发挥了有益作用。
（参考文献　略）

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：洪术霞,李红兵.ω-3多不饱和脂肪酸在肾移植患者中临床应用的研究进展[J].中国药物与临床,2023,23(04):268-272.

【链接】

肾移植患者能否吃鱼油？
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=78527

n-3多不饱和脂肪酸在肾移植中应用的研究现状
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2021，肾移植受者营养治疗官方指南
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肾移植受者营养治疗2020美国指南摘读
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