低镁血症与肾移植后糖尿病

大光

移植后糖尿病（PTDM）是器官移植后的常见代谢并发症之一，严重影响受者的近期和远期生存。器官移植后使用激素和免疫抑制剂可能会导致胰岛素抵抗，进而发生移植后糖尿病。镁是人体内重要的阳离子，参与许多重要的生理功能。低镁血症会增加移植后糖尿病的发生风险；其发生机制可能与镁离子参与葡萄糖的运输与摄取，以及调控胰岛素敏感性及分泌有关。本文就肾移植后低镁血症及移植后糖尿病的发生情况、危险因素及两者之间相互影响机制作一简述。

低镁血症与肾移植后糖尿病
作者：陶华 综述；刘玲 审校
作者单位：重庆医科大学附属第二医院泌尿肾病中心
来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》2023年12月第6期

　　器官移植是目前延长和挽救各种终末期器官衰竭患者生命最有效的方法。随着肾移植外科技术、组织配型技术、围手术期管理和术后随访、新型免疫抑制剂的发展进步，肾移植受者术后长期生存率得到很大的提高；但代谢紊乱及心血管不良事件成为影响肾移植受者长期生存的主要因素。移植后糖尿病（PTDM）作为器官移植后常见的并发症之一，会增加移植物相关并发症风险，如排斥反应、移植物功能减退或丧失及感染等，也会增加心血管不良事件和全因死亡率。目前认为PTDM的发病机制与胰腺β细胞功能受损和胰岛素抵抗有关。现有研究认为，低镁血症是PTDM的独立危险因素。而肾移植受者往往在移植后早期就合并低镁血症。镁离子（Mg2+）参与体内多种代谢途径，如葡萄糖运输和摄取、调控胰岛素敏感性和分泌。在普通人群中，低镁血症与2型糖尿病（T2D）的发生密切相关。T2D合并低镁血症患者胰腺β细胞活性降低，胰岛素抵抗更强。胰岛素激活肾脏远端集合小管上瞬时受体电位阳离子通道亚家族M（TRPM）6型通道控制Mg2+的重吸收，T2D会导致Mg2+的重吸收减少。T2D和低镁血症陷入了低镁血症引起胰岛素抵抗和胰岛素抵抗降低血清Mg2+浓度的恶性循环。本文就低镁血症在肾移植后糖尿病中的研究进展作一综述。

　　一、镁的生理与代谢
　　镁是人体重要的微量营养素，参与调节许多生理功能，如能量代谢、蛋白质合成、DNA稳定性、细胞兴奋性、胰岛素代谢等，并且参与体内多种代谢途径、调节胰岛素信号传导、拮抗钙离子在肌肉中的收缩作用及细胞增殖等。
　　体内镁的平衡依赖于肠道吸收和肾脏排泄。镁主要在空肠、回肠吸收入血。Mg2+吸收的微调在回肠和结肠远端以跨细胞方式实现。在结肠中，Mg2+的摄取由TRPM6型和TRPM7型介导，Mg2+排出由细胞周期蛋白M4（CNNM4）介导。
　　镁主要通过肾脏排泄，90%～95%经肾脏滤过的镁会被肾脏重吸收，其中90%的重吸收由近端小管和Henle小管（TAL）的升支粗段细胞旁途径转运。其余10%在远曲小管以主动跨膜转运方式重吸收。远曲小管负责精细调控Mg2+的排泄，并且最终决定体内Mg2+水平。生理情况下，Mg2+在远曲小管的重吸收主要通过顶端膜上的跨膜蛋白TRMP6实现。

　　二、肾移植后低镁血症的原因
　　大多数肾移植受者在移植后的1周至1月内容易出现低镁血症，且至少20%受者的低镁血症会持续存在。血清Mg2+水平在移植后第2个月达到最低点。在一项49例肾移植受者队列中，22.4%的患者在移植后6年出现低镁血症。
　　肾移植后低镁血症的发生，部分原因是免疫抑制剂的影响，尤其是钙调磷酸酶抑制剂（CNI）。CNI会导致尿镁排泄增加，其机制目前尚不明确。但有研究表明，CNI可能是通过诱导肾脏上皮细胞生长因子和远端集合小管上TRMP6表达下调，导致Mg2+重吸收减少，使尿镁排泄增加。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂-西罗莫司可能通过抑制髓袢升支粗段中Na-K-Cl协同转运蛋白2（NKCC2）的表达从而诱导低镁血症。
　　此外，肾移植后影响血清Mg2+水平的因素还有很多，包括胰岛素抵抗、腹泻导致的胃肠道吸收减少、代谢性酸中毒、镁摄入量过低以及利尿剂或质子泵抑制剂的使用等。

　　三、移植后糖尿病（PTDM）的发生机制
　　肾移植术后1年内PTDM的发生率为10%～20%，1年累积发生率为31.4%，5年后累积发生率为46.3%，PTDM通常发生于术后3～6月。
　　目前认为其发病机制是胰腺β细胞功能受损和胰岛素抵抗，即胰腺β细胞分泌减少，胰岛素敏感性下降，胰岛素抵抗增加，导致糖耐量受损。多项研究表明，肾移植受者术后胰岛素敏感性会得到改善，而胰岛素的分泌能力仍受损，提示胰腺β细胞功能衰竭可能是PTDM发病的关键因素。推测术后早期使用胰岛素能保护胰腺β细胞功能并可能降低PTDM的发病。因此，认为胰岛素分泌受损是肾移植后PTDM的主要发病机制，但Nagaraja等认为胰岛素抵抗是PTDM的主要发病机制。与T2D相比，大多数PTDM是可逆的，这和免疫抑制方案、移植年龄、胰腺β细胞功能恢复等因素有关。但免疫抑制剂的使用仍是PTDM发病的重要相关性因素。

　　四、血清Mg2+与移植后糖尿病（PTDM）的关联
　　近年来的研究认为，低镁血症是PTDM的独立危险因素，但是也存在一些相互矛盾的数据。
　　Van Laecke等在一项回顾性研究中，首次在254例肾移植受者队列中确定了PTDM与移植后血清Mg2+水平之间的关系。该研究分别于移植后第1个、第2个月测定血清Mg2+水平，其中，29.5%的受者在移植后（90±80ｄ）发生PTDM。与无PTDM的患者相比，PTDM患者的血清Mg2+水平显著降低。在调整经典危险因素和CNI后，移植后Mg2+水平成为PTDM的独立预测因子；在多变量分析中，调整Mg2+水平后，CNI的使用与PTDM之间的相关性消失，进一步表明CNI致糖尿病的作用可能与其导致低镁血症的关系更密切，而不是CNI直接导致PTDM。
　　在另一项对948例非糖尿病肾移植受者进行了回顾性队列研究，分析血清Mg2+水平与PTDM之间的关系。该研究使用COX比例风险模型评估PTDM风险，以移植后1个月作为基线、3个月作为时变、以3个月为间隔的每3个月的平均值作为滚动平均值设计函数，结果表明，低镁血症与基线PTDM风险增加显著相关（HR＝1.58，95%CI 1.07～2.34，P＝0.02），时变（HR＝1.78，95%CI 1.29～2.45，P＝0.001）和滚动平均模型（HR＝1.83，95%CI 1.30～2.57，P＝0.001）。
　　在一项173例儿童肾PTDM的回顾性队列研究中，有20例患者在移植9ｄ后发生PTDM，低镁血症和高水平他克莫司是PTDM的重要独立危险因素，且两者之间并无关联。
　　但也另外有研究未能证明PTDM和非PTDM受者之间的血清Mg2+水平有显著差异。
　　此外，为减少移植后混杂因素的影响，在一项关于移植前低镁血症与PTDM风险关系的研究中，共纳入154例肾移植受者进行评估，28例（18.2%）患者在移植后1年内发生PTDM，且大多数发生在移植后2月内。与无PTDM的患者相比，PTDM的患者年龄更大，体重指数更高，移植前血糖水平更高，而移植前Mg2+水平更低。与移植前Mg2+水平＞2.3Mg/dL相比，＜2Mg/dL者在移植后一年内发生PTDM的风险更高（HR＝2.99，95%CI 1.07～8.37，P＝0.037）。
　　上述研究中，每个患者在纳入研究队列时均无糖尿病，因此低镁血症不是糖尿病导致镁消耗的结果。但免疫抑制方案会对PTDM及移植后Mg2+状态造成影响。如前所述，CNI诱导肾脏镁消耗，导致低镁血症。免疫抑制剂及糖皮质激素的使用会导致PTDM。在Van Laecke等的研究中，调整Mg2+水平后，CNI与PTDM之间的关联消失，这表明CNI的致糖尿病作用部分与CNI诱导的低镁血症有关。
　　从CNI调整为mTOR抑制剂后血清Mg2+水平会升高。因此，推测在移植后早期使用mTOR抑制剂可能会降低PTDM的发生风险。然而，有几篇报道显示，mTOR抑制剂同样具有致糖尿病作用，同样在Van Laecke等的研究中，西罗莫司被认为是PTDM的独立危险因素。此外，肾移植后早期使用mTOR抑制剂被认为会增加异体移植发生排斥反应风险。因此，mTOR抑制剂替代CNI可能并非通过升高血清Mg2+水平降低PTDM风险的有效方法。

　　五、低镁血症导致移植后糖尿病（PTDM）的作用机制
　　（一）胰岛素抵抗
　　在普通人群中，低镁血症与T2D患者胰岛素抵抗增加有关。胰岛素抵抗与血清Mg2+水平降低有关。胰岛素受体是由两个与胰岛素结合的α亚基和β亚基组成，胰岛素抵抗是指胰岛素受体敏感性降低。在正常人体内，胰岛素受体与胰岛素结合后，胰岛素受体β亚基上的酪氨酸残基发生自磷酸化，进而激活细胞内广泛的信号网络。根据体内的不同胰岛素靶器官，底物会被募集到不同的胰岛素受体上，胰岛素受体底物磷酸化后激活下游信号通路，最终发生葡萄糖摄取、糖生成、脂质合成、调节细胞增殖等效应。
　　Mg2+被证明可以调节胰岛素受体和下游酶如磷酸肌肽-3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（Akt）的磷酸化。PI3K/Akt激酶通路的紊乱也可能导致葡萄糖转运蛋白4型（GLUT4）刺激的靶组织胰岛素运输和葡萄糖摄取减少。而Mg2+可增加GLUT4基因的表达。两个Mg2+结合到胰岛素受体上酪氨酸激酶结构域中，从而调控胰岛素受体β亚基的自磷酸化。Mg2+通过增加胰岛素受体酪氨酸激酶对ATP的亲和力来调节胰岛素信号通路。低镁血症会导致胰岛素受体通路的下游途径活性降低。因此，胰岛素受体磷酸化缺陷被认为是低镁血症导致T2D患者胰岛素抵抗的主要机制。
　　（二）影响胰岛素分泌
　　在人体内，血糖受胰腺分泌的胰岛素和胰高血糖素调控，高血糖会诱导葡萄糖通过GLUT2通道蛋白进入胰腺β细胞，葡萄糖在胰腺β细胞被葡萄糖激酶转化为葡萄糖6磷酸（G6P），该酶促反应决定胰岛素的分泌量。G6P通过糖酵解代谢进一步生成ATP，而ATP直接诱导内向整流型Kir6通道（Kir6.2）关闭，进而导致细胞膜的去极化，诱发电压依赖性Ca2+通道开放，Ca2+内流，最后触发胰岛素以胞吐形式释放到胞外。
　　Mg2+在胰腺β细胞中作为ATP的辅助因子，可以直接影响葡萄糖激酶的活性速率。ATP敏感的钾离子通道（KATP通道）由4个Kir6.2亚基和4个磺脲类药物受体1（SUR1）亚基组成，其活性受细胞内ATP-ADP通路的控制。在血液中，Mg2+的浓度在1～5mmol/L，Mg-ADP和Mg-ATP之间的平衡决定了KATP通道的活性。Mg-ATP和Mg-ADP与SUR1亚基上的核苷酸结合位点结合会导致通道开放。相反，在没有Mg2+的情况下，ATP通过直接结合Kir6.2亚基诱导KATP通道的关闭。在高糖条件下，糖酵解的增加使平衡转向ATP，同时导致Mg-ADP水平降低，诱导通道关闭和胰岛素分泌增加。由于T2D患者低镁血症导致细胞内Mg2+浓度降低，进一步可能导致Mg-ATP和Mg-ADP水平降低，导致KATP通道开放抑制，从而间接抑制胰岛素分泌。

　　六、小结与展望
　　综上所述，PTDM是器官移植后常见的严重并发症，会增加心血管疾病和感染的风险。国内外相关研究认为低镁血症是PTDM危险因素之一。在普通人群中，低镁血症导致糖尿病的机制可能与影响胰岛素分泌及增加胰岛素抵抗有关，其在肾移植中特殊相互作用机制仍有待研究。低镁血症在肾移植后早期很常见，且传统口服镁补充剂的吸收和生物利用度较差。新型氧化镁制剂Ultramag®可作为标准镁盐的替代品，提高镁的补充效果，该制剂将Mg2+包封在膜内让其能够通过胃和肠道环境到达血流，很少与肠黏膜发生相互作用，或许有助于改善肾移植术后低镁情况，以及改善PTDM，但其临床应用仍待进一步研究。
（参考文献 略）

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：陶华,刘玲.低镁血症与肾移植后糖尿病[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2023,32(6):585-589.
http://www.njcndt.com/CN/10.3969/j.issn.1006-298X.2023.06.017
http://www.njcndt.com/CN/Y2023/V32/I6/585

【链接】

肾移植术后血清镁的系统评价
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《肾脏移植受者移植后糖尿病临床诊疗指南（2023版）》21条推荐意见概览
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《成人实体器官移植后糖尿病管理专家共识（2023版）》要点概览
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肾移植后低镁血症参考资料
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