三发性甲状旁腺功能亢进症(THPT)是在长期继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)的基础上发展而来，其特征是甲状旁腺激素(PTH)自主分泌，血清钙水平升高，通常发生在肾移植后。THPT会增加骨折的风险，促进冠状动脉钙化，并是影响肾移植受者的重要因素；手术是THPT的首选治疗方法，但部分患者因未能及时识别并诊断该病而错过了最佳手术时机。
三发性甲状旁腺功能亢进症研究进展
作者：王秀川、王兆军
作者单位：济南市第四人民医院
来源：《中国血液净化》2025年第24卷第2期
甲状旁腺功能亢进症(HPT)按照发病原因分原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)、继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)和三发性甲状旁腺功能亢进症(THPT)。PHPT是最常见的甲状旁腺功能异常类型，总患病率为0.84%～0.86%，其特征是甲状旁腺激素(PTH)浓度升高或正常(约80%)的高钙血症，主要影响骨骼系统和肾脏。SHPT常与维生素D缺乏或慢性肾脏病(CKD)相关，PTH水平的升高始于肾小球滤过率(GFR)为45ml/min/1.73m2左右，并随着GFR水平的下降而增加。在终末期肾病阶段，PTH水平＞300pg/ml的严重SHPT发生率估计约为33%。
THPT的概念在1963年首次被提出，并描述了CKD患者腺瘤形成以及PTH自主分泌的病理生理机制。高磷血症是诱发CKD患者甲状旁腺激素过度分泌的主要因素之一，随着肾功能下降，肾脏合成1,25(OH)2D的能力降低，加之肾功能受损导致的血清钙浓度降低和成纤维细胞生长因子(FGF)-23水平升高，促使甲状旁腺产生和分泌更多的PTH。PTH通过与破骨细胞上的受体结合，刺激骨吸收进而导致钙释放到血液中。在近端肾小管中，PTH抑制磷酸盐的重吸收，同时刺激远端肾小管中钙的重吸收，导致血清钙升高和血清磷酸盐水平降低。PTH对肠道没有直接影响，但可通过刺激1,25(OH)2D的产生，间接增加肠道对钙和磷的吸收。长期暴露于这种电解质紊乱导致甲状旁腺细胞增生形成单个或多个甲状旁腺腺瘤，这些腺瘤可能会变得具有自主性，不再受血钙水平的调节，不断产生PTH，进而引起持续性高钙血症。根据既往研究，肾衰竭患者的THPT患病率在1.0%～3.0%，而肾移植受者的患病率10.0%～70.0%，报告患病率的巨大差异部分归因于THPT尚无明确的定义范围。
1 发病机制
目前THPT的发病机制仍未完全明确。最近有研究检查了THPT患者的异常甲状旁腺样本，病理特征均表现出腺瘤样或结节性增生。通过全外显子组测序(WES)和拷贝数变异(CNV)分析，将增生甲状旁腺的外显子突变与相应的血液样本进行了比较，质量控制和突变过滤后，总共确定了17401个突变，其中错义变异最为常见，其次是移码变异、获得终止密码子变异和同义变异。基因中的错义、移码和获得终止密码子变异可以改变基因表达，并导致蛋白质功能的丧失或改变。此外，增生性甲状旁腺中的复发性突变可能有助于THPT的发病和发展，该研究最终揭示了PRKDC、TBX20和NOX3三个具有变异的显著基因，是驱动THPT发病机制的候选基因。
对于肾移植患者，多数移植受者PTH可在移植12月内降至正常范围，但也有部分受者在手术后表现为PTH水平持续升高，相关危险因素有：移植前PTH值高、透析时间长、甲状旁腺结节性增生。后者导致触发PTH释放的钙设定点上移，并导致对活性维生素D和FGF-23的抵抗。25(OH)D缺乏是移植后THPT的另一个因素。
2 临床表现
2.1 骨骼表现
THPT患者的肾性骨营养不良类型为高转化骨病，表现为骨侵蚀、再吸收、囊肿，临床表现为骨折、骨痛和畸形，进一步可表现为骨髓纤维化(纤维囊性骨炎)；近年来屡有THPT合并骨棕色肿瘤的病例报道，考虑与长期持续高PTH水平影响下骨重塑改变，破骨细胞活性增强，以及反应性成纤维细胞增殖，导致骨小梁模式丧失有关。
2.2骨骼外表现
急性胰腺炎是移植后初始阶段危险程度最高且最难处理的并发症之一，发生率为3%，具有高死亡率(在某些研究中约为70%)的特征。THPT已被确认为促发急性胰腺炎发作的因素之一；然而，尚不清楚直接导致胰腺细胞损伤的致病因素是高PTH水平还是高钙血症。另有研究显示无论是在原发性高血压还是在肾移植受者中，高PTH水平都可能对动脉弹性产生不利影响。
据报道，HTPT的高PTH水平可能对移植肾中肾小管损伤发生起促进作用，而移植肾功能恢复的延迟约40%是继发于急性肾小管坏死，这会显著延长移植患者的恢复时间，并可能对移植肾的短期和长期功能产生不利影响。
3 影像学特点
异常增大的甲状旁腺可以通过颈部超声彩色多普勒成像或Sestamibi扫描(Tc-99m Sestamibi SPECT-CT)来检测。超声对于重量超过1000mg的增大腺体是价格低廉且易行的检查，而Sestamibi扫描对于较小的增生腺体更为可靠。但由于THPT经常出现多发性和异位病变，使得这些手段在手术前定位诊断中的敏感性和特异性有限。单中心研究显示在THPT中甲状腺癌占2.2%，因此超声可用于评估并存的甲状腺状况，手术前做好甲状腺彩超检查，必要时对手术前甲状腺穿刺活检标本进行PTH或分子表达谱的检测，以排除甲状腺内异位甲状旁腺；使用sestamibi扫描检测甲状旁腺多腺体的敏感性报道差异很大，通常低于单个腺瘤的检测率。在1项荟萃分析中，对THPT患者的sestamibi扫描的敏感性和特异性分别为58%和93%。
随着核医学技术的发展，关于PET/CT在THPT中的应用的报道越来越多。PET/CT中使用的放射性示踪剂之一是18F-氟胆碱(FCH)。与其他影像学方法相比，特点是诊断THPT的敏感性和特异性更高。在2019年的1项研究中纳入了一组17例THPT患者，评估18F-FCH PET/CT敏感性为84.1%(特异性为100%，准确率为86.5%)。在研究纳入的所有患者中，18F-FCH PET/CT结果均呈阳性，未发现假阳性。对于THPT患者，通常进行全或次全甲状旁腺切除术，功能亢进腺体的定位是重要的术前准备之一，18F-FCH PET/CT已成为THPT患者首选影像学检查手段。
4 诊断
THPT的诊断必须根据以下既定标准满足三重条件：①肾移植之前或之后伴随SHPT的肾功能不全病史；②PTH的循环水平升高，生化异常，伴有不受控制的高钙血症；③甲状旁腺异常肿大的出现，伴有病理证实的结节性或腺瘤性增生。
THPT特征是同时伴有高钙血症和PTH水平升高，最常见于肾移植后的患者，但同时要排除可能具有相同生化组合的其他既往或共存疾病。这些包括预先存在且未纠正的PHPT、CKD期间持续使用旨在抑制PTH的药物，可能也会导致高钙血症(例如，活性维生素D)，或者持续使用用于治疗精神障碍的药物(例如，锂)。
THPT生化表现类似于PHPT的高PTH、低磷血症和高钙血症，但THPT的特点是发生高钙血症之前，往往存在慢性疾病的基础，如吸收不良或肾衰竭；PTH水平从代偿性升高到病理性升高和血清钙浓度的变化是SHPT和TPHT之间的主要区别。另外，与SHPT不同的是，THPT主要表现为低磷血症，其原因除了PTH分泌增多外，还可能与血磷调节激素FGF23的分泌有关，其对肾脏的主要作用是减少磷的重吸收，促进尿磷的排泄，并可抑制肠道对磷的重吸收，但CKD患者的血磷下降可不明显。三者在血清活性维生素D和碱性磷酸酶(ALP)的浓度变化上表现相似。有研究以血清维生素D水平低于50ng/ml为标准，通过对1180例PHTP患者与184479例正常人进行对照研究，发现59.6%的PHPT患者的25(OH)D小于50nmol/L，随着PTH水平的升高，THPT患者维生素D水平降低情况也更为显著；这是因为高PTH水平会促使25(OH)D转化为1,25(OH)2D，从而消耗25(OH)D；而升高的1,25(OH)2D还会负反馈抑制皮肤及肝脏产生25(OH)D。高ALP水平是HPT的特征之一，而且ALP增高往往提示存在骨骼病损，尤以骨ALP升高更为特异，其水平愈高，提示骨病变愈严重。三者的生化鉴别见表1。
5 治疗
5.1 手术治疗
手术治疗是目前根治THPT的唯一方法。手术指征包括：严重的高钙血症(血清钙＞11.5mg/dl或12mg/dl)；持续性高钙血症(手术后3个月到1年内血清钙＞10.2mg/dl)；严重骨质减少(低骨密度)；症状性甲状旁腺功能亢进；疲劳；瘙痒症；骨痛或病理性骨折；消化性溃疡；心理状态改变；肾结石病史等。指南推荐THPT患者的手术在肾移植手术后12个月内实施，以更好地保护移植肾功能。
甲状旁腺切除术(PTX)包括全甲状旁腺切除术(tPTX)、甲状旁腺次全切除术(sP‐TX)和全甲状旁腺切除术联合自体移植(tPTX-AT)。所有手术方法均可有效控制PTH、钙、磷等参数，改善临床症状。tPTX涉及切除所有甲状旁腺和疑似甲状旁腺组织。手术后复发的风险很低，但慢性甲状旁腺功能减退症的可能性更大，通常不作为一线治疗。另有文献报道，与sPTX相比，tPTX-AT后甲状旁腺功能减退症的发生率更高，sPTX保留含血管的正常甲状旁腺组织，其大小约为30～50mg或2～3个甲状旁腺。该手术的优点是手术后低钙血症的发生率低，但残留的甲状旁腺组织容易复发。
近年来，一些专家提出了“近全甲状旁腺切除术”的新术式，即在原位留下非常小的(3mm×3mm×3mm)的甲状旁腺残留岛。手术后随访发现HPT复发率低，甲状旁腺功能正常。有文献报道中定义“增大的甲状旁腺标准”为＞50mg，并提出无论术前影像学结果如何，THPT患者均应进行双侧颈部探查，若存在3或4枚腺体异常增大，应行“近全甲状旁腺切除术”或tPTX-AT；若发现＜4枚增大的腺体而其他腺体大小正常可仅行sPTX。判断手术是否成功主要依据手术中动态监测病灶同侧同等水平部位的静脉血PTH的水平。根据迈阿密标准，当腺体切除后10分钟、PTH降至切除前基础值的50%以下时即表明手术成功，也有学者提出的判断标准为切除后20分钟检测PTH较手术前下降80%。手术中PTH监测对术中判断是否遗漏多发、异位旁腺或转移病灶也有重要作用。
5.2 药物治疗
一般认为THPT不适合药物治疗，一旦证实了THPT的诊断，只要没有禁忌证，就建议进行手术。但在一些短期随访的小型研究中，也可以看到西那卡塞用于THPT的报道。1项比较手术治疗与西那卡塞药物治疗的随机对照试验中，每组15名患者，主要终点是12个月时达到正常血钙。甲状旁腺切除手术后，100%的患者达到正常血钙，而接受西那卡塞治疗的15名患者中有10名(67%)达到正常血钙。
地舒单抗可抑制破骨细胞形成和活化，从而减少骨吸收、增加骨量、改善骨强度，在治疗骨质疏松症中显示出良好的疗效，有学者报告了1例透析龄10年的THPT患者，右侧甲状旁腺切除手术后6周，血清钙持续升高，应用地舒单抗后，血清钙迅速下降(8天内从3.43mmol/L降至2.04mmol/L)，3个月有略有升高(2.8mmol/L)。但美国FDA标签包括对地舒单抗给药后可能发生低钙血症的警告，且有研究显示肾衰竭患者低钙血症风险可能更为明显，故其有效性和安全性尚需大样本研究来揭示。
5.3 热消融
各种热消融方法如激光消融(LA)、射频消融(RFA)、微波消融(MWA)和高强度聚焦超声(HIFU)各具有不同的产热原理。近期有研究进行了20例行MWA与12例行PTX治疗肾移植后THPT疗效的对比，研究发现MWA可有效改善肾移植手术后THPT的高PTH、高钙血症、ALP水平并对移植肾功能无影响，但相对于PTX仍存在复发率高(69.23%)的问题。目前关于热消融治疗THPT的效果个体差异较大，而且热消融治疗技术对操作者布针水平要求较高，加之异位甲状旁腺、增生组织消融不彻底等因素的存在，使得该技术更适用于外科手术有禁忌、手术或麻醉风险较大或外科手术难度大的患者使用。
6 总结
从近年来报道的发病率来看，THPT已不罕见。对SHPT患者尤其是肾移植手术后的患者，应严格监测血清钙、磷、PTH等指标的变化，结合影像学检查手段做出早期诊断。THPT患者首选手术治疗，不断创新的微创和开放手术术式提高了治疗的成功率并减少了手术后并发症。对于心肺功能较差、不适合手术或拒绝手术的患者，也有行热消融或药物治疗的案例报道。未来，仍需要持续关注THPT，进一步探索有效的治疗手段，同时对高危患者进行早期干预和合理治疗。
参考文献 略
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：王秀川,王兆军.三发性甲状旁腺功能亢进症研究进展[J].中国血液净化,2025,24(02):145-148.
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