肾移植相关易栓症的研究进展

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易栓症是由各种遗传性或获得性因素分别或叠加作用下导致的血栓形成和血栓栓塞倾向的病理状态。在肾移植中，患有易栓症的肾移植受者具有更高的血栓形成和急性排斥反应发生的风险，严重影响受者和移植物存活率。风险评估、早期诊断和适当干预对肾移植相关易栓症的管理至关重要。

肾移植相关易栓症的研究进展
作者：严紫嫣、苗芸
作者单位：南方医科大学南方医院器官移植科
来源：《器官移植》2025年第16卷第2期
　　易栓症是指因各种遗传性或获得性因素导致高血栓形成和血栓栓塞倾向的病理状态。在肾移植领域，易栓症患者肾移植术后血栓栓塞发生率和早期移植失败率更高。然而，由于终末期肾病患者慢性血栓前状态较为普遍，潜在遗传性或获得性易栓症的筛查通常被忽视，易栓症往往在早期未能及时诊断和获得有效干预，导致肾移植术后早期移植肾丢失甚至受者死亡等不良结局。本文通过总结肾移植相关易栓症的流行病学、常见病因与发病机制以及管理策略，旨在提高临床医师对肾移植相关易栓症的认识和诊疗水平。

1　流行病学及危害
　　易栓症的主要临床表现为静脉血栓栓塞症（VTE），如深静脉血栓形成（DVT）、肺血栓栓塞症（PTE）、颅内静脉血栓形成等。就肾移植而言，患易栓症的肾移植受者容易发生血栓形成以及急性排斥反应事件，二者均为早期肾移植失败的重要危险因素。
　　血栓形成和血栓栓塞是肾移植术后的重要并发症，发生率为6.3%～8.3%，是术后30d内移植物丢失的首要原因。其中，回顾性分析结果显示，在首次发生术后血栓形成事件的肾移植受者中，50%～67%存在易栓症，仅28%未见明显血栓形成的倾向。在反复出现血栓事件的肾移植受者中，66.7%存在易栓症，患易栓症的肾移植受者术后1年内移植肾丢失率较非易栓症肾移植受者可高出近4倍。
　　同时，易栓症与肾移植术后急性排斥反应的发生相关，主要表现为急性血管排斥反应。回顾性分析结果显示，患遗传性易栓症肾移植受者术后3个月内急性排斥反应发生率为68%～71%，对照组则为35%。
　　除上述并发症外，肾移植相关易栓症还是术后血管坏死的重要危险因素，可导致股骨头缺血性坏死。回顾性分析结果显示，血管坏死肾移植受者组中遗传性易栓症群体显著高于对照组（42.1%比7.9%，P=0.004）。
　　此外，遗传性易栓症存在种族差异，高加索人种以凝血因子功能增强为主，而我国及亚洲其他地区则以抗凝蛋白缺陷为主。

2　常见病因与发病机制
　　血栓形成发病机制的主要理论被称作Virchow三要素，即血流淤滞、血管内皮损伤和血液成分改变。各种直接或间接影响上述三个基本环节的病理生理变化均可能导致易栓症，通常为凝血-抗凝血或纤溶-抗纤溶系统失衡引起的血液高凝状态所致。
　　就肾移植而言，易栓症的病因可以分为两大类，一为遗传性因素所致易栓症，主要为莱顿第五因子（FVL）和凝血酶原基因G20210A发生突变，以及蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ等抗凝蛋白缺陷；二为获得性因素所致易栓症，以抗磷脂综合征和高同型半胱氨酸血症为主，其他因素如免疫抑制药、慢性肾病及腹膜透析史、移植后红细胞增多症、急性巨细胞病毒感染等。
　　以下对几种常见肾移植相关易栓症病因进行概述。
2.1　莱顿第五因子（FVL）突变
　　FVL是一种由凝血因子V点突变引起活化蛋白C（APC）抗性的常染色体显性遗传性疾病。在凝血-抗凝血系统中，凝血酶与血栓调节蛋白结合后成为抗凝剂，激活APC，APC通过切割灭活活化凝血因子V（FVa）及活化凝血因子Ⅷ（FⅧa）发挥抗凝作用。FVL突变后，APC的裂解位点被破坏，抗凝功能受损，突变的FVL相较于正常因子V的灭活速度减慢约10倍，并在循环系统中存活更长时间，导致凝血酶生成增加并引发血栓前状态。
　　FVL在肾移植受者和普通人群中流行率相似，为5%～8%，主要发生于高加索人种。FVL杂合突变可将血栓风险提高4～8倍，纯合突变则可进一步提高10倍以上。
　　FVL与多种肾移植术后并发症相关，包括静脉血栓栓塞、移植物功能延迟恢复（DGF）、急性排斥反应、早期移植肾丢失和慢性移植肾功能不全等。
2.2　凝血酶原基因G20210A突变
　　凝血酶原（凝血因子Ⅱ）基因G20210A突变属于常染色体显性遗传性疾病，其突变为位于凝血酶原基因3’端非编码区的单碱基替换（20210G→A）。该突变通过提高信使RNA（mRNA）3’端加工效率及精确度，促进mRNA积累和凝血酶原蛋白合成增加，导致凝血酶原水平升高，从而增加凝血酶的含量，最终促使凝血酶介导纤维蛋白原转化为纤维蛋白，增强凝血效应。
　　同样地，凝血酶原基因G20210A突变在肾移植受者和普通人群中流行率相似，为1%～3%。凝血酶原基因G20210A突变主要发生于高加索人种，在亚洲人、非洲人和美洲原住民后裔中均少见。单独凝血酶原基因G20210A突变事件所致血栓风险增幅有限，为2～4倍，但当它与其他遗传背景或危险因素并存时，整体血栓风险将显著增加。曾有研究表明FVL与凝血酶原基因突变的结合与静脉血栓形成风险增加呈近60倍相关性。同时，凝血酶原基因G20210A突变被认为与移植物存活率相关，回顾性分析结果显示，该突变使移植物丢失的风险增加2.95倍，突变携带者的移植存活时间下降至66个月，而对照组的存活时间为149个月。
2.3　抗凝蛋白缺陷
　　易栓症的遗传性因素还包括蛋白C、蛋白S以及抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）缺乏等常染色体显性抗凝蛋白缺陷症。蛋白C与蛋白S均为维生素K依赖性抗凝蛋白，APC正常生理状态下抗凝作用如上文2.1所述，游离蛋白S则是APC降解FVa、FⅧa过程中的辅助因子。ATⅢ则通过抑制参与凝血过程的丝氨酸蛋白酶起到抗凝作用，包括活化凝血因子Ⅶ/Ⅸ/Ⅹ/Ⅺ。
　　抗凝蛋白缺陷症主要见于亚洲地区，在欧美地区流行率不足1%。我国华中地区的易栓症分子遗传学研究显示，蛋白C缺陷最为常见，杂合子在汉族健康人群的比例为0.8%～2.4%，其静脉血栓栓塞风险增加2.5～6.4倍，而蛋白C缺陷纯合子患者通常在童年早期死亡。
　　值得注意的是，蛋白C、蛋白S和ATⅢ缺乏可以是获得性的，通常发生于败血症、弥漫性血管内凝血、肝病、大手术和急性血栓形成期间。回顾性研究结果显示，抗凝蛋白缺陷肾移植受者术后血栓形成风险增加，术后6个月内急性排斥反应发生率显著升高，但尚不清楚获得性抗凝蛋白水平一过性下降是否会增加肾移植受者血栓形成的风险。
2.4　抗磷脂综合征
　　抗磷脂综合征（APS）是一种血栓性炎症性疾病，由识别细胞表面磷脂和磷脂结合蛋白的循环自身抗体-抗磷脂抗体（aPL）引发，其结果是血栓事件、产科并发症以及各种其他自身免疫性疾病和炎症并发症的风险增加。aPL包括狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）和抗β2-糖蛋白I抗体（aβ2GPI），其中APS的主要促血栓机制涉及aPL与细胞表面的β2GPI结合。aPL通过与细胞表面受体结合，诱导各种血液和免疫细胞以及补体系统的激活，从而产生促凝和促炎作用，使循环血管内环境倾向于原位血栓形成，并促进其他自身免疫性疾病和炎症并发症的发展。
　　APS是肾移植术后多种并发症的重要危险因素，患有APS的终末期肾病患者在肾移植术后具有较高的动静脉血栓栓塞、原发性移植物血栓形成及早期移植失败的风险。一项回顾性分析结果显示，27%的aPL阳性肾移植受者术后存在移植物血栓形成，而aPL阴性者比例为6.9%。有研究认为，若不进行预防性抗凝治疗，几乎100%的APS肾移植受者会发生血栓形成事件。
　　LA、aCL和aβ2GPI抗体呈阳性的无症状患者（即三阳性患者）首次发生静脉血栓栓塞的风险为每100例中有5.3例；即使接受了抗凝治疗，44%的三阳性APS患者在10年的随访期内复发血栓形成事件，提示此类患者需要更密切的监测和更积极的治疗干预。值得注意的是，多项研究认为，移植前单独循环aCL抗体的存在不会影响移植肾功能及其长期存活率，而肾移植受者中LA的存在被认为与移植肾典型APS肾病特征的发生风险增加有关，尤其是在APS患者中，术后早期发生血栓性微血管病的风险显著增加。
2.5　高同型半胱氨酸血症
　　同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代谢过程的中间产物，通过再甲基化和转硫作用两种酶代谢途径可分别转化为甲硫氨酸和半胱氨酸。高同型半胱氨酸血症（HHcy）则是指血液中Hcy水平异常升高，可分为轻度（15～29µmol/L）、中度（30～100µmol/L）和重度（＞100µmol/L）3个等级。
　　HHcy的主要病因是与Hcy代谢相关的酶和辅因子功能障碍，既可由后天获得性因素引发，也可源于先天性遗传因素。叶酸、维生素B12和维生素B6等Hcy代谢途径必需辅因子的缺乏是HHcy最常见的后天获得性因素，可通过及时补充上述辅因子的含量以降低血液Hcy水平。HHcy最常见的遗传原因是亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因点突变（C677T），可导致Hcy再甲基化活性降低，与轻度HHcy相关，其纯合突变在普通人群中流行率为10%～20%。
　　HHcy也常见于各类系统性疾病的并发症，如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、恶性贫血以及乳腺、卵巢和胰腺恶性肿瘤等。
　　HHcy是一种已知的促血栓因素，其诱发血栓形成的机制复杂多样，包括促进血小板聚集、激活多种凝血因子和凝血级联反应、诱导内皮损伤以及增加血管氧化应激水平。HHcy被认为是肾移植受者心血管疾病和血栓栓塞事件的独立风险因素。高水平Hcy与动静脉血栓形成风险增加相关，HHcy（＞18µmol/L）可使血栓形成风险增加2.5倍，而在50岁以上肾移植受者中，该风险增加超过5倍。
　　此外，当HHcy与其他促血栓性疾病并存时，血栓风险进一步增加，如携带FVL突变且伴有HHcy的肾移植受者，其血栓形成风险增加了近22倍，提示获得性与遗传性易栓症叠加时对整体血栓形成风险的显著提升。

3　治疗与管理策略
　　对于肾移植相关易栓症，有三个需要思考的临床问题，一是应对哪些等待肾移植患者进行易栓症筛查；二是应如何评估等待肾移植患者的血栓形成倾向；三是应采取何种预防措施避免易栓症患者发生肾移植术后血栓形成事件。
　　关于是否在肾移植术前进行易栓症筛查的问题，目前仍存在较大争议，且尚未有任何经过验证的指南发表。易栓症的筛查主要建立于静脉血栓栓塞症（VTE）的基础，首先，根据患者的个人或家族VTE史初步识别遗传性易栓症（表1）；其次，符合表1临床特征的患者建议进行进一步的易栓症筛查（表2）。当VTE事件发生或正在接受抗凝治疗时不宜进行检测，且维生素K拮抗剂至少停药2周，直接口服抗凝剂至少停药2d，普通/低分子肝素至少停药24h才可进行检测。
　　就肾移植而言，由于儿童和青少年患者肾血管并发症的发生率较高，应考虑对常见的易栓症风险因素进行筛查，包括FVL、凝血酶原基因G20210A、蛋白S、蛋白C、ATⅢ以及APS；所有成年肾移植受者应进行aPL筛查，其他易栓症的筛查则应根据患者病史进行，尤其需关注年轻时/无明显诱因VTE病史；对于胰肾联合移植患者，由于移植物血栓形成的发生率较高，建议降低表1筛查指标阈值。值得注意的是，终末期肾病患者的Hcy及FⅧ水平通常异常升高，提示HHcy和FⅧ的筛查价值有限。


　　尽管易栓症检测结果通常不会直接影响VTE治疗的临床决策，但在部分医疗中心，易栓症筛查及后续检测几乎成为常规做法；其主要目的是为患者及其家属在未来的临床决策提供参考，而非指导即时的VTE管理。在肾移植领域，易栓症筛查旨在及早识别高风险患者，从而有效预防术后血栓栓塞事件的发生。
　　针对肾移植易栓症患者的血栓预防，应遵循高风险手术的标准：在基础预防（如下肢活动和避免脱水）的基础上，还需实施物理预防（如使用压力袜）和药物抗凝预防（如低分子肝素）。
　　关于易栓症肾移植受者术后抗凝方案的选择，目前多为国外中心的经验总结，尚未形成明确的指南。相较于欧美人群，我国人群普遍表现出较“低凝”或“易出血”体质，因此在借鉴国外经验时，需警惕评估潜在的出血风险。根据多中心经验，建议术后使用低分子肝素20mg皮下注射（每晚1次）直至出院。此后，应根据患者的风险等级制定相应的抗凝方案，如表3所示。
　　此外，遗传性易栓症尚无根治方法，而获得性易栓症则需积极治疗原发疾病、去除和纠正诱发因素。
　　抗凝治疗的持续时间主要取决于VTE的诱因是否存在，而非易栓症检测的结果。对于存在诱因的VTE患者，通常建议进行3个月的抗凝治疗；而对于无诱因的VTE患者，可能需要终身进行抗凝治疗。因此，针对无诱因VTE患者的个体化评估至关重要，需要在治疗过程中权衡抗凝治疗带来的出血风险与预防VTE复发的益处；可使用DASH评分、Vienna预测模型、HERDOO2评分等风险分层工具进行评估。
　　此外，获得性易栓症APS通常被认为会增加复发性VTE的风险，因此建议进行长期抗凝治疗。然而，在极少数情况下，APS即使在标准强度的抗凝治疗下，仍可能发展为灾难性事件，导致多器官衰竭甚至死亡。


4　小结
　　综上，肾移植相关易栓症的管理仍面临诸多挑战，尤其是在术前如何有效评估和预测血栓风险方面。移植前的全面风险评估与及时采取预防性策略至关重要，包括基于患者病史和个体风险的有针对性筛查、预防以及术后管理策略。这些措施对于降低移植并发症的风险、提高移植物和患者的存活率具有重要意义。未来的研究应着力于开发更精确的风险预测模型及优化治疗方案，个性化地评估抗凝治疗的风险与收益，以进一步提高移植物和患者的长期存活率。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：严紫嫣,苗芸.肾移植相关易栓症的研究进展.器官移植,2025,16(2):302-308.