|
|
罗沙司他（roxadustat,FG-4592）是全球首类口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物，可用于治疗透析或非透析人群的肾性贫血，在改善肾移植后贫血（PTA）方面亦具有良好的临床疗效。研究发现，HIF-PHI类药物可能影响细胞色素P450(CYP）酶家族多种代谢酶的活性，如CYP2A6、CYP2B6、CY-P3A4等。环孢素A（CsA）在体内主要代谢部位是肝脏和肠系膜中的CYP3A酶系，提示罗沙司他与CsA可能存在药物间相互作用，从而对CsA血药浓度产生潜在影响。常州市第一人民医院回顾性收集合用CsA与罗沙司他的8例肾移植受者资料，探讨罗沙司他对CsA血药浓度的影响程度，结果表明，罗沙司他治疗肾移植受者贫血效果显著，但在与环孢素A联用时，可使环孢素A血药谷浓度明显增加。现摘录相关内容以供学习参考。
一、一般资料
回顾性收集常州市第一人民医院2022年1月到2024年1月合用CsA与罗沙司他的肾移植受者的临床资料。
纳入标准：①肾移植术后出现PTA并发症的受者，血红蛋白（Hb）的水平<110g/L；②采用罗沙司他治疗PTA的住院或门诊肾移植受者，用药疗程≥1个月；③免疫抑制方案采用CsA且规律监测血药浓度。
排除标准：①年龄<18岁；②抗排异方案不包含CsA或研究期间由CsA调整为其他免疫抑制剂者；③移植后进行透析的受者；④临床资料不完整或未规律随访．
纳入符合标准的肾移植受者共8例，其中，男性3(37.5%）例，女性5(62.5%）例，年龄为（52±10）岁。
二、罗沙司他初始给药方案
推荐按体重选择罗沙司他的起始剂量，每次70mg（体重<60kg）或100mg（体重>60kg），每周3次，口服给药；同时需结合患者年龄、体重、既往使用ESA剂量、基线Hb值、铁代谢水平及营养状态等多种因素，个体化并以较小起始剂量开始使用。
三、结果
（一）合用罗沙司他对CsA血药谷浓度、给药剂量和浓度剂量比的影响
合用罗沙司他前后，CsA平均给药日剂量分别为（2.53±0.61）、（2.28±0.68)mg/kg。合用罗沙司他后，CsA的浓度剂量比为（49.86±19.75)(ng·kg)/(mg·mL)，显著高于合用前（39.70±11.81)(ng·kg)/(mg·mL)(P<0.05）。
6例（75%）肾移植受者合用罗沙司他后CsA的浓度剂量比升高，其中4例（50%）浓度剂量比达到合用前的1.40～1.62倍，见表2。
（二）罗沙司他疗效
8例肾移植受者中，3例（37.5%）同时给予铁剂治疗。罗沙司他治疗之前平均Hb水平为（103.4±6.2)g/L，治疗3个月时增加至（123.1±7.8)g/L(P<0.01）（见表3）。与治疗前相比，治疗后每个月Hb水平均有显著改善（P<0.05）。治疗1个月和2个月时的Hb达标率均为87.5%，至3个月时，两组患者Hb均已达标，达标率为100.0%。
治疗1个月时，有2例患者未达到治疗反应的标准，但其中1例Hb已上升到治疗目标范围，治疗反应率为75.0%；治疗2个月时，所有患者的Hb较治疗前均升高大于10g/L，治疗反应率为100%；3个月时，1例患者Hb出现波动，较2个月时略有下降，故治疗反应率为87.5%。治疗3个月时，合用铁剂组Hb增加（27.3±10.2)g/L，未合用铁剂组Hb增加（15.2±4.0)g/L。
（三）合用罗沙司他对肾功能的影响及相关不良事件
在罗沙司他合用CsA期间监测受者的肾功能，结果显示，合用1、3、6个月后肾移植受者肾功能水平与合用前相比未出现显著差异。
8例受者中，有1例在治疗过程中出现不良事件。该患者（案例8）因PTA予罗沙司他50mg tiw口服改善贫血，合用罗沙司他后，CsA谷浓度剂量比升高至合用前的140.53%，且在两药合用3个月后发生明显的牙龈增生伴出血不止，就诊口腔科行止血处理，后续停用CsA并调整为他克莫司抗排异治疗。文献显示药源性牙龈增生在接受CsA的患者中发生率为8%～85%，在肾移植后接受CsA治疗的患者中发生率为53%，通常发生在治疗的前3～6个月，且CsA服用剂量和用药疗程是影响牙龈增生症状轻重的重要因素。因此，该患者牙龈增生加重并导致出血，考虑与CsA血药浓度增加有关。
四、讨论
罗沙司他是一类通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）来防止HIF-1α降解的小分子化合物，为治疗慢性肾脏病患者贫血的新型治疗药物。目前，罗沙司他与其他药物相互作用报道较少，其主要经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A9和CYP2C8代谢。研究报道HIF活性与CYP亚型的表达有关，Legendre等采用HIF-1α稳定剂孵育肝细胞，结果显示稳定HIF-1α活性后，CYP3A4酶活性降低。此外，PHD抑制剂可显著降低人肝细胞中代谢酶CYP3A的活性；HIF-PHI类药物恩那度司他亦对CYP3A4活性具有抑制作用。因此，联合使用罗沙司他，可能会影响主要通过CYP3A代谢的药物的血药浓度。
CsA主要由CYP3A4为代表的CYP3A同工酶参与代谢，同时也是多药外排泵P-糖蛋白的底物。多种药物可通过抑制或诱导CYP3A4或P-糖蛋白转运体来影响CsA的血药浓度。罗沙司他药动学研究提出健康白种人志愿者的平均消除半衰期（t1/2）为11.8h(9.6～16h），健康日本志愿者的平均消除半衰期为12h(10.9～13.1h），给药经过5个半衰期，体内药量基本达到稳态水平。故本研究选取罗沙司他与CsA合用1个月后的CsA血药浓度数据，结果显示肾移植受者合用罗沙司他后，CsA浓度剂量比为（49.86±19.75)(ng·kg)/(mg·mL)，显著高于合用前（39.70±11.81)(ng·kg)/(mg·mL)(P<0.05)，CsA平均给药日剂量相应下降。本研究提示罗沙司他与CsA之间存在相互作用，罗沙司他可增加CsA的血药浓度，其相互作用的机制可能与代谢酶CYP3A4相关。
8例肾移植受者中有2例在合用罗沙司他后，CsA的浓度剂量比较合用前有所下降，分别为84.33%、98.58%，可能存在以下两方面原因：
一方面，CsA体内药动学在个体间和个体内存在较大的变异，其影响因素包括吸收过程中生物利用度的差异（3%～50%）、肝肾功能、合并用药、药物代谢酶和转运体的遗传多态性等。另一方面，有研究表明，UGT1A9基因多态性显著影响罗沙司他的贫血疗效及药物谷浓度，其中rs2070959位点AA型患者治疗后Hb升高值及罗沙司他谷浓度均低于AG型（P<0.05)；且Takano等研究发现PHD抑制剂引起的CYP1A2、CYP2B6和CYP3A活性降低呈剂量依赖性。因此，CsA与罗沙司他间相互作用程度不同，也可能是由于不同基因型受者罗沙司他体内血药浓度有差异，进而对CYP3A4酶的抑制程度不同。
研究报道，20%～70%的肾移植受者可能出现PTA，其与移植术后心血管疾病、移植肾失功、死亡率等密切相关。罗沙司他通过稳定HIF因子刺激促红细胞生成素（EPO）基因产生内源性EPO及促进铁的吸收来改善肾性贫血。Li等发现罗沙司他在给药2～4周后显著增加了PTA患者的Hb水平，且可维持到10周。本研究纳入8例PTA患者经罗沙司他治疗1个月后平均Hb水平显著增加，3个月时100%的受者达到了标准Hb水平，与上述报道相似。此外，罗沙司他治疗期间铁利用率增加，给药8周后，铁蛋白水平显著下降，研究建议HIF-PHI类药物治疗期间应补充铁剂，而本研究中罗沙司他合用铁剂治疗组Hb增加的水平亦高于未合用铁剂组。
在非缺氧状况下，罗沙司他短期治疗可刺激一氧化氮的产生，进而降低肾血管阻力，增加肾小球滤过率。Labes等提出HIF-PHI类药物达普司他（daprodustat）能预防CsA诱导的Hb下降，恢复肾毛细血管生成，减轻CsA诱导的肾脏毒性。有研究表明减少CsA给药剂量可有效降低与CsA浓度升高相关的肾毒性发生风险。本研究在合用罗沙司他后观测受者6个月内的肾功能水平，结果显示，合用期间无受者出现急性肾损伤。综上所述，罗沙司他与CsA联用或能减轻长期使用CsA对肾移植受者肾功能的损伤作用。
罗沙司他作为一种改善肾性贫血的新型药物，可显著增加PTA受者的Hb水平，且具有良好的安全性，对肾功能无不良影响。然而，与CsA联用时会增加CsA的血药浓度，故需进行密切监测血药浓度并及时调整给药方案，避免因浓度过高导致的药品不良反应。但本项研究为回顾性研究，样本量有限，后续将进一步扩大样本量并考察相互作用的影响因素；此外，多种HIF-PHI类口服药物（如恩那度司他、达普司他）逐渐应用于临床，且对不同的PHD类型抑制作用略有差别，可探究其他HIF-PHI类药物与CsA间的相互作用，为临床提供更全面的参考依据。
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：雷永芳,钱卿,胡楠,等.罗沙司他治疗肾移植受者肾性贫血的疗效及对环孢素A谷浓度的影响分析[J].中南药学,2025,23(7):2113-2118.
【编后插话：本研究未讨论血红蛋白变化对环孢素血药浓度的影响。有研究表明，血红蛋白水平与环孢素血药浓度呈正相关，血红蛋白升高通常会导致测得的环孢素全血浓度相应升高。 这是因为环孢素在血液中主要分布于红细胞内，约60%～70%被红细胞摄取，仅约30%结合于血浆蛋白。因此，红细胞数量和血红蛋白含量直接影响药物的分布容积和检测浓度。】
|
|
发表于