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本文系统综述了肾移植受者睡眠障碍的流行病学特征、病理生理机制、临床影响及诊疗新进展。
肾移植受者睡眠障碍的研究进展
作者：杨新纪1、石伟龙2、朱和荣3、侯小飞1、张树栋1
作者单位：1.北京大学第三医院泌尿外科；2.北京大学第三医院药剂科；3.广东省中西医结合医院泌尿外科
来源：《器官移植》2025年第16卷第5期
肾移植作为终末期肾病（ESRD）的肾脏替代治疗方案之一，已被公认是能够显著改善患者预后的最佳治疗选择。成功的肾移植不仅能有效延长ESRD患者的生存期，更能显著提升其生活质量。即便如此，肾移植受者（KTRs）仍面临着多重挑战。其中，睡眠障碍作为一个长期被临床忽视的重要问题，持续影响着KTRs的术后康复、生活质量及心理健康，从而形成恶性循环。因此，在临床实践中，医护人员应当提高对KTRs睡眠障碍的重视程度，通过系统评估准确识别睡眠障碍的具体类型，并采取针对性的干预措施。及时有效的睡眠干预不仅能改善KTRs的生活质量，更有助于其心理健康和移植肾功能的长期维护，这对于全面提高KTRs的身心健康水平具有重要的临床意义。
1 睡眠障碍与疲劳
根据美国睡眠医学学会国际睡眠障碍分类第3版，睡眠障碍被系统性地划分为6大临床类别：失眠障碍、睡眠相关呼吸障碍（SBD）、中枢性过度嗜睡障碍、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、异相睡眠障碍以及睡眠相关运动障碍。在SBD中，中枢性睡眠呼吸暂停综合征（CSAS）和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）综合征是最具临床代表性的亚型。而在睡眠相关运动障碍中，则以不宁腿综合征（RLS）和周期性肢体运动障碍（PLMD）的发生率最为突出。
失眠障碍的核心诊断标准需同时满足以下3项：（1）睡眠起始困难（入睡障碍）、睡眠维持困难（易醒或早醒）；（2）在具备适宜睡眠条件和充足睡眠机会的情况下，仍持续存在睡眠障碍；（3）睡眠问题导致日间功能显著受损。失眠障碍可进一步分为短期失眠（病程＜3个月）和慢性失眠（病程≥3个月）。
睡眠呼吸暂停是指在睡眠期间呼吸气流部分或完全中断间歇性发作的现象，其中，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是由于睡眠时上呼吸道间歇性塌陷所致，而中枢性睡眠呼吸暂停综合征（CSAS）则源于呼吸中枢驱动功能间歇性丧失。
不宁腿综合征（RLS）是一种特征性的感觉运动障碍性疾病，其核心临床表现为强烈的、不可抗拒的下肢活动冲动。患者常伴有肢体不适感或感觉异常（如蚁行感、灼烧感或酸胀感），症状具有典型的昼夜节律性特征，多在傍晚或夜间加重，且在静息状态下尤为明显，活动肢体后可暂时缓解。而周期性肢体运动障碍（PLMD）则表现为睡眠期间出现的突发性、重复性且高度模式化的下肢肌肉抽动，这些运动通常具有节律性特点（每20～40s重复出现），可导致频繁的微觉醒而影响睡眠质量。
失眠障碍、中枢性睡眠呼吸暂停综合征（CSAS）、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）、不宁腿综合征（RLS）以及周期性肢体运动障碍（PLMD）也是KTRs群体中最为常见的睡眠障碍亚型。
除此以外，睡眠质量下降及特定类型的睡眠障碍已被多项研究证实是导致疲劳的重要危险因素。尽管疲劳在临床上尚未形成统一的标准化定义，但患者通常将其描述为“一种持续存在的极度疲倦感、虚弱状态或能量耗竭，这种主观感受与其实际活动强度明显不相称，并可能对患者的躯体功能和认知能力产生显著负面影响”。疲劳不仅直接影响睡眠质量，还通过反刍思维间接影响睡眠质量。疲劳症状与睡眠障碍之间往往形成恶性循环，进一步加剧患者的临床负担。
2 KTRs睡眠障碍的流行病学特征
睡眠障碍在慢性肾病（CKD）患者中表现出显著的临床流行性，其中以失眠障碍、SBD和睡眠相关运动障碍最为突出。值得注意的是，尽管KTRs在生活质量及主观幸福感方面较透析患者有明显改善，但移植后仍持续面临睡眠障碍和疲劳等临床症状的困扰，且相关症状的改善往往需要经历数年时间。
流行病学研究显示，KTRs群体中睡眠障碍的发生率居高不下。总体而言，19.3%～78.0%的KTRs存在不同程度的睡眠障碍，在儿童及青少年患者群体中，72.0%的KTRs至少患有1种类型的睡眠障碍。成年KTRs的睡眠质量问题同样突出，调查显示33%的男性患者和49%的女性患者均存在睡眠质量下降的情况，这一比例高于健康对照组（男性19%，女性28%）。值得关注的是，KTRs中OSA和RLS的发生率显著高于普通人群，流行病学数据显示，普通人群中RLS的发生率为5%～10%，而在CKD或ESRD患者中，RLS的发生率则为15%～30%，且随着CKD病程进展呈现升高趋势。值得注意的是，在接受肾脏替代治疗的患者中，腹膜透析患者的RLS症状较血液透析患者更为多见，而KTRs的RLS症状较透析人群有所减轻。已有研究证实，22%～63%的KTRs存在不同程度的疲劳。这些研究结果表明，虽然肾移植能够改善患者的肾功能，并在一定程度上缓解CKD相关的睡眠障碍，但睡眠问题在KTRs群体中仍然是一个普遍存在且需要特别关注的临床问题。
3 KTRs睡眠障碍的病理生理机制
目前，临床上针对KTRs群体中睡眠障碍的病理生理机制的研究相对匮乏。然而，鉴于KTRs群体是CKD患者中接受了肾移植术的一部分，其病理生理机制可能与CKD患者存在诸多相似之处。在CKD患者中，睡眠障碍的发生具有复杂的多因素病因学基础，且不同类型的睡眠障碍表现出独特的病理生理机制。
长期使用糖皮质激素及免疫抑制药，以及患者对移植肾功能丧失的忧虑被认为是导致KTRs睡眠障碍的重要诱因。糖皮质激素可能通过以下机制导致睡眠障碍：（1）干扰下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，破坏睡眠节律；（2）改变多巴胺代谢，加重RLS；（3）影响铁代谢并促进蛋白分解，导致疲劳症状；（4）引起体质量增加，加剧OSA发生的危险因素。
临床常用的他克莫司、吗替麦考酚酯（MMF）和西罗莫司等药物均会直接或间接导致睡眠障碍。现有研究证据表明，他克莫司与失眠障碍之间的关联性存在剂量-暴露关系特征。一项纳入5项随机对照试验和13项观察性研究的系统性综述显示，虽然大多数研究未发现他克莫司全血谷浓度与失眠障碍存在显著相关性，但药物总暴露量可能是更可靠的失眠障碍风险预测指标。值得注意的是，临床观察发现将他克莫司从即释剂型转换为缓释剂型后，患者失眠障碍的症状可获得显著改善。
此外，免疫抑制方案的整体构成可能影响睡眠质量。一项针对132例KTRs的问卷调查研究表明，MMF联合泼尼松的治疗方案与患者身心症状评分升高显著相关，特别是睡眠障碍、抑郁和焦虑等症状，这种相关性在移植术后1年尤为突出，研究者认为这可能与该阶段使用较高剂量的MMF和泼尼松有关。
这些发现提示，移植后睡眠障碍的发生机制可能涉及多药联合作用及给药时相特征等复杂因素，这些因素不仅导致睡眠障碍，还会引起日间功能损害，表现为疲劳感加重、日间过度嗜睡以及认知功能、注意力和行为能力的显著下降。
对于睡眠相关呼吸障碍（SBD），目前研究认为其发生主要与以下因素相关：CKD患者常见的高血容量状态可导致上气道塌陷，同时患者对高碳酸血症的化学感受器敏感性增强，加之尿毒症性肌病引发的呼吸肌疲劳等因素共同作用，构成了SBD的重要病理生理基础。
周期性肢体运动障碍（PLMD）在CKD患者中的发生机制尚未完全阐明，但不宁腿综合征（RLS）的相关研究提供了重要线索。多项研究表明，RLS患者普遍存在铁代谢异常导致的脑组织铁缺乏，这是其核心发生机制之一，铁缺乏也与更严重的疲劳症状有关。从神经生化角度看，多巴胺能系统的功能紊乱在RLS发生中起关键作用：突触前高多巴胺能状态引起突触后D2受体下调，加之夜间多巴胺水平的生理性降低，共同导致夜间多巴胺能信号传导不足。这种神经递质失衡不仅引起特征性的感觉运动症状，还与谷氨酰胺能系统过度激活及腺苷能系统的抑制共同构成了RLS患者过度觉醒和失眠的神经生物学基础。
这些发现凸显了KTRs群体中睡眠障碍病理生理机制的复杂性和多样性，为临床干预提供了重要的理论依据。
4 睡眠障碍对KTRs的影响
4.1 心血管不良事件发生
高血压是KTRs的常见并发症，与该人群心血管不良事件的发生风险和移植肾功能进行性减退密切相关。睡眠相关呼吸障碍（SBD）与高血压的发生发展存在显著关联，在KTRs中，SBD与24h、日间及夜间收缩压升高显著相关，即使在调整多种混杂因素后，这种关联仍有统计学意义，提示SBD可能是KTRs高血压发生的重要危险因素。其病理生理机制主要涉及以下3个方面：（1）交感神经活性增强是SBD导致血压升高的主要机制；（2）SBD所导致的缺氧/高碳酸血症的反复循环可通过神经体液调节机制引起血管收缩和血压升高；（3）SBD引起的间歇性缺氧可导致慢性肾内缺氧、氧化应激和炎症反应，同时通过激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起肾小球内高血压和高滤过状态，最终导致慢性肾小管间质纤维化和肾功能进行性恶化。总之，夜间缺氧和神经体液激活与难治性高血压的发生密切相关，进而导致左心室肥厚、动脉粥样硬化加速和病死率增加。
睡眠障碍与心血管不良事件的发生存在显著的时间相关性，包括心律失常、心力衰竭和心源性猝死等。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者常合并各种心律失常，复杂性快速性心律失常和缓慢性心律失常的存在显著增加患者心血管不良事件发生率和病死率。研究表明，OSA与心肌缺血（无论有无症状）、急性冠状动脉综合征、脑卒中、短暂性脑缺血发作、肺动脉高压和心力衰竭等多种心血管不良事件密切相关。KTRs的心血管不良事件的发生率和病死率显著高于普通人群，虽然与ESRD患者相比，肾移植术后心血管不良事件的发生率和病死率有所下降，但仍较普通人群高出约两倍。据统计，约40%的KTRs在术后2年内会发生心血管不良事件，其中充血性心力衰竭最为常见，是仅次于感染的导致患者住院的第二大原因。因此，合并睡眠障碍的KTRs具有更高的心血管不良事件发生风险。
4.2 感染风险增加
失眠障碍可导致免疫功能紊乱，表现为T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞数量增加，单核细胞的促炎活性增强，以及特异性炎症标志物（如白细胞介素-6和C-反应蛋白）水平显著增高，这些变化与免疫功能失调和炎症反应密切相关。而特异性炎症标志物的水平升高与CKD患者的病死率增加有关。睡眠与抗感染免疫之间存在复杂的相互作用，研究表明，失眠障碍可影响免疫系统的多个环节，而感染过程中免疫系统的激活也会改变睡眠模式。即便在普通人群中，OSA也会导致肺炎及术后伤口感染风险增加，大规模队列研究也证实，CKD患者更易发生感染相关并发症。因此，合并睡眠障碍的CKD患者发生感染的风险将显著增加。虽然目前针对合并睡眠障碍的KTRs的感染风险的研究较少，但理论上合并睡眠障碍的KTRs可能面临更高的感染风险。
4.3 病死率增加
睡眠障碍可能对移植肾功能及KTRs的生存产生不利影响。有研究表明，失眠障碍与血清肌酐水平升高[比值比（odds ratio，OR）=1.04，P=0.030]以及估算肾小球滤过率（eGFR）的降低（OR=0.98，P=0.047）存在显著关联。而移植肾功能的丧失则会增加患者病死的风险。一项为期5年、纳入894例CKD患者（其中15%合并RLS）的随访研究显示，严重的RLS症状与病死风险显著相关（风险比=1.39，95%可信区间为1.08～1.79）[49]。并且，另一项研究发现，合并OSA或CSAS的CKD患者病死率显著高于其他患者。此外，研究显示失眠障碍以及RLS与抑郁、焦虑等精神心理疾病的发生风险的增加密切相关，这些问题在CKD患者中普遍存在，进一步加重了患者的疾病负担，在调整年龄、种族、性别和合并症等因素后，失眠障碍的患者死亡风险仍增加16%。疲劳也与ESRD患者的疾病进展风险、病死率和住院率轻度增加相关。这些证据共同证实，睡眠障碍可能通过多种机制影响KTRs的长期预后。
5 睡眠障碍的诊断和治疗
5.1 诊断工具
推荐采用经过验证的筛查工具进行失眠障碍的标准化评估，包括匹兹堡睡眠质量指数、雅典失眠量表和失眠严重程度指数，这些量表可有效识别失眠障碍。而OSA、CSAS、RLS和PLMD的诊断均依赖于多导睡眠图（PSG），PSG不仅可以监测睡眠中出现的阻塞性呼吸事件（包括呼吸暂停、低通气或呼吸用力相关觉醒），还可以客观评估周期性肢体运动的严重程度。此外，对于RLS和PLMD，还应进行血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度检测以评估铁储备状态，确诊铁缺乏症时需及时干预治疗。近年来，基于脑电图的可穿戴设备在睡眠监测上显示出与PSG相当的准确性，同时提供了一种更舒适、侵入性更小的替代方案，具有作为PSG替代品和家庭睡眠监测工具的良好潜力。
5.2 治疗策略
在KTRs中，睡眠障碍的治疗需要采取综合性的干预策略，结合非药物和药物治疗方法。
非药物治疗方面，认知行为疗法被推荐作为失眠障碍的一线治疗方案，其具体措施包括：通过增加日间活动量来改善夜间睡眠质量，以及运用冥想和正念练习等心理干预手段来缓解相关症状。
对于睡眠相关呼吸障碍（SBD）患者，推荐采用生活方式干预（包括体质量管理、规律锻炼、避免酒精和镇静药的使用）和体位疗法等非药物措施；而对于阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者，持续气道正压通气（CPAP）则是中重度OSA患者首选的治疗方案。但也有研究表明，在长期使用CPAP（＞6个月）的OSA患者和高龄患者中，CPAP治疗与eGFR的降低有关。此外，肾移植术后体液管理的改善可能对缓解OSA症状有积极影响。
针对不宁腿综合征（RLS）和周期性肢体运动障碍（PLMD），有效的非药物治疗方法包括芳香疗法、按摩和针灸等。渐进性肌肉放松练习和护士主导的体育锻炼项目也是一种有效的干预措施，可以调节KTRs的生命体征并减轻疲劳症状。
在药物治疗方面，对于失眠障碍的患者，可选用非苯二氮卓类镇静催眠药（如唑吡坦、扎来普隆）、褪黑素及其受体激动剂（如雷美替胺）进行治疗。对于RLS和PLMD的患者，多巴胺能药物（如普拉克索、罗匹尼罗）、铁剂（包括口服和静脉给药途径）以及α2δ配体类药物（如加巴喷丁、普瑞巴林）可有效改善症状。而对于OSA患者，使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（如司美格鲁肽）可能有助于减轻体质量，从而改善症状。此外，考虑到糖皮质激素可能影响维生素D的代谢，因此维生素D的补充在KTRs中可能有助于改善疲劳症状，值得注意的是，但在选择药物时，需考虑患者的肾功能，并定期监测药物不良反应。
6 小结
19.3%～78.0%的KTRs存在睡眠障碍，影响日间功能，增加心血管不良事件的发生率和病死率，其发病机制复杂，诊断依赖量表和监测，治疗需采取综合手段。未来的研究方向应着重聚焦于以下方面：深入探索睡眠障碍与移植肾功能之间的相互作用机制，明确其对移植肾长期存活的影响；开发针对性的干预措施，优化治疗方案，特别是开发针对免疫抑制药相关的睡眠障碍的管理策略；进一步研究睡眠障碍对KTRs免疫功能的具体影响；利用可穿戴设备等新技术开展大规模、长期的睡眠监测研究，以更好地理解KTRs睡眠障碍的动态变化和预后意义。
参考文献 略
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：杨新纪,石伟龙,朱和荣,等.肾移植受者睡眠障碍的研究进展[J].器官移植,2025,16(5):798-804.
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