乙肝治疗的新概念——乙肝不再是一个不可治愈的顽症了[转帖]

老练

在《三联生活周刊》上看到一篇文章，转载下来，供大家参考。
网上地址：http://www.lifeweek.com.cn/2008-12-24/0002423433.shtml

乙肝治疗的新概念

◎ 袁越 2008-12-24

今年11月召开的美国肝病研究协会年会上，来自全世界的乙肝专家们提出了一个治疗慢性乙型肝炎的新概念，乙肝不再是一个不可治愈的顽症了。

小红（化名）是个北京女孩，5岁时的一次例行体检发现自己是澳抗阳性（俗称“乙肝大三阳”），因为怕遭到歧视，一直瞒着。高一时（2000年）家人怕影响小红高考，在一家医院开始为她治疗。当时小红的肝功能正常，打了半年普通干扰素后没有效果，遂改吃拉米夫定，半年后小红血液中的乙肝病毒DNA载量（浓度）就从108拷贝/毫升下降到103拷贝/毫升，但E抗原没有转阴。吃到14个月后再去检查，DNA反跳到106拷贝/毫升。为此她家人找到首都医科大学附属北京佑安医院的陈新月大夫为她治疗，经化验小红为YMDD变异阳性，即她体内的乙肝病毒已经出现了对拉米夫定的耐药。当时距离高考还有几个月，为了控制病情，陈新月建议小红继续服用拉米夫定，直到高考结束后停药观察，寻求合适的治疗机会。

2002年，小红考上了外地一所大学，每3个月检查一次肝功能。一年半后出现转氨酶升高（299U/L），陈新月认为抗病毒治疗的时机终于来了。考虑到小红曾经接受过普通干扰素和拉米夫定治疗，均无效，陈新月建议她改用长效干扰素外加拉米夫定进行联合治疗。干扰素需要冷藏，于是小红每个月花50元钱租用了学校门口一家冷饮店的冰箱，每星期去那里给自己打一针长效干扰素。一开始每针的剂量是180微克，小红出现了较为严重的干扰素不耐受现象，整天肌肉酸痛，昏昏欲睡。考虑到小红体重较轻，陈新月决定降低剂量，改用135微克，情况有所好转，但仍有轻微的副作用。这一次小红坚持了15个月，E抗原终于转阴，出现了E抗体，即从乙肝“大三阳”变成了“小三阳”。在巩固治疗的半年中，陈新月观察到小红的乙肝表面抗原滴度（浓度）也有了明显下降，这是一个信号，说明小红的免疫系统反应良好，继续治疗下去的话有表面抗原转阴的可能。为了永久摘掉乙肝的帽子，小红和她的家人同意了陈教授的治疗方案，终于在治疗了 2年半，花费了将近20万元人民币之后，乙肝表面抗原转阴，并出现了具有保护性的表面抗体，也就是通常所说的乙肝“临床治愈”。截至目前，陈新月已经对小红随访了2年多，小红血液中的乙肝病毒DNA和乙肝表面抗原均检测不到了，血液中的乙肝表面抗体依然维持阳性水平，肝脏穿刺病理检查也都正常，小红完全可以像健康人一样生活。

小红的故事并不是偶然的。今年11月初在美国旧金山召开的美国肝病研究协会（AASLD）年会上，来自世界各地的医生报告了多起成功的案例。包括陈新月大夫在内的国内外专家一致认为，对符合一定条件的慢性乙肝病人来说，只要治疗得法，达到临床治愈已经不再是遥不可及的梦想。

让我们以小红为例，看看这个新的治疗概念究竟是怎么一回事。

小红的免疫系统

几乎可以肯定，小红身上的乙肝病毒来自她母亲。

乙肝是一种通过血液和体液传染的疾病，中国有超过1.2亿的乙肝病毒携带者，占全世界总数的1/3。乙肝病毒欺软怕硬，成年人的免疫系统比较强健，绝大部分成年人感染的乙肝病毒都能被自动清除出去，无需治疗，也不会变成慢性乙肝。儿童就不同了，尤其是新生婴儿，他们的免疫系统尚未发育健全，有超过 90%的可能性转变为慢性乙肝。这就是为什么乙肝在中国传播的主要途径是母婴传染。

“乙肝病毒是世界上最聪明的病毒。”意大利著名的乙肝专家费鲁西奥·波尼诺（Ferruccio Bonino）教授对本刊记者说，“乙肝病毒进入肝细胞后，会形成‘共价闭合环状DNA’（cccDNA），它就像一条迷你染色体，躲藏在肝细胞核里。一旦遇到合适机会，就会以自己的DNA为模板，利用宿主细胞自身的核苷酸，复制出大量的乙肝病毒，入侵健康的肝细胞。”

不同的病毒有不同的扩散方法。流感病毒采用一种“残酷”的办法，就是把宿主细胞弄破，然后大量释放出来。流感病人之所以会喉咙疼痛，就因为病人的呼吸道上皮细胞被病毒弄破，大批死亡的缘故。相比之下，乙肝病毒就狡猾多了，它采用一种较为“温和”的办法，让宿主细胞表面生出一个“芽”，自己躲在这个“ 芽”里，随着它脱离母细胞扩散。整个过程中宿主肝细胞并不会有明显的损伤。

“科学家们正在研究乙肝病毒的这种特性，希望用cccDNA做载体，把外源基因导入人体细胞，实施基因疗法。”波尼诺补充说。

对于像乙肝病毒这样的“温和”病毒，如果人体免疫系统睁一只眼闭一只眼，也许就没事了。但是，人的免疫细胞一发现某个细胞被异物感染，就会本能地对它发动攻击，免疫细胞攻击的本意也许是针对病毒，但却波及被病毒感染的肝细胞。当被感染的肝细胞死亡后，原本只在细胞内部的转氨酶就会被释放到血液里，这就是为什么肝炎病人的转氨酶水平会升高的缘故。明白了这一点非常重要，这说明乙肝病毒本身对肝功能并没有太大影响，转氨酶升高是病人的免疫系统开始工作的标志。

以前人们不明白这一点，把降转氨酶作为治疗乙肝的唯一目标。后来发现，即使转氨酶的水平恢复正常，只要病毒仍在复制，免疫系统仍会继续对被感染的肝细胞实施攻击，时间长了病人的肝脏就会硬化（纤维化），甚至引发肝癌。根据统计，像小红这样通过母婴途径染上慢性乙肝的病人，长大后得肝硬化或者肝癌的概率大于40%，这是一个非常可怕的数据。

所以，治疗乙肝，最重要的不是保肝降酶，而是通过清除或长期抑制乙肝病毒的复制，让免疫系统找不到攻击的靶位点（即被病毒感染的肝细胞），从而彻底消除炎症，恢复肝功能。

小红的妈妈就是一个很好的例子。她也是“大三阳”，但转氨酶正常，肝功能也正常。她对自己的病情已经有了一定的认知，所以并不太着急，只是定期来陈新月教授这里做身体检查，等待合适的治疗机会。

“像她妈妈这种情况，一般工作中的接触基本上不必担心被传染。”陈新月教授对本刊记者说，“只要她不去输血，定期检查，完全可以像一个正常人一样生活和工作。社会上对乙肝病人的歧视是毫无根据的。”

正是因为社会的歧视，让小红的妈妈倾尽所有，一定要治好女儿的病。这种歧视，使得小红的治疗过程带上了鲜明的“中国特色”。

校门口的冰箱

如果校门口没有那台冰箱，小红也许就不会用干扰素治疗了。

干扰素是这次肝病大会的明星，代表治疗乙肝的新思路，但其实它是一种老药了，早在1997年就被美国FDA批准用于乙肝治疗。事实上，干扰素是国际公认的治疗病毒性感染的经典药物，所有的人在感冒的时候都会分泌干扰素，感冒的大部分症状，包括头疼、发烧和肌肉酸痛等等都和干扰素有关。

那么，人体是如何知道病毒来袭的呢？原来，大部分病毒在复制过程中都会经过双链RNA这一步，流感病毒、艾滋病毒和乙肝、丙肝病毒等等都如此。正常情况下人体内几乎不存在双链RNA，于是，双链RNA就像一个信号，让细胞迅速开始大量分泌干扰素，迎接病毒的挑战。

接下来发生的事情，就众说纷纭了。有人认为，干扰素能促使细胞分泌某种蛋白酶，阻止病毒入侵。还有人认为，干扰素能促进细胞生产更多的MHC（一种蛋白质聚合物），更好地把隐藏在细胞内部的病毒带到细胞表面，供免疫细胞识别……总之，关于干扰素的抗病毒机理，目前存在好多种理论。但不管怎样，干扰素是脊椎动物进化出来的最有效的抵抗病毒入侵的手段。

“乙肝病毒很聪明，它会抑制宿主的干扰素分泌。”波尼诺告诉本刊记者，“所以我们要人工补充干扰素，调节人体免疫功能，帮助人体抵抗病毒。”

这道理听上去很充分，但实际操作起来问题就多了。首先，干扰素有很强的“感冒样”副作用；其次，干扰素还会降低病人的血小板，甚至会让病人出现牛皮癣等免疫功能紊乱的症状；再次，干扰素并不能直接杀死病毒，它本身只是一种免疫调节剂，必须借助人体自身免疫系统的力量才能达到目的。如果病人自身的免疫系统不够强大，或者对干扰素不敏感，疗效就会大打折扣。

更要命的是，干扰素是蛋白质，这就决定了它必须冷藏，注射给药，不能口服。而且，干扰素在人体内的代谢速率很快，早期的普通干扰素必须每两天注射一次，这就给病人带来诸多不便。

“而在中国这样一个乙肝歧视严重的国家，问题就更多了。”陈新月大夫对本刊记者说，“很多病人不能遵医嘱按时注射，因为他们怕被别人知道。所以，当核苷类似物出来的时候，很多病人都放弃了干扰素，转向了这种新药。”

顾名思义，核苷类似物就是一种和正常核苷（酸）结构类似的化学物质。大部分病毒在复制的时候都需要一种“逆转录酶”的参与，这种酶是病毒特有的，它的底物就是核苷（酸）。于是，核苷类似物依仗自己的结构相似性，代替了真正的核苷（酸），和逆转录酶结合在一起，终止了正常的逆转录过程，病毒因此也就没法继续复制了。

拉米夫定是第一种用于抑制乙肝病毒的核苷类似物药，曾引起患者和医学界的极大关注。这种药价格相对便宜（目前最便宜的一个月只需要400元），基本没有副作用，对绝大部分患者都适用，而且药效显著，在大多数情况下都能迅速降低病毒DNA载量，抑制病毒复制。

更重要的是，拉米夫定是口服药，乙肝病人可以在神不知鬼不觉的情况下开始治疗。当年小红的情况就是很好的例子，她只吃了半年拉米夫定，血液中的乙肝病毒载量就下降了5个Log，也就是10万倍。

但是，核苷类似物就像抗生素那样，作用机理单一，病毒很容易产生抗药性。小红吃了14个月的拉米夫定后，血液中的乙肝病毒载量又上升了1000倍，说明她体内的病毒已经产生了抗药性。停药后不久，转氨酶便出现反跳，说明免疫系统又开始攻击肝细胞了。

当时尚无新的核苷类似物可供选择，如果小红的病例发生在现在，她可以有两种选择：第一，她可以换一种新的核苷类似物药。目前中国已经有4种核苷类似物被批准上市，除了拉米夫定外，还有阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。它们的疗效各有不同，抗药性的产生速度不一样，但因为它们的作用原理都是类似的，因此不少病人迟早都将不得不再次面对抗药性问题。也就是说，小红一旦开始吃药，如果没有发生E抗原的血清学转换，将不得不长期吃药，同时还要担心发生耐药变异的可能。

第二，她可以重新使用干扰素。但是，像小红这样生活在外地的病人，如果要求她每两天去一次医院，或者每隔一天光顾一次校门口的冷饮店，恐怕都是一件很困难的事情。幸好，科学家们想出了一个解决之道，这就是长效干扰素。总部位于瑞士巴塞尔的罗氏制药公司（Roche）最早合成出了聚乙二醇干扰素（Peginterferon alfa-2a，商品名“Pegasys”，中文名“派罗欣”）。其中，聚乙二醇（PEG）是一种无活性的亲水性化合物，罗氏制药公司的技术人员将PEG 安装到干扰素分子上，使其分子量更大，吸收更缓慢。由于有了PEG的保护，干扰素与蛋白酶接触的机会更少，代谢速率也比普通干扰素要慢。因此，派罗欣在血液内的浓度比普通干扰素更稳定，半衰期更长，不但疗效更加稳定，副作用小了，而且用药时间可以大大延长，通常每周注射一次就可以了，极大方便了像小红这样的病人。

派罗欣早在2004年就进入了中国，最初主要是用来治疗丙肝，但国外已经有人开始把它用于乙肝治疗，因此陈新月决定在小红身上试一试。陈新月说：“ 派罗欣每针1350元，建议疗程不少于48周，合计7万多元。虽然小红一家的经济条件较好，但这也是不小的费用。另外，并不是每个人都适合用干扰素，干扰素治疗的成功率并不高。如果患者自己认知不好，中途退出或不按时打针的话，更是很难见效。”

那么，这7万块钱到底该花还是不该花呢？“那要看病人追求的是什么。”陈新月说。

老练

追逐金牌

如前所述，聪明的乙肝病毒变身cccDNA，躲在肝细胞核里，任何药物都无法将其彻底清除，只能抑制它的活动。

“肝细胞核内的乙肝病毒cccDNA的含量很稳定，每个被感染的肝细胞里常常只有十几个到几十个拷贝。”上海市公共卫生临床中心主任医师巫善明教授对本刊记者说，“要想测出如此低的DNA含量，只能用肝活检外加PCR的办法，非常麻烦，因此临床上往往用血清学指标来估算乙肝病毒的活动情况。”

血清学指标测的是蛋白质（抗原和抗体）含量，检测方法成熟，准确性高。事实上，最早的乙肝诊断测的就是乙肝表面抗原，俗称“澳抗”。后来美国科学家在此基础上发明了“乙肝三系”，就是表面抗原、E抗原和核心抗原，以及分别对应的三种抗体。只不过由于核心抗原无法在血液中检测出来，只能检测核心抗体，所以临床上只检测5种，这就是人们常说的“乙肝两对半”。像小红这样的慢性乙肝病人，都必须对这5项数据了如指掌，因为它们代表着体内乙肝病毒的状态。

“关于乙肝治疗终点的标准一直在发展。”巫善明说，“以前人们认为只要抑制乙肝病毒的复制就行了，后来意识到，如果要让病人在停止治疗后不复发，必须做到E抗原血清转换。再后来又意识到，乙肝表面抗原的转换也是一个可以达到的更高目标。”

在乙肝研究界有个“金银铜牌”的说法，形象地解释了巫教授的理论。所谓“铜牌”指病毒DNA的复制得到抑制，核苷类似物药是达到这一目标的最佳途径。在本次美国肝病年会上，有科学家报告说，病人血液中的乙肝病毒DNA水平是判断病人治疗结果的最佳指标，如果乙肝DNA能一直维持在很低的水平，那么病人日后发生肝硬化或者肝癌的概率也就会很低。

但问题在于，病毒DNA的复制很难被永久抑制，经常会发生反跳，这就有了“银牌”的说法。所谓“银牌”指乙肝E抗原消失（转阴），E抗体出现（转换）。这个E抗原是位于乙肝病毒外壳内侧的一种蛋白质，E抗原阳性表明乙肝病毒的复制依然活跃，小红在未使用干扰素治疗前就属于这种状况。巫善明教授告诉本刊记者，如果病人没有达到E抗原血清学转换，那么停药后复发的可能性在80%左右，但是如果病人通过治疗达到了E抗原血清学转换，那么复发的概率就降到了20%。于是，这块银牌成了目前所有E抗原阳性（“大三阳”）病人极力追求的目标。

也正是在这一点上，长效干扰素显出了优势。国际多中心随机对照临床试验结果显示，对于E抗原阳性的病人，用派罗欣治疗48周，停药24周后，E抗原血清学转换的发生概率为32%，优于拉米夫定的20%，也优于普通干扰素的25%。更可贵的是，用干扰素治疗的病人在停药后病情会持续好转。欧美国家进行的长期临床试验结果表明，使用干扰素治疗的乙肝病人在停药2年后的E抗原血清学转换的发生率可以上升到50%以上。

“干扰素不但能抗病毒，还具有免疫调节的作用，因此使用干扰素治疗后病人免疫系统的潜能被调动起来了，停药后依然能够继续发挥作用，抑制病毒的复制。”巫善明教授说，“所以，我认为E抗原阳性的病人一旦达到E抗原血清转换，再巩固半年左右就可以停药了。他们除了需要定期做一次体检外，基本上就可以像正常人那样生活了。”

波尼诺教授也同意这个说法。在他看来，E抗原转换病人的免疫系统已经被干扰素带动起来了，可以不用继续治疗了。

但是，这些人仍然要定期体检，因为毕竟还有复发的可能性。小红的妈妈对此仍不满足，她决定让小红去拿“金牌”，也就是表面抗原血清学转换。

“以前医学界一直认为乙肝治疗的‘金牌’是不可能拿到的。”陈新月说，“自从有了长效干扰素，我们发现拿‘金牌’不再是一件可望而不可即的目标了。”

表面抗原转换之所以被称为“金牌”，就因为这是目前公认的乙肝治疗的最佳结果。发生了表面抗原转换的病人，血液中出现了表面抗体。这是一种保护性抗体，健康人接种乙肝疫苗的目的也就是使接种者血液中出现表面抗体。有了这种抗体，就意味着人体出现了针对乙肝病毒的免疫力，乙肝病毒就将再也无法进行复制了。

“虽然我不敢百分之百地肯定，但是如果一个病人表面抗原转换了，那他就不再需要治疗，也不需要体检了。”波尼诺说，“目前尚未发现表面抗原转换后再复发的乙肝病人，他们可以说已经被治愈了。”

世界著名乙肝专家、德国汉诺威医学院教授迈克尔·曼斯（Michael Manns）在今年的肝病大会上发言指出，以乙肝cccDNA为模板生产表面抗原的过程与乙肝病毒的复制过程无关，这就意味着，表面抗原的滴度与 cccDNA的含量直接相关，是cccDNA含量的最可靠的血清学标记物。如果表面抗原转阴，说明感染了cccDNA的肝细胞数量已经降到了极低的水平，而且cccDNA的活动也被完全抑制了，不会产生新的乙肝病毒，也就不会再有新的肝细胞被感染。这样，新产生的肝细胞就将是完全健康的，它们将逐渐代替老死的感染肝细胞，直到最后一个被感染的肝细胞被健康肝细胞替换掉。到那时，乙肝就完全治好了。

在这场争夺“金牌”的战役中，长效干扰素显出了更大的优势。多项国际研究显示，如果单独使用核苷类似物，病人拿到“金牌”的比例只有1%左右，大致和病人自发产生的表面抗原转换率相当。如果用长效干扰素治疗，经过一个疗程后的转换率为3%，停药随访一年后的转换率为6%，随访2年后为11%，也就是说，有1/10的乙肝病人在经过一个疗程的干扰素治疗后，在4年里达到了临床治愈，拿到了“金牌”。

小红就是其中之一。和国外案例不同的是，小红坚持注射了2年半的长效干扰素，而且在E抗原转阴后仍然继续注射。在波尼诺看来，这样长时间的干扰素治疗有些多余，他认为，对于E抗原阳性的病人，只要治到发生了E抗原转换，再巩固3个月就可以停药了，让病人的免疫系统自己完成剩余的任务。

如果小红对干扰素的耐受性好的话，两种治疗思路的区别并不大，但从经济的角度看，两种方法至少有7万元人民币的差别。

生命的价格

在今年的肝病大会上，长效干扰素作为治疗乙肝的常规药物，已经成为大家的共识。专家们争论的焦点主要集中在对治疗效果的预判，以及治疗范围的界定。

“以前医学界认为，通过母婴途径传染的乙肝患者对干扰素的反应不是很好，早期的治疗共识通常不会建议对这些病人进行干扰素治疗。”陈新月说，“但是有越来越多的病例证明，像小红这样的病人也是能够被干扰素治好的，只要你选择的时机、方法和疗程合适。”

确实，目前大部分国外的专家都认为，只有那些年纪较轻、血液病毒DNA载量较低、转氨酶水平较高的病人才适合进行干扰素治疗，因为这几项指标说明该病人的自身免疫功能较好，对干扰素的应答也会比较好。陈新月在选择病人的时候主要就是参考这几项数据，因此经她治疗（长效干扰素+核苷类似物药的联合治疗）的病人一年内发生E抗原转换的比例为46%，2年约为67%，两项数据都比国外的临床试验结果要高。巫善明教授的情况类似，他也是专挑好治的病人来治，因此他的病人治疗2年后E抗原转换的比例也在60%以上。

“我在治疗过程中会随时检测病人的转氨酶和表面抗原的水平，不会盲目过度医疗。”陈新月告诉本刊记者，“就拿小红来说，她在治疗过程中曾经出现过转氨酶升高的现象，说明她的免疫系统正在起作用。而当她的E抗原发生转换后，表面抗原也从原来的2300国际单位/毫升下降到91国际单位/毫升，说明她的免疫系统对干扰素的反应非常好。正因为这一点，我才建议她继续打干扰素，争取拿到‘金牌’，事实证明我的选择正确，最后成功了。”

“像小红这样在E抗原转换后的巩固治疗中看到明显的表面抗原滴度的下降，进而延长疗程，最后取得表面抗原转换的患者已经不止一、二例了。”陈新月补充说。

那么，小红的经验应该如何推广呢？表面抗原滴度到底降低多少，才能有比较大的把握拿到“金牌”呢？对于这类问题，必须通过设计严密的临床试验来回答。但陈新月教授承认，虽然自己从2001年就开始联合治疗乙肝，这8年积累了相当多的成功病例，但他们都是个体化治疗的病例，不像前瞻性、多中心的随机对照研究的结果那样更有普遍性意义。

如果没有严格的临床试验，就无法把治疗经验上升到理论高度，也就无法准确地针对每一个病人的具体情况对治疗结果做出预判。

“我曾经遇到过一个‘大三阳’的中年男性病人，肝功能完全正常，应该正处于免疫耐受期。”陈新月对本刊记者说，“按照乙肝治疗指南上的标准，他并不适合用干扰素治疗。可是这人是做生意的，经济条件非常好，再加上他的父亲和哥哥均死于肝硬化、肝癌，对乙肝极为恐惧，执意要上长效干扰素，花多少钱也要摘掉乙肝的帽子。最后一直打了5年派罗欣，终于拿到了‘金牌’。”

但是，在陈新月的记忆里，像这样的病例非常罕见。即使是经过选择的病人，最终拿到“金牌”的比例也还是比较低的。而且大部分乙肝病人的经济条件并不是那么好，这些人到底应该选择昂贵的长效干扰素，还是廉价的普通干扰素呢？治疗到什么阶段就可以停药了呢？这些问题目前都没有明确答案，“乙肝是一种非常需要个性化治疗的疾病，不能搞一刀切”。

但是，这样做的结果就是：乙肝病人只能碰运气，如果自身经济条件不够好，或者没有遇到一位经验丰富的医生，往往会走很多弯路。

“中国是乙肝大国，中国医生大都有非常丰富的临床经验，但却缺乏系统的研究手段，没法把自己的经验变成论文，总结成理论。”波尼诺对本刊记者说，“ 干扰素好比一辆F1赛车，会开的话速度很快，但要想开好它，必须事先掌握一套特殊的驾驶技术，这就需要一本详细而又准确的驾驶手册。”

我们不能等外国人来撰写这本使用手册。乙肝在大部分发达国家都已经得到了有效控制，他们的科学家都把主要精力用在了丙肝的治疗上。事实上，长效干扰素原来就是为治疗丙肝而开发出来的。另外，西方人的体质和中国人有所不同，流行于欧美的乙肝病毒亚型也和中国的不一样，中国不能完全照搬外国的经验。

甚至东西方不同的医疗体系也会对乙肝的治疗方式带来影响。“意大利的医疗保险体系非常好，不但乙肝治疗是免费的，就连肝移植也都是免费的。”波尼诺介绍说，“因此，我们考虑的是把钱花在哪里最合算。我曾建议意大利卫生部尽早对尚未发病的年轻乙肝患者进行干扰素治疗，否则，等到他们将来得了肝癌，需要做肝移植的时候，就得花更多的钱。”

显然，中国的情况和意大利不同。中国尚未将干扰素纳入医保，病人都得自掏腰包，对经济不宽裕的乙肝病人来说，不同的治疗方法存在性价比的问题。到底是用长效干扰素还是普通干扰素？两者的疗效差别是否和价格差别成正比？这些问题都需要中国的医生们通过严格的临床试验，根据不同的情况制定出最合理的疗法。

不得不承认，生命是有价格的，尤其对于像乙肝这样的慢性疾病更是如此。富人可以不惜成本，选择最好的药，穷人就必须量力而行，在生命和金钱之间做选择。从国家的角度看同样如此。中国不是个富裕的国家，不能保证每个病人都得到最好的治疗，因此更需要加强这方面研究，尽快制定出性价比最高的治疗方案。

要想做到这点，首先必须消除对乙肝病人的歧视。如果因为一些莫须有的原因，影响了病人的选择，就更不应该了。■

以上文章内容选自《三联生活周刊》，详情请见《三联生活周刊》总507期 (2008-12-08出版)

autumn

好文章，谢谢楼主！

秋风

这是个例，缺乏系统的验证，不具说服力，远水解不了近渴。感染了乙肝后要及时控制病毒复制，争取与病毒和平共处，这是所谓的铜牌，相对容易做到，切莫乱服所谓保肝降酶药，小三阳而又肝功正常者无需用抗病毒药，否则有耐药的风险，用了抗病毒药的要坚持，切莫中途停用。乙肝并不可怕，怕的是乱投医，目前还没有特效药，但通过合理的控制和调养完全能做到与病毒和平共处。移植之后乙肝病毒失去了生存大本营，除了部分移植受者术后没有转阴外，大部分乙肝三系都正常了，但还有零星的病毒存在于其他器官之内，预防其重新祸害肝脏只有继续抗病毒了。

老练

我过去一直以为，现在的治疗方法根本无法彻底清除乙肝患者体内的乙肝病毒，而此文中则表示“多项国际研究显示，如果单独使用核苷类似物，病人拿到‘金牌’的比例只有1%左右，大致和病人自发产生的表面抗原转换率相当。”而“如果用长效干扰素治疗，经过一个疗程后的转换率为3%，停药随访一年后的转换率为6%，随访2年后为11%，也就是说，有1/10的乙肝病人在经过一个疗程的干扰素治疗后，在4年里达到了临床治愈，拿到了‘金牌’。”这就是说，不用长效干扰素时竟还是有1%的人能彻底清除病毒，用长效干扰素后，这个比例竟能有1/10。当然，这还是一个很小的比例，而且费用昂贵，但真有可能真正摆脱乙肝病毒了，不再是力求一生与病毒和平共处。如果经济条件好，符合长效干扰素的用药标准，应该去试一试吧，或许你就是那1/10呢。
移植病人应该是不适合用干扰素的，因为它的原理是调节人的免疫力，无论是防复发，还是复发后抗病毒，都不适合。因为多年与乙肝打交道，又因此而肝癌、移植，所以多少一直在关注乙肝治疗方法的消息。如果这篇报道属实，那么对一般的乙肝病人而言，应该是大好的消息。

秋风

应该说这不是学术文章，只能发在《三联生活周刊》了，我们姑且把这当成一个故事来看，或许能给人一点启发，但不要期望太大。

老练

对实现表面抗原转换的乙肝患者而言，这不是姑且被当成看的一个故事，而是真正摆脱了乙肝，因而可能改变了今后一生命运的现实，尽管实现的人非常地少。对你而言，打疫苗保持抗体高滴度，也不是姑且被当成看的一个故事，而是实实在在发生在自己身上的成效，尽管和做过肝移植的人数比，打了并成功的人微乎其微，是缺乏系统的验证的个例。

打疫苗保持抗体滴度，打的时机，打的具体方法，适用的范围，等等，都还是在摸索、探讨、验证之中，你和一些肝友则勇敢地做出了尝试，使其他肝友有了用更经济、更方便、更有效的方法保持抗体滴度的希望。之所以能去尝试，是因为它有希望会更好，而即使不成功，一般也不会引起严重的后果。但没有谁能保证打了就一定能打上。

用长效干扰素原本就是抗病毒的治本的方法，即使不冲着金牌去，也可能会得银牌、铜牌，“国际多中心随机对照临床试验结果显示，对于E抗原阳性的病人，用派罗欣治疗48周，停药24周后，E抗原血清学转换的发生概率为32%，优于拉米夫定的20%，也优于普通干扰素的25%。更可贵的是，用干扰素治疗的病人在停药后病情会持续好转。欧美国家进行的长期临床试验结果表明，使用干扰素治疗的乙肝病人在停药2年后的E抗原血清学转换的发生率可以上升到50%以上。”如发现表面抗原滴度大幅下降，就可继续治疗，争取冲金。而打疫苗却要先停免疫球蛋白，如果一直打不上，抗体滴度又极低，如果此时发生拉米抗药，还有一定风险。

难以把握的主要是适用的范围、用药的条件时机、用药量及方法等，文中对此没有细说，大概是适用于“年纪较轻、血液病毒DNA载量较低、转氨酶水平较高的病人”，可长效干扰素与拉米联合用药，48周为一个疗程，如果E抗原转阴，上海市公共卫生临床中心主任医师巫善明教授认为“E抗原阳性的病人一旦达到E抗原血清转换，再巩固半年左右就可以停药了”，意大利著名的乙肝专家费鲁西奥·波尼诺（Ferruccio Bonino）教授认为“只要治到发生了E抗原转换，再巩固3个月就可以停药了，让病人的免疫系统自己完成剩余的任务。”文中还提到不是适用范围的“一个‘大三阳’的中年男性病人，肝功能完全正常，应该正处于免疫耐受期”，“一直打了5年派罗欣，终于拿到了‘金牌’”，“像这样的病例非常罕见”，但这是可能发生的了。

中国的肝移植者，绝大多数都曾是乙肝病人，有多年的抗病史，每个人都有无数的辛酸往事，无数的痛苦回忆，这一切都是乙肝病毒所引起的，倒退至移植前若干年，如果有可能彻底清除病毒，产生表面抗体，即使是一丁点希望也会努力抓住吧！既然“有1/10的乙肝病人在经过一个疗程的干扰素治疗后，在4年里达到了临床治愈，拿到了‘金牌’”，那就抱1/10的希望，在经济上能承担，适合于用药的条件下，立即开始治疗，“如果一个病人表面抗原转换了，那他就不再需要治疗，也不需要体检了······目前尚未发现表面抗原转换后再复发的乙肝病人，他们可以说已经被治愈了。”命运则将被改写。经常有亲戚朋友中的乙肝患者来咨询乙肝的治疗，除了现身说法，我会建议他们看一些这方面的资料，以后，我会给他们推荐这篇文章，让他们有更多更好的治疗方案可供选择。想到那些成功实现表面抗原转换，从此真正摆脱了乙肝的幸运儿，实在是替他们感到高兴。

秋风

完全治愈乙肝是所有得过乙肝的朋友的终极目标，在中国社会，乙肝不仅仅是生理疾病，往往会波及到心理层面，无处不在的歧视让人无奈和痛苦，乙肝患者被边缘化，政府有不可推卸的责任。说说我的乙肝历史吧，我8岁的时候就查出乙肝了，从那时候就开始吃药打针至今从不间断，父母带我四处求医，尝试各种治疗方案，西药中药草药轮番上阵，包括干扰素，真的是药罐里泡大的。即使这样我的病情还在持续不断的发展，当时的诊断为慢性活动性肝炎，到15岁的时候就肝硬化了，并作了脾脏切除，之后又熬了10年，25岁时硬化晚期毫无退路才作了肝移植，从此才与乙肝病毒保持了一定的距离，但还不敢掉以轻心，继续预防乙肝病毒卷土重来，所谓一朝被蛇咬十年怕井绳。
可恶的乙肝让我过早的辍学，整个青春年华变得暗淡无光，犹如折翼之鸟苟延残喘，直到移植之后曙光重现。现在回头过来看看自己走过的抗乙肝之路，觉得好多地方都走了弯道，付出了昂贵的代价，比如当时只知道保肝降酶，乱吃药，尤其增加了肝脏的负荷，如果当时不乱吃药的话还不至于这么快走上移植之路。现在所谓保肝降酶各类西药、中药对乙肝患者来说都是累赘，惟一的正道是作正规的抗病毒治疗，目前市场上抗乙肝病毒药物屈指可数，拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定等。病毒被控制了肝功自然会好转，保肝降酶只会掩盖病情。
治愈乙肝是我梦寐以求的，一直在关注这方面的问题，见的多了，对有些能治愈乙肝的报道我都打问号？比如以前炒得很火的治疗性乙肝疫苗。确如东山所说能有10%的希望的话，建议经济条件好的朋友首先尝试，有钱才经得起折腾，成功了对个人来说就是100%能摆脱乙肝的纠缠了。末了我还要转告大家一个好消息，肝友风沙经过5个月探索，注射乙肝疫苗获得了成功，目前表面抗体滴度已经从停用球蛋白后降到7左右开始攀升到25了，估计还会持续上升，我也有过类似的经验。只要能惠及肝友们的事我都要好好报道。

[此贴子已经被作者于2008-12-30 21:20:52编辑过]

秋风

注：这是我一年半前在移植城论坛发的帖子，目前来说还都是个例，现在转到这里供东山兄弟借鉴，帖子后边附有辛甘网友和我的对话。 乙肝复发后转阴并自主产生抗体所带来的启示 移植后不用免疫球蛋白和疫苗也能产生表面抗体，这是一种客观存在，虽然数量不多，但也能给我们带来启示。我认识的就有两位，一位是上海的小姑娘，移植至今5年多，病因是肝豆状核病变，术后一年左右查出乙肝大三阳（疑为输血感染），只用拉米夫定和苦参素作抗病毒治疗，后转阴并产生表面抗体至今；另一位是大家熟悉的夏天（肝肾移植8年半），他是术后一年左右停用拉米导致乙肝复发，后重新用上拉米至今，去年发现转阴并产生表面抗体。另外北京有位研究疫苗的医生曾跟我聊过，她那里有一位移植受者因事出国两月没带免疫球蛋白，回来后一查表面抗体超过1000，后复查几次都是如此，后证明抗体是自主产生的。这三个例子每人情况略有不同，但有一点是相同的，那就是移植术后自主产生抗体，而且其中两位是复发转阴后产生的，为什么会这样值得思考和借鉴！ （以上是原帖） 辛甘：是有道理的，抗体的产生需要些种子的刺激，复发的乙肝就是引子，当然条件是这时的机体免疫力要正好，过了会重肝，不足会慢肝。需要很大的运气。 秋风：辛甘说的对，打疫苗就是通过微量灭活病毒刺激免疫系统应答，同样乙肝复发通过积极的抗病毒治疗后体内尚存零星病毒，而这些病毒恰好刺激了刚好能发挥作用的免疫系统，于是抗体就产生了。微量病毒以及即在不发生排斥的前提下免疫系统能正常运作是产生抗体的两个必要条件，就像辛甘说的需要很大的运气，但这也是很大的学问，需要探索经验及寻找规律，谁能掌握这一规律并实践运用的话将是所有乙肝患者的福音，而不单单是移植城会员的福音！

秋风

注：《肝移植后应用乙肝疫苗前途光明》是两年半前我打疫苗成功后发在本论坛的的帖子，当时心情兴奋，同时希望所有的肝友都能成功，彻底摆脱乙肝的困扰，但这两年下来成功者不多，以致于不敢多谈疫苗的事了，昨天又传来来好消息，风沙试验疫苗获得成功，于是信心大增。目前本论坛肝友中通过打疫苗获得成功者有：又一村、秋风、穗中树、风沙，开心果由于抗体滴度维持较低水平后重新用上乙肝免疫球蛋白。以上几位获得成功的肝友有个共同的点，那就是停用球蛋白前提下产生免疫应答的，这多少给后来者一些借鉴。理论上球蛋白会中和疫苗的，所以同时使用效果不佳，北京去年大规模疫苗试验失败的原因就在于此。要想提高疫苗应答率需要注意以下几点：

1.乙肝DNA以及表面抗原和E抗原必须是阴性。

2. 保持免疫抑制剂低血药浓度，以上几位的FK浓度都在2到3之间，既要低浓度又不发生排斥，这道门槛还是有点高。

3. 疫苗尽量不和乙肝免疫球蛋白同时使用，两者有不可调和的矛盾，停用球蛋白需要勇气，暂时让拉米夫定单独承担抗病毒大任。另两者同时使用也不好区分表面抗体是外来的还是自主应答产生的。





肝移植后应用乙肝疫苗前途光明
2006-8-3 15:11:05

现在一般认为肝移植后预防乙肝复发最好的方法就是应用拉米夫定和乙肝免疫球蛋白，而乙肝疫苗都被排除在外，认为疫苗用在移植受者身上是难以产生表面抗体，且是否安全难以保证。但事实证明肝移植后应用乙肝疫苗也能产生表面抗体，安全有效！

最近三位来自器官移植的网友（包括笔者在内，术前曾患乙肝）通过自身的试验，证明了肝移植后注射乙肝疫苗安全可靠，并产生了梦寐以求的表面抗体，这对所有移植受者来说意义重大，值得借鉴！

三位网友分别是又一春，开心果，秋风。又一春最早的实践者，用超常规注射方案（每次20微克乙肝疫苗，是常规剂量的两倍，每个月一次直到产生有效表面抗体滴度），03年5月开始进行了实践，至今效果不错，并得到了北大医学专家的肯定。半年前开心果和秋风是看到又一春注射乙肝疫苗效果这么好，于是开始效仿，目前两人也都取得了不错效果，秋风按前面所述注射方案打了5次疫苗，目前表面抗体滴度达到307，今后将根据滴度水平来决定是否加强注射。开心果原本是打乙肝免疫球蛋白的，但表抗滴度一直不高，都在20左右，同时打了几次疫苗后，滴度曾升到87，目前停用乙肝免疫球蛋白5个月，抗体滴度一直维持在50左右。

移植后注射乙肝疫苗有几个注意事项，首先乙肝表面抗原和DNA都得是阴性，肝功能正常情况下免疫抑制剂浓度越低成功率越高，另外注射方案与常规方案不同，用的是超剂量多次数直到打出有效表面抗体滴度为止，以后加强注射间隔时间不定，根据抗体滴度水平来决定。假如注射超过5次没效果的话应当放弃。

移植后如何预防乙肝复发是医生和移植受者所面临的一大课题，如今又多出了一种预防的方法，而这种方法曾经被医生所否定的，看来还有许多未知的事情需要医生和移植受者共同去探索。