肝移植术后糖尿病的发生机制和初步研究

历经沧桑无畏

【摘要】 目的 研究移植术后糖尿病(Post-transplantation diabetes mellitus, PTDM)的发生及其危险因素，探讨PTDM的发生机制及其对患者预后的影响。方法  回顾性分析83例肝移植患者的临床资料，研究PTDM与患者术前糖尿病、原发疾病、术后钙调素抑制剂和糖皮质激素使用等因素之间的关系，探讨PTDM对术后并发症的影响 结果 76例术前无糖尿病的患者中有13例出现PTDM，发生率17.1%，普乐可复组(n=51)和环孢霉素组(n=25)的发生率接近(18% vs 15%)，术后使用大量激素的患者PTDM发病率明显升高(p<0.05)，PTDM患者术后更容易发生细菌感染  结论 PTDM与大量使用激素和术前糖尿病有关，与钙调素抑制剂使用无关，PTDM增加肝移植术后细菌感染的发生。北京大学人民医院肝胆外科王东
晚期肝病患者常出现糖代谢异常，肝移植手术创伤和术后使用的各种药物对糖代谢也有影响，移植术后糖尿病(Post-transplant diabetes mellitus, PTDM)是器官移植术后常见的代谢并发症之一，其发病率约4~20%[1]。PTDM可引发血管病变，增加冠心病、动脉粥样硬化、脑血管病、肾病、神经和视网膜病变的发生，影响器官移植受体术后的长期生存。PTDM的具体发生机制不清楚。
1 对象和方法
选取2002年1月~2004年8月接受肝移植且术后存活时间超过1年的患者83例，男78例，女5例，年龄18～63岁，平均45.5±9.7岁，原发疾病包括肝炎后肝硬化、慢性重症肝炎、原发性肝癌伴肝硬化等，术前诊断患有糖尿病的患者7例，详细资料见表1。

表1. 88例肝移植患者术前的病例资料

术前无糖尿病 术前有糖尿病 p   
n=76 n=7 ns*   
年龄(岁) 42.1±9.3 47.9±10.2 ns   
性别(男/女) 72/4 6/1 ns   
肝脏疾病      
肝炎后肝硬化 35(46%) 4(57%) ns   
肝癌伴肝硬化 25(33%) 2(29%) ns   
重症肝炎 16(21%) 1(14%) ns   
肝功能分级**      
Child　Ａ级 8(18%) 0 ns   
Child　Ｂ级 33(55%) 4(75%) ns   
Child　Ｃ级 19(27%) 2(25%) ns   
糖尿病家族史 19(25%) 3(42%) ns   
术前空腹血糖(mg/dl) 89±26 173±62 <0.05   
体重(Kg) 62±12 65±13 ns  
* ns代表无统计学差异
**重症肝炎未行Child分级
    免疫抑制治疗方案分为两个阶段，第一阶段是以环孢霉素A为主的三联免疫抑制治疗，即环孢霉素A＋骁悉＋糖皮质激素；第二阶段是以普乐可复为主的三联免疫抑制治疗，即普乐可复＋骁悉＋糖皮质激素。
    对于激素的使用逐渐减少，最初在手术当日给予甲基强的松龙1000mg，第2日480mg，然后逐日递减80～120mg，减至20mg/d时改为等量强的松口服，术后3个月减为5～10mg/d，维持至术后半年~1年停药；现阶段激素用量为手术当日给予甲基强的松龙500mg，第2日240mg，然后逐日递减40～80mg，一周内减为20mg/d后改为强的松口服，术后1～3个月左右停药，少数患者不使用激素。
    83例患者的随访时间均在1年以上，术后早期每2~3周进行全面检查，3个月后改为每月1次，6个月后为每3个月1次。国际上对于PTDM的诊断标准不完全相同，我们参照美国糖尿病协会(ADA)的标准，PTDM为肝移植患者术后至少三次测量空腹血糖超过7mmol/L，或随机血糖超过11.1mmol/L，需要或不需要注射胰岛素或口服降糖药物治疗。
    所有数据采用均数±标准差表示，使用SPSS 10.0软件对数据进行检验，非配对资料以组间t检验对比，记数资料使用卡方检验。

2 结果
    根据PTDM的诊断标准，术后1个月时有27例患者出现PTDM，术后6个月有23例，而在术后1年时只有19例患者诊为PTDM，其发生率为22.9%(19/83)。在19例患者中有13例为新发PTDM，占17.1%(13/76)，另外6例在术前即已诊为糖尿病。19例PTDM患者中有12例需持续皮下注射胰岛素治疗，2例需口服降糖药物治疗，其余5例患者只通过饮食即可将血糖水平控制在正常范围，随访期间没有1例患者出现糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷。
    分析76例术前血糖正常患者的临床和实验室资料，结果发现，13例PTDM患者与63例非PTDM患者在年龄、性别、原发肝脏疾病、糖尿病家族史、术前空腹血糖水平、钙调素抑制剂等方面无显著性差异，唯一存在显著性差异的是PTDM患者激素累积用量要高于非PTDM患者(p<0.05)。

表2. 术后1年新发的PTDM和非PTDM患者资料

PTDM 非PTDM p   
n=13 n=63 ns   
年龄(岁) 44.3±9.6 41.5±9.1 ns   
性别(男/女) 11/2 61/2 ns   
肝脏疾病   ns   
肝炎后肝硬化 6(46%) 29(46%) ns   
    肝癌伴肝硬化 4(31%) 21(33%) ns   
    重症肝炎 3(23%) 13(21%) ns   
糖尿病家族史 4(31%) 15(24%) ns   
术前空腹血糖(mg/dl) 87±24 81±22 ns   
钙调素抑制剂      
    FK506 9(69%) 41(65%) ns   
    环孢霉素A 4(31%) 22(35%) ns   
累积激素用量(mg) 3575±520 2268±482 <0.05   
急性排斥反应 3(23%) 7(11%) ns   
巨细胞病毒感染 1(7%) 3(5%) ns   
细菌感染 5(38%) 14(22%) <0.05   
真菌感染 1(7%) 2(3%) ns   
高血压 6(57%) 24(38) <0.05   
高甘油三酯 4(31%) 16(25%) ns  

    76例患者中使用普乐可复的有50例，9例发生PTDM，使用环孢霉素A的26例患者中有4例发生PTDM，两组PTDM的发生率非常接近(18% vs 15%)。相对而言，激素累积用量对PTDM的发生影响最大，由于术后早期激素用量较大，有27例患者发生PTDM，随时间延长，激素用量逐渐减少，PTDM患者的数量也逐渐减少，在术后1年时，术后使用大剂量激素的29例患者中有7例出现PTDM，发生率为24.1%，远远高于使用小剂量或不使用激素的患者，后者PTDM发生率为12.8%(6/47，p<0.05)。
    如表2所示，76例患者在随访期间急性排斥反应的发生率为13.2%，PTDM患者的发生率高于非PTDM患者(23% vs 11%)，而PTDM患者发生细菌感染的机会也明显高于非PTDM患者(p<0.05)，术后高血压的发生也是PTDM患者高于非PTDM患者，两组患者在其他并发症方面无明显差异。此外，术前血糖异常的7例患者在肝移植术后有6例诊断为PTDM，其发生率为86%，远远高于术前血糖正常患者(17.1%，p<0.05)，只有1例患者的糖尿病得到治愈。
3 讨论
    PTDM最早由Starzl在1964年提出，在其他器官移植如肾移植、心脏移植等也常有发生，PTDM的发病率要远远高于正常人群中糖尿病的发生[2]，大多数在术后3个月内出现，部分患者可自行缓解，而某些术前存在糖尿病的患者在肝移植术后也能得到治愈。本组患者术后1年时新发PTDM的百分比为17.1%，总PTDM发生率为22.9%，7例患者在术前诊为糖尿病，术后仅1例血糖恢复正常，术前高血糖是肝移植患者发生PTDM的危险因素。
    PTDM的具体发生机制还不完全清楚，目前比较明确的是PTDM与典型的I型和II型糖尿病发病机理不同，按照美国糖尿病学会(ADA)1997年糖尿病诊断及分型方案，PTDM属于其他特殊类型的糖尿病。PTDM可能的致病因素很多，一方面，晚期肝病患者在术前已经存在糖代谢的异常，患者周围组织的胰岛素受体数目减少，对胰岛素的敏感性降低，国外某些学者认为丙型肝炎病毒(HCV)可直接损伤胰岛β细胞而使其分泌胰岛素功能下降，Bigam等发现HCV感染者PTDM的发病率远远高于其他肝病患者的发病率[3]，但也有不同意见；另一方面，手术应激可使血中对抗胰岛素的物质如胰高血糖素、生长激素、儿茶酚胺类激素升高，移植肝脏内葡萄糖激酶的活性减低，都可导致血糖升高；此外，肝移植术后有近50%的患者出现肥胖，也可能诱发PTDM；而肝移植后使用的各种免疫抑制剂如环孢霉素A、普乐可复及糖皮质激素对糖代谢均有影响。
    糖皮质激素是目前比较公认的导致PTDM的主要因素之一，它可通过增加甘油和氨基酸底物使糖异生作用加强，减弱胰岛素作用的同时减少胰岛素与其受体的亲和力而诱发高血糖，此外激素还能直接抑制胰岛素的分泌[4]，本研究也证实了这一观点，即肝移植术后激素用量越大，PTDM的发生率就越高；另外，术后早期使用的肠内和肠外营养也是不能忽视的一个重要因素。据文献报道，环孢霉素A和普乐可复均具有胰腺毒性， Redom等研究发现钙调素抑制剂可通过抑制胰岛素基因转录而降低胰岛素mRNA水平，导致胰岛素的合成和分泌减少[5]，有人认为普乐可复的使用增加了PTDM的发生率，这种观点在本研究中未能得到证实，考虑其原因可能在于，使用环孢霉素A的患者同时使用激素的剂量要明显高于普乐可复组患者，激素对血糖的影响作用要明显强于钙调素抑制剂；另外有人认为免疫抑制剂使外周组织对胰岛素反应敏感性降低也与PTDM的发生有关。由于糖皮质激素的诸多不利作用，目前已有作者采用无激素免疫治疗方案，他们认为术后短期使用(不超过3个月或<14天)并不增加急性排斥反应的发生，而且可以减少高血压、高胆固醇和PTDM的发生[6]。
    已证实高血糖对白细胞的迁移和吞噬有明显抑制作用，我们的研究发现PTDM患者术后细菌感染的机会明显升高(p<0.05)，高血压的发病率也大大增加，而高血糖还可使肝脏发生脂肪样变，肝活检表现为中央静脉及门静脉纤维桥形成，肝细胞肿胀呈气球样或玻璃样变。持续PTDM可增加肝移植远期并发症，如心血管并发症、视网膜病变、肾病等，影响肝移植患者的长期生存。
    随着我国接受肝移植患者数量的逐年增加，移植术后远期并发症如PTDM应该得到更多重视[7]，目前已证实PTDM的发生主要与术后大剂量使用激素有关，而PTDM患者术后急性排斥反应发生率高也是与大剂量激素冲击治疗有关。PTDM作为肝移植术后常见的并发症之一，新发PTDM的比例很高(17.1%，13/76)，术前高血糖患者更容易罹患PTDM，PTDM又可增加包括细菌感染在内的多种并发症，因此对于高危患者要格外重视，我们建议术后要定期检测血糖水平，及时发现PTDM患者并开始治疗，治疗方法包括口服降糖药物或皮下注射胰岛素，由于口服降糖药物对肝脏有一定的损害应首选胰岛素，胰岛素能加速蛋白合成，促进伤口愈合，减轻胰岛细胞和移植肝脏的负担，同时能预防糖尿病其他并发症的发生。此外，我们目前的治疗趋势是尽可能减少肝移植患者术后激素的用量，并已经开始尝试无激素免疫抑制方案，如果肝移植患者术后能不采用激素治疗，那么对于患者的长期生存将是非常有利的。

凉言

我术后激素用的不算多，看看以后咋样。