Belatacept：预防肾移植排斥反应远期效果明显

与时俱进

Belatacept：预防肾移植排斥反应远期效果明显

　　肾移植是治疗终末期肾病的首选方案。在过去的15年里，生物制剂如钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIS）环孢菌素和他克莫司作为免疫抑制剂在临床的使用，大大降低了急性异体移植排斥的发生率。然而，慢性的异体移植物功能障碍或者移植物的死亡发生并没有得到相应的改善。这被认为与钙调神经磷酸酶抑制剂的肾毒性和心脏代谢的不良反应有关。此外，最近的研究证据表明，慢性同种免疫反应在后期的异体移植失败中发挥着很重要的作用。寻找可以解决这些问题的免疫抑制方法，成为研究者关注的重点。
　　日前，一种与CD80和CD86配体结合抑制T细胞活化的融合蛋白——Belatacept获得美国食品药品管理局（FDA）批准，用于预防成年人肾脏移植排斥反应的发生，并获准与其他免疫抑制剂如巴利昔单抗、麦考酚酸酯、类固醇皮质激素联合使用，即是该研究领域获得的最新成果，它为肾脏移植排斥反应的预防增加了有效的手段。
　　作用机制
　　Belatacept是选择性T细胞共刺激阻断剂。T细胞表面的CD28受体和抗原提呈细胞表面的CD80或CD86配体间的相互作用，是促进T细胞活化的一个关键的共刺激信号。具有细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）——CD28受体的同源物，与CD80或CD86配体结合，可预防共刺激，从而发挥T细胞活化的负向调节作用。
　　据报道，1992年，由人CTLA4胞外域与修饰后的人类免疫球蛋白G1结晶片段部分（包括铰链，CH2和CH3域）连接组成的一个重组融合蛋白，即T细胞依赖的免疫反应的强效抑制剂的发现，导致融合蛋白阿巴西谱开发的成功，并在2005年被FDA批准治疗类风湿关节炎。
　　然而，阿巴西谱对非人灵长类移植动物模型的效果较差。研究表明，这可能是因为它不完全阻断CD80或CD86配体介导的共刺激，尤其是CD86介导的共刺激。在此方面，对CD80或CD86配体的亲和力更大的CTLA4融合蛋白可能具有更强有力的免疫抑制特性，而通过诱变和筛选方法发现的Belatacept就具有如此性质。
　　Belatacept作为一种与阿巴西谱不同的可溶性融合蛋白，对CTLA4的配体结合区两个氨基酸进行了替换。通过修饰，Belatacept对非人灵长类移植动物模型的免疫抑制活性强于阿巴西谱，提高了Belatacept与CD80或CD86配体结合的亲和力。
　　临床试验
　　Belatacept（静脉滴注给药）的疗效和安全评价是通过针对新近肾移植患者的2项平行、随机阳性对照试验完成的。所有受试患者还接受巴利昔单抗、麦考酚酸酯和类固醇皮质激素联合治疗。这两项试验的主要预后包括患者和移植物的存活以及基于肾小球滤过率（GFR）对肾功能损害的评价（在治疗1年和2年时检测）。
　　每项试验进行2种剂量方案评估。第一种推荐的给药方案为：第1日（进行移植，移植前用药）、第5日、第2周和第4周未给药，Belatacept以10mg/kg给药，然后1次/4周至第12周，从第16周起，1次/4周5mg/kg维持治疗。
　　第二种方案是一个超过推荐剂量方案而具有较高的累积剂量频繁给药的方案，但是治疗失败者（活检证实的急性排斥反应的发生、移植物失败、死亡或未随访）较多。
　　其中一项试验涉及666例患者，其移植的是活体捐赠者的器官和死亡捐助者符合标准条件的器官，其中226例患者接受Belatacept的推荐给药方案，219例患者接受更密集的Belatacept给药方案(具有较高的累积剂量)，另有221例患者接受环孢霉素对照药治疗。1年后，Belatacept推荐给药方案组中22％的患者治疗失败，环孢霉素对照药组17％的患者治疗失败；3年后两组相应百分比都为26％。1年和3年后移植物存活的患者，Belatacept的推荐给药方案组（分别为97％和91％）均多于环孢霉素对照给药组（分别为93％和87％）。基于肾小球滤过率检测的肾功能，在所有时间点，Belatacept推荐给药方案组优于环孢霉素对照给药组。
　　另一项试验纳入了543例接受“扩展标准”（至少符合一项标准：年龄≥60岁；年龄≥50岁和伴有多种并发症；心脏死亡后的器官捐赠；预期的器官冷缺血时间≥24小时）的器官移植者，其中175例接受Belatacept推荐给药方案，184例接受更密集的Belatacept给药方案，另有184例接受环孢霉素对照药治疗。1年后，Belatacept推荐给药方案组29％的患者治疗失败，环孢霉素对照药组为28％；3年后两组相应百分比分别为36％和37％。1年和3年后移植物存活的患者，Belatacept推荐给药方案组（分别为89％和82％）均多于环孢霉素对照药组（分别为85％和78％）。基于肾小球滤过率检测的肾功能，在所有时间点，Belatacept的推荐给药方案组优于环孢霉素对照药组。
　　Belatacept的说明书中标示有黑框警告信息：发生移植后淋巴增生性疾病（PTLD）的风险增加。
　　研究探讨
　　在过去的10年中，对肾移植排斥反应的预防主要采用诱导治疗和三联疗法（包括钙调神经磷酸酶抑制剂、霉酚酸和类固醇）。采用这些方法，第一年的排斥率可控制在20％以下。但是，尽管急性排斥反应和移植物失活之间具有较强关联，减少急性排斥反应率却并不能增加移植物的长期存活。因此，需要开发新药以改善长期的治疗结果。新的制剂应具有长期持续的免疫抑制疗效，如可以抑制T细胞和B细胞，没有肾毒性和心血管风险。在此方面，尽管Belatacept治疗在早期阶段具有较高的排斥率，不过其还是符合这些标准的。而新一代的免疫抑制剂即将为当前的移植疗法增加更多的治疗选择已经是不争的事实。