慢性移植物肾病的致病因素分析及诊治现状

大光

慢性移植物肾病的致病因素分析及诊治现状
马帅军　李智斌　综述  　张更　袁建林　审校
作者单位：第四军医大学西京医院泌尿外科


　　慢性排斥反应(chronic rejection，CR)是移植肾晚期失功的重要原因。1992年，在第4届AlexisCarrel移植器官慢性排斥反应和动脉硬化讨论会上，传统的移植肾CR被定义为慢性移植物肾病( chronic allograft nephropathy，CAN)。CAN表现为移植肾进行性功能减退，最终需恢复透析或再次移植。因此，熟悉CAN的相关因素和发病机制，掌握其诊断原则，并采取相应的治疗措施，有利于移植肾的长期存活。本文就CAN的致病因素、诊断、预防及治疗作一综述。

　　一、慢性移植物肾病的致病因素

　　1、免疫学因素：包括人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)位点错配、抗体、急性排斥反应( acute rejection，AR)、亚临床型排斥反应(subclinical rejection，SCR)等。

　　HLA位点错配是CAN的重要致病因素。研究发现，尸体肾移植中配型较好者，其中位生存期明显长于配型差者，可见不良的HLA配型是影响移植肾后期失功的重要因素。1～6之间不同的HLA位点错配数，在移植肾远期生存率差异有统计学意义，更说明了移植抗原依赖的因素在CAN发生中的重要性。

    有研究发现，肾移植受者在移植时已存在某些抗体与其后发生的CAN有关。抗体和(或)T淋巴细胞免疫反应可以引起CAN，而目前术后所应用的免疫抑制剂主要是抑制T淋巴细胞，故抗体有可能是CAN的主要致病因素。

    与未发生过AR的患者相比，反复发生AR及血管性排斥反应患者的移植物晚期失功的可能性较高，且移植肾长期存活率较低，显示AR也是CAN的致病因素。

    SCR是指移植肾肾功能稳定的受者通过肾穿刺活组织检查(活检)发现移植肾小管间质大量炎症细胞浸润，其病理表现与急性细胞性排斥反应相似。一项对数百例活体肾移植患者术后第14日行移植肾活检的资料，发现SCR的发生率为13.2%，与未发生SCR者相比，反复发生SCR的患者的肌酐清除率下降、移植肾长期存活率降低。由此可见，早期诊断SCR对预防CAN具有重要意义。

　　上述免疫学因素导致CAN的机制尚未明了，可能是由于免疫细胞和炎症细胞活化，产生多种细胞因子和炎症因子，包括转化生长因子-β( transforming growth factor-β，TGF-β)和血管内皮生长因子，诱发肾小管上皮细胞转化为成纤维细胞，造成持续的移植物损伤，导致移植器官实质纤维化，形成CAN的病理改变。

　　2、非免疫学因素：包括移植肾质量、免疫抑制剂肾毒性、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染、多瘤病毒(BKV)感染、高脂血症、高血压及蛋白尿等。

　　移植肾质量：运输、应激、损伤所导致的供肾病变及供肾获取和移植肾手术中对供肾的损伤，均可增加移植物功能延迟恢复(delayed graft function，DGF)的发生率，进而增加CAN的风险。移植肾的质量与供者是否脑死亡、供者有否呼吸循环维持、取肾时热缺血和冷缺血时间、移植术中血管吻合的温缺血时间、缺血再灌注损伤和血管吻合后数小时内的动脉痉挛等相关。此外供者的年龄对移植肾功能有一定影响，供者年龄越大，肾小球数量越少，肾小球滤过率就越低，移植后可能出现血清肌酐水平偏高、蛋白尿，易发生DGF，继而引起CAN。此外，术后移植肾的肾功能与移植肾重量和受者代谢需要的比值有关，受者体重指数又与代谢需要呈正比，因此移植前应把供肾重量和受者体重指数的匹配考虑在内。

　　免疫抑制剂肾毒性：钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors，CNI)环孢素(ciclosporin，CsA)和他克莫司(tacrolimus，FK506)是目前在器官移植领域中应用最为广泛的免疫抑制剂，通过抑制白介素-2 ( interleukin-2，IL-2)等细胞因子的产生和释放，阻止IL-2介导的T淋巴细胞增殖，并减少细胞毒T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)的产生，从而抑制排斥反应，延长移植物长期存活率。然而，CNI产生的肾毒性却加速CAN的进展，使部分移植肾失功。CsA对排斥反应中起重要作用的辅助性T细胞、CTL有高度选择抑制作用，但同时也可导致移植肾间质纤维化、肾小球附近细小动脉玻璃样变、肾小管上皮的空泡变性。其主要原因可能与移植肾血管痉挛、内皮素上调、血栓烷A2的合成与释放、TGF-β和血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor， VEGF)表达过度、前列腺素生成失衡等因素有关。

　　CMV感染： CMV感染与CAN发生有关，也是移植术后近期死亡的重要原因。CMV是一种常见的病原体， 60%～80%的人会感染，感染后CMV即以基因形式终生潜伏，当机体免疫功能低下时，CMV可再次激活、复制，形成活动性CMV感染。肾移植受者由于术后早期应用大剂量免疫抑制剂，活动性CMV感染率可高达50%。CMV感染后细胞因子产生增加，使血管通透性增加，致使血管内皮损伤，引起血管平滑肌和纤维母细胞增生，单核巨噬细胞系统被活化，加速了组织的损伤。

　　BKV感染：BKV属于DNA病毒，流行病学表明90%以上健康成人暴露于BKV。研究表明，BKV感染使约5%肾移植受者发生移植肾BKV相关性肾病，这些患者中约45%会出现移植肾失功。BKV相关性肾病已成为CAN的重要病因之一，常导致免疫抑制状态下的患者出现输尿管溃疡、输尿管狭窄、膀胱炎等并发症。

　　高脂血症：应用免疫抑制剂和肾上腺皮质激素(激素)、基因易感性、饮食、蛋白尿、肾功能减退及低镁血症等均可导致高脂血症。高脂血症是肾移植术后心血管并发症的主要诱因，也是CAN的独立危险因素，CAN的血管损伤与动脉粥样硬化有类似的病理改变，提示高脂血症与CAN的发生可能有关。

　　高血压：受水钠潴留、移植肾功能不良、免疫抑制剂等因素影响，高血压成为肾移植术后常见并发症。高血压引起肾小球入球小动脉压升高，刺激血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ， AngⅡ)生成，AngⅡ可上调TGF-β，导致肾小球纤维化，加速CAN发展，是移植物失功的独立危险因素。其中TGF-β1是一个关键的纤维发生因子，TGF-β1的过度生成，在许多疾病中引起不可逆的组织纤维化。研究发现，肾小球细胞外基质积聚为特征的肾脏疾病有过量的TGF-β1表达。

　　蛋白尿：高血压、药物的肾毒性、排斥反应、缺血再灌注损伤、新发及复发肾小球肾炎等因素均可使肾小管上皮细胞通过内吞噬作用摄入尿液中的蛋白，增加IL-1、AngⅡ等细胞因子和趋化因子的分泌，刺激纤维母细胞的增生，引起上皮细胞向纤维母细胞的分化，加促肾间质纤维化的发生和发展。因此，蛋白尿是影响人/移植肾长期存活的主要因素。

　　目前，也有性激素对CAN影响的研究报道。以上所述CAN相关因素促进CAN的发生和发展，反过来，CAN又加重这些相关因素，形成恶性循环，导致移植肾功能逐渐减退，最终衰竭。

　　二、慢性移植物肾病的诊断

　　CAN是指在同种异体肾移植术6个月以后，出现进行性蛋白尿、高血压、血清肌酐升高等临床表现，移植肾功能进行性减退，终至衰竭，需恢复透析或再次移植。2005年Banff会议及2006年美国国际移植大会专家达成的共识是：CAN是一种慢性移植物损伤所导致的组织学表现，病理组织学特征是肾小管萎缩和肾间质纤维化，没有其他特殊疾病，它既不是一种疾病，也不是病因诊断，仅代表了移植肾功能不全的最终共同结局。作出CAN诊断之前，首先要排除导致慢性肾功能损害的明确病因，排除梗阻、返流、肾血管狭窄、感染等因素，并初步排除AR等。

    临床上可通过检测肾小球滤过率、血清肌酐、血浆TGF-β1、尿蛋白、病毒系列、移植肾彩色多普勒超声(彩超)、根据病情计划性肾穿刺活检等来诊断CAN。肾小球滤过率是评价肾功能的重要指标之一，其临床价值优于血清肌酐。移植肾功能的肾小球滤过率基线水平由多种因素决定，包括供者因素(活体或者尸体、年龄、既往病史和冷、热缺血时间等)和术后早期的因素(AR和肾毒性药物的应用等)，该指标可以准确地反映肾功能。早期检测尿TGF-β1对CAN有良好的预测作用。彩超能够准确地监测移植肾血流灌注、阻力指数及有否血栓和狭窄等，是肾移植术后观察移植肾状态和评价CAN治疗效果的首选方法。计划性肾穿刺活检能早期发现潜在病变，对移植肾慢性间质纤维化的早期诊断、及时干预有重要价值，有利于移植肾的长期存活。

　　三、慢性移植物肾病的预防及治疗

　　1、免疫抑制剂的调整： CNI肾毒性在CAN的发生、发展中起着重要作用，因此合理应用CNI至关重要。具体的措施包括：

    (1)调整CNI剂量：加强监测CsA和FK506的血药浓度，及时调整剂量，尽可能减少药物引起的肾毒性，当临床或移植肾穿刺活检提示有CNI肾毒性时，应减少CNI的用量。

    (2) CsA更换为FK506： CsA抑制T淋巴细胞的作用较FK506弱，但对TGF-β的上调作用较强，易引起肾组织的纤维化，对于CAN患者，可用FK506替代或降低CsA的用量。

    (3)使用非CNI免疫抑制剂：当临床或移植肾穿刺活检提示有CNI肾毒性时，除了可减少CNI的用量外，还可以联合其他免疫抑制剂如麦考酚吗乙酯(mycophenolatemofeti，MMF)、西罗莫司，或尽早转换为低肾毒性的免疫抑制剂，这样可对CAN起到预防作用，有利于保护移植肾功能及延长移植肾存活，而减少AR的风险，MMF既能抑制T淋巴细胞的增殖，又能抑制单核细胞的浸润、细胞间黏附分子-1的表达，此外，CAN中的血管内膜增厚和纤维素样坏死与抗原抗体复合物、补体、免疫球蛋白及抗内皮细胞抗体等因素有关，而MMF能抑制抗体的形成。西罗莫司本身没有肾毒性，在细胞内可与FK506结合蛋白相结合形成抑制性复合物，从而抑制Ca2+依赖性和Ca2+非依赖性的IL-2受体后转导信号，包括淋巴因子和非淋巴性细胞因子所传递的增殖信号。

　　2、非免疫治疗：非免疫治疗是指有效控制血压、调节脂质代谢异常、控制CMV感染及抗凝治疗等。

　　有效控制血压： Mange等对肾移植受者进行血压与肾功能的关系研究，结果表明有效控制血压有利于延长移植肾长期存活。降低血压首先要求患者养成良好的生活习惯(戒烟酒、低盐饮食、运动、控制体重等)；其次是根据患者的个体情况选择适当的药物。国外一项研究对CAN并高血压患者行血管紧张素转化酶抑制剂的干预治疗，结果发现治疗组血清肌酐升高患者所占的比例、肾功能不全的发生率及病死率均明显低于对照组。血管紧张素转化酶抑制剂和AngⅡ受体拮抗剂均可减少入球肾小动脉的血压，抑制TGF-β1的表达，具有肾脏保护作用，但使用前应排除移植肾动脉狭窄。也有人认为，导致CAN发生、发展的相关因素，主要与AngⅡ与其受体的结合有关，因此用AngⅡ受体拮抗剂药物治疗具有更好的特异性，而且AngⅡ受体拮抗剂药物不干扰血管紧张素转化酶的功能，患者服用后不会出现使用血管紧张素转化酶抑制剂时的咳嗽等激肽系统不良反应，对大多数患者来说安全、有效、耐受性好。钙拮抗药有扩张肾血管的作用，既能降低血压，又能改善使用CsA后出现的入球小动脉狭窄，从而改善肾血流和肾小球滤过率，保护移植肾功能。β受体阻断药亦有心血管保护作用。应用利尿药可减轻水、钠负荷，但易引起电解质紊乱，应予密切监测。对患有高血压的CAN患者降压治疗要求如下： 24 h尿蛋白小于1 g的患者，血压应降至130/85 mmHg (10 mmHg=1.33 kPa)； 24 h尿蛋白大于l g的患者，血压应降至125/75 mmHg。

　　调节脂质代谢异常：多种因素(激素、免疫抑制剂、饮食等)均可引起高脂血症。对肾移植患者来说饮食调节最为安全。经饮食调节6个月后无效者，可加用小剂量调脂药，通常选用阿托伐他汀钙、氟伐他汀、辛伐他汀等羟甲戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂。该药具有抗炎、免疫调节、直接抑制系膜细胞增殖与系膜基质增加等作用，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，使血脂控制在满意水平，减少由于高脂血症导致的心血管疾病，从而延缓CAN的发生。

　　抗病毒治疗： CMV感染可以通过检测外周血细胞中的CMV-IgM、CMV-IgG、CMV-65、CMV包涵体来诊断。外周血中检测出含有CMV-pp65抗原的白细胞是活动性CMV感染的标志。同时，CMV-pp65阳性白细胞的数目还可以反映受者体内病毒的负荷、CMV感染的严重程度、抗病毒治疗效果以及感染的预后。目前多数学者主张将抗原血症指数>5作为诊断活动性CMV感染的标准，可给予缬更昔洛韦、膦甲酸钠治疗。此外，预防性静脉给予更昔洛韦，也可明显降低CMV术后感染率。BKV感染可用来氟米特或西多福韦治疗。

　　抗凝治疗：该治疗的目的是改善肾内血流。目前临床应用较多的为阿司匹林、丹参和前列地尔等，能够保护肾小管上皮细胞，减少CsA对肾小管损伤时血管内微血栓的形成，抑制肾间质纤维化，从而改善移植肾功能，甚至能逆转早期CAN。对中医药应用和研究较多的是雷公藤总苷和百令胶囊，已取得较好疗效。

　　其他：短期的低蛋白饮食可使移植肾肾小球的选择通透性提高。长期高蛋白饮食可通过累积效应导致移植肾肾小球的持续高滤过，造成肾小球硬化。因此，限制蛋白饮食可减轻残余肾单位压力，减少肾小球损伤，从而延缓肾功能恶化。与此同时，应适当补充钙剂、必需氨基酸，限制磷的摄入，补充各种维生素。

　　综上所述，随着对CAN致病因素及发病机制认识的深入，若能早期正确诊断以及有效治疗，即可减少移植肾的晚期失功率，提高移植肾的长期存活率。

参考文献 略

来源：《器官移植》 2010年9月第1卷第5期

じ心☆晴╮

虽然我现在看的还是一知半解，但我觉得做过肾移植手术的人一定会了解的更透彻。

老马识途

学习了！感谢大光分享此文。俺们的新肾宝宝本来就是"倒插门"的女婿，进门底气就不足。记住了林妹妹：“不可多说一句话，不可多走一步路”。要处处小心行事为妙啊！

咔咔

学习了！