肾移植受者高同型半胱氨酸血症学习报告

大光

肾移植受者高同型半胱氨酸血症学习报告
（非专业抄文，仅供参考！）


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　　同型半胱氨酸 (Homocysteine，Hcy，又称为高半胱氨酸)是一种含硫氨基酸，是甲硫氨酸（蛋氨酸）的中间代谢产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成。正常情况下在体内主要有两种代谢途径：一是Hcy可在胱硫醚缩合酶(CBS)和胱硫醚酶的催化下生成半胱氨酸，需要维生素B6的参与，或经巯基氧化结合生成高胱氨酸；二是Hcy还可在叶酸和维生素B12的辅助作用下再甲基化重新合成甲硫氨酸，此过程需甲硫氨酸合成酶(MS)的催化，并且必须有N5-甲基四氢叶酸作为甲基的供体，后者是四氢叶酸经5,10-甲烯四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化而产生。正常情况下还有一小部分Hcy由细胞内直接释放到细胞外基质中。因此，如果身体缺乏叶酸、维生素B6和维生素B12，或者先天性代谢异常（MTHFR、CBS、MS缺乏或活性降低），血液中的Hcy水平就会升高。

　　肝脏和肾脏是Hcy的主要代谢器官，因此，血液中Hcy水平还与肝、肾功能状况密切相关。

　　此外，Hcy水平还与缺乏运动、肥胖症、雌激素缺乏、某些疾病形态，以及年龄、性别、吸烟、药物等等因素有关。


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　　肾脏是Hcy的重要排泄和代谢器官，正常人每天产生约15～20mmol的Hcy，其中大部分在细胞内分解代谢，只有约1.5mmol的Hcy释放到血浆中通过肾脏摄取和代谢；与Hcy代谢有关的酶CBS及MTHFR广泛分布于全身组织，但在肾脏中活性最高，肾脏疾病影响这些酶的活性与合成。据研究，70%的血浆Hcy由肾脏清除，因此，肾小球滤过率的下降或肾小管上皮细胞Hcy代谢功能的异常均可影响血Hcy的浓度，使血浆Hcy水平显著升高。升高的血浆Hcy会造成肾血管损伤，从而在高同型半胱氨酸血症与肾功能损害间形成恶性循环。已有研究表明，慢性肾功能衰竭患者血浆Hcy水平升高，并且与血清肌酐值呈正相关。

　　有关研究表明，慢性肾功能衰竭患者肾移植后，血浆Hcy浓度随着肾功能的好转逐渐下降，在术后15～20天左右基本降到正常水平；以后尽管肾功能稳定，血浆Hcy浓度逐渐上升，但仍低于术前水平。发生急性排斥反应时，血浆Hcy的浓度和血清肌酐水平急剧升高，且高于术前水平。与正常人群相比，肾移植受者Hcy水平明显升高，高同型半胱氨酸血症的发病率达95%。

　　肾移植术后血浆Hcy短暂下降后又上升，除肾功能因素外，可能还有以下原因：①使用免疫抑制剂造成肾功能损害，导致血浆Hcy增加（环孢素A和他克莫司可以导致Hcy升高，但霉酚酸酯似乎可以降低Hcy水平）；②肾脏功能受损后，合成丝氨酸的能力下降，导致Hcy向同型丝氨酸转化受到抑制；③术后补充氨基酸造成体内蛋氨酸水平增高，抑制Hcy向合成蛋氨酸方向转化；④肝脏蛋氨酸酰苷转化酶水平升高，使S-腺苷蛋氨酸增加，而S-腺苷蛋氨酸是合成Hcy的原料，最终导致血浆Hcy增加。

　　另外，高Hcy水平可能还与免疫抑制剂的使用导致体内B族维生素的缺乏有关。由于摄入减少、移植前从透析液中丢失或长期使用硫唑嘌呤导致小肠黏膜损害对叶酸吸收减少，加之硫唑嘌呤本身干扰叶酸代谢等，肾移植术后早期患者通常伴有叶酸缺乏。有研究发现，肾移植受者Hcy增高与蛋氨酸负荷的维生素B6缺乏有关。但也有人指出，在肾移植受者中并未发现叶酸和维生素B12的缺乏。


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　　近些年来人们研究发现，高同型半胱氨酸血症是动脉硬化和冠心病的一个独立危险因素。血浆总Hcy水平每升高5μmol/L，则冠心病危险性增加60%～80%，相当于总胆固醇每升高20mg/dL（约0.52mmol/L）的危险性。许多研究已经证实冠心病患者血浆Hcy升高以及血清叶酸、维生素B6、维生素B12水平下降。心血管疾病是肾移植受者的主要致死原因之一，其发病率和死亡率分别是同年龄和性别正常人群的5倍和2倍。在肾移植受者中，Hcy每升高1μmol/L，心血管疾病风险增加6%。

　　Hcy水平升高引起动脉粥样硬化和冠心病的作用机制可能有以下几种：①Hcy可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压时更易受损，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维；②刺激血管平滑肌细胞增生，干扰血管平滑肌细胞的正常功能；③促进血栓调节因子的表达，促进血小板粘附和聚集；④引起脂肪、糖、蛋白质代谢紊乱，促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化，促进低密度脂蛋白氧化。
　　
　　对高同型半胱氨酸血症的治疗通常有两个方面。一方面限制蛋氨酸的摄入，饮食中减少动物蛋白的摄入量。有意思的是这些食物大多饱和脂肪和胆固醇也非常高。还应当注意，蛋氨酸是一种人体必需氨基酸，人体缺乏蛋氨酸，会引起肝肾障碍、酒精解毒障碍和过敏症状。把蛋氨酸限制到低于身体的需要可能并不划算，因此，我们要把目光更多地投向另一方面，这就是补充足够的叶酸、维生素B6和维生素B12，这样用来分解Hcy的辅酶系统就能有效地工作。有人研究发现，即使叶酸水平未降低的患者，补充叶酸和维生素也可促进Hcy代谢，降低Hcy的水平，而且二者联合补充效果更好。每天口服200μg叶酸可使Hcy水平降低4μmol/L；VitB12推荐量为200μg，能使总Hcy水平下降10%～15%；维生素B6不能降低空腹血总Hcy水平，但能降低蛋氨酸负荷后引起的高Hcy血症。一个治疗非器官移植受者高同型半胱氨酸血症的处方是，每天补充叶酸1mg、维生素B6 25～50mg和维生素B12 50～150μg。也有研究认为，应用叶酸、维生素B6、维生素B12虽可降低血浆Hcy水平，但对已发生的严重病理变化则难以逆转。

　　在肾移植患者中，血浆Hcy水平很容易通过应用叶酸、维生素B6和维生素B12治疗而下降。国外一项针对Hcy含量高的肾移植患者的研究显示，维生素疗法（每日服用叶酸5mg、维生素B6 50mg和维生素B12 400μg）不仅可以矫正高同型半胱氨酸血症，也可以减少颈动脉硬化。治疗六个月后，Hcy含量从21.8μmol/L下降至9.2μmol/L，患者的颈动脉内膜厚度从0.95毫米下降至0.64毫米，动脉壁的厚度减少了32%。国内一些研究也表明，肾移植术后适当补充B族维生素（每日口服叶酸5mg、维生素B6 50mg和维生素B12 1000μg），可降低血浆Hcy浓度, 并使内皮功能获得明显改善，有助于移植肾功能的快速恢复，是减少肾移植并发症及急性排斥反应的重要措施。

    叶酸影响移植受者血管预后（FAVORIT）研究是一项多中心、双盲、随机对照试验，4110例稳定期肾移植受者被随机分为大剂量（HD，含5 mg叶酸、50 mg维生素B6和1 mg维生素B12；n=2056）与小剂量（LD，含0 mg叶酸、1.4 mg维生素B6和2 μg维生素B12；n=2054）复合维生素治疗组。该研究旨在确定，降低总同型半胱氨酸浓度能否降低动脉硬化性心血管疾病(心肌梗死、卒中、心血管疾病死亡、下肢动脉疾病、颈动脉内膜切除术或血管成形术，或腹主动脉瘤修复)复合终点。平均随访4.0年。结果显示，与小剂量复合维生素组相比，大剂量复合维生素的确可显著降低同型半胱氨酸浓度，但未能降低主要终点[共发生547例事件；危险比(HR)=0.99]、次要终点(发生431例全因死亡；HR=1.08)或透析依赖性肾脏衰竭(343例；HR=1.15)的发生率。因此研究者认为，为了降低同型半胱氨酸浓度而补充叶酸、维生素B6和B12，并不能改善肾移植受者的心血管和总生存预后。

    这个研究的结果是不乐观的，但它起码没有证明适量补充叶酸、维生素B6、维生素B12是有害的。降低了同型半胱氨酸水平，但心血管事件并没有降低，这也可能说明心血管疾病的影响因素太多了，如高血压、高血脂、高血糖、高尿酸、蛋白尿、精神压力、感染、运动……等等，有一项没控制好，就会带来不良的结局。而肾移植受者恰恰是高血压、高血脂、高血糖、高尿酸、蛋白尿等的高发人群，也是心血管疾病的高发人群，对肾移植受者来说，预防心血管疾病的确是任重而道远啊！


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　　多数实验室认为一般正常空腹血浆5～15μmol/L的总Hcy水平属于正常范围。但是医学界发现当这一水平升高到7μmol/L时，心血管疾病发病率就会明显提高。有人认为，与身体必需的可以制造特定细胞构造的胆固醇不同，Hcy对身体健康完全没有好处，符合健康要求的Hcy水平应该是尽可能的低。如果没有明显的心血管疾病迹象时，应该使Hcy水平至少保持在9μmol/L以下；如果已经有心血管疾病症状或者别的心脏疾病因素时，则至少要降到7μmol/L以下。

血透人生

一、感谢大光的分享；
二、HCY我没有查过；
三、HCY也是评估肾功能的辅助指标之一，主要是小、微血管早期的改变、病变，这种变化可能影响肾功能；
四、下次复查时，我问一下医生看能不能查一下这个指标。

思想的天鹅

学习哈，谢谢！

大光

血透人生 发表于 2012-11-2 09:34
一、感谢大光的分享；
二、HCY我没有查过；
三、HCY也是评估肾功能的辅助指标之一，主要是小、微血管早期 ...

Hcy我也没有查过，我是在看帖子时注意到了这个题目，然后就拼凑了拼凑，现在大多数医院都不查此项。

大光

今年6月查的“代谢综合征筛查”，有了“同型半胱氨酸”，结果20.2μmol/L，正常参考值6-15μmol/L，严重超标了！
复查前我每天吃着维生素B6片 10mg，叶酸片 2.5mg。以前还吃过维生素B12片每天25μg，因为对高尿酸血症的担心而停了。补充这些东西看来对降低同型半胱氨酸没起什么大作用，或者是剂量有问题，或者还是肾功能的问题。血透人生提醒：“HCY也是评估肾功能的辅助指标之一，主要是小、微血管早期的改变、病变，这种变化可能影响肾功能。”

以往有研究认为高同型半胱氨酸血症是心血管疾病的危险因素，但前几年一个研究却表明，为了降低同型半胱氨酸浓度而补充叶酸、维生素B6和B12，并不能改善肾移植受者的心血管和总生存预后。切！这都是些什么研究呀！

同型半胱氨酸测定，单价120元！

华华

慢性病病程长，尤其是到中后期，各种化验指标甚至其他器官都会出现异常，不一定仅仅是靶器官功能检查异常（如肾功能后期，未透或已透的，除肾功升高，肾脏萎缩外，普遍还.存在心电图异常，心脏扩大，骨病，脑病）。当然了，也有一些指标是早于实体器官功能检查异常（如肾功肌酐与CYSC，B2-MG，HCY的关系）不能只评价一种检查，需要综合各种检查在一起评价器官功能。

般若

谢谢指教，受益非浅！

大光

高同型半胱氨酸血症不是心脑血管病的独立危险因素
作者：胡大一 张啸飞  
来源：胡大一大夫  2018年7月8日

　　近来，网上广泛流传的“同型半胱氨酸水平是最准确的独立健康指标”，又有“同型半胱氨酸：新的胆固醇”（1999年2月1日美国作者的书中译本）发布会。已在学术界与公众中造成明显的错觉，以为高同型半胱氨酸是心血管病和卒中（特别是中国卒中）的最重要的独立危险因素。

　　（一）高同型半胱氨酸血症是心血管病和卒中的独立危险因素吗？不是！

　　启动于1950年的弗莱明翰心脏研究，最突出的贡献是指出并证实了心血管病（包括卒中）的危险因素学说，找到并成功干预了心血管病的独立危险因素----高血压、血胆固醇升高和烟草。后来，又在多国地区合作研究证实糖尿病是心血管病的独立危险因素。这些统称为独立的传统危险因素。通过对这些传统危险因素的干预，70%-90%的大多数心血管疾病（缺血性心脏病及卒中）都能得到控制。例如芬兰干预研究、亚洲太平洋队列研究、INTERHEART研究等。这些因素被用于心血管疾病风险模型预测，但仍有少部分人不能被这些因素所识别或预测出，尤其是具有中、低风险的个体。鉴于此，许多炎症因子被发现，并被应用到预测模型中，希望能改善心血管疾病的风险预测能力。

　　什么是独立危险因素？例如高血压、吸烟（包括二手烟）、血胆固醇升高和糖尿病，无论是否有其他因素存在，只要有其中的一项升高，就增高心血管疾病的风险。而且这四项中的任何一项，都具有“普适性”。无论在欧美，还是在亚太，在中国，在日本，都得到一致性结果，干预后有一致的明显效果。同时，降血压，降胆固醇，戒烟，不仅减少心肌梗死，也减少卒中。

　　早在2010年，美国心脏协会（AHA）主席Ralph L. Sacco发表“采取行动，抗击威胁心脑的全球心血管病危机”的演讲，呼吁和强调“Life's Simple 7”（简单生活方式7）——旨在通过生活方式调整，干预可控的危险因素与行为，改善心血管健康，预防心脑血管疾病。简单生活方式7项包括4项可干预的行为特征（吸烟、饮食、体力运动和体重指数）和3项可干预的生物学特征（血压、总胆固醇和空腹血糖）。AHA曾发布Life Simple 7的理想心血管健康变化报告，通过监测这些独立的传统危险因素和生活方式改变，间接衡量心血管病疾病防控策略成功与否。

　　有队列研究发现一些炎症生物学因子，例如C-反应蛋白、同型半胱氨酸等，将他们作为生物标志物，加入由传统危险因素构建的心血管疾病预测模型中，能改善预测心血管疾病能力，尤其是低中危人群。例如，Framingham模型及MESA、NHANES III等模型的预测能力。但在MESA、NHANESII预测模型中，观察到在传统危险因素预测的基础上加入同型半胱氨酸后，受试者工作特征曲线AU-ROC的正确诊断能力仅增加0.025（2.5%），表明有事件的个体比没有事件的个体被预测发生事件风险的概率仅增加2.5%。如此小的变化对患者管理很难说有什么差别，从公共卫生角度出发亦如此。 多数干预性临床试验发现，降低血液循环里的同型半胱氨酸水平并不降低心肌梗死、卒中等心血管疾病主要事件发病率或死亡率。最近心房颤动的大型ARIC、MESA队列研究中，尽管结果发现同型半胱氨酸轻度增加心房颤动发病风险，但C677T亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）突变与心房颤动风险没有关联，提示同型半胱氨酸或许仅是一个新的风险标记物，而不是病因危险因素 。Framingham后续研究及专家评论也没有把同型半胱氨酸作为危险因素。AHA/美国心脏病学学会（ACC）实践指南工作组（2014）及欧洲心血管疾病临床实践指南（2012）目前都没有把高同型半胱氨酸血症作为心血管疾病病因因素。

　　（二）为什么高同型半胱氨酸血症既不是心脑血管病，也不是卒中稳定的独立危险因素？

　　1、高同型半胱氨酸血症增加卒中风险和干预有效性研究仅限于中国的已患有高血压，并有基因突变的患者。这意味着，无高血压的同型半胱氨酸增高的中国人，用叶酸降低同型半胱氨酸，对减少卒中无益无效。这就首先排除了同型半胱胺酸增高是如同高血压、血胆固醇升高、烟草和糖尿病一类的“独立”危险因素。

　　2、用尚需临床证实的基因检测，筛查出中国有基因突变特殊类型，对已患有高血压的同型半胱氨酸增高的患者，进行干预（用依叶片--依那普利+叶酸），只在中国的一个临床研究是弱阳性结果。目前在其他国家地区无法重复，缺乏“普适性”。这与高血压、烟草、血胆固醇升高和糖尿病的研究现状完全不同。

　　从循证医学原则评估，要有更为广泛研究者参与研究，并能重复出这一结果，结论才可信可靠。如果一家之言，其他人不能重复，只有两个可能，一是缺少实质临床意义，二是数据质量问题。从去除商业利益的第三方独立公开研究角度评估，中国唯一的试验是药物研发企业全资投入，且研发药物的企业负责人参与研究设计、管理到数据分析，以及论文发表，这与避开商业利益的独立第三方公开研究，结果可能存在冲突。

　　3、试验结果是什么呢？用依叶片干预卒中减少的相对风险为21%，但绝对风险仅下降0.7%。这意味着，减少一个卒中需干预治疗的人数很大。在4.5年期间，需要85人至428高血压患者服用依那普利加叶酸才能预防1例卒中，也就是说平均每年需要644人年(95%可信区间为：383人年至1926人年)的高血压患者服用依那普利加叶酸才能预防1例卒中。并且，在4.5年的观察中，对照组1000人有34例卒中，试验组有27例（95% 可信区间 23例-32例）卒中。因此，两组的事件数很少，在临床上的差别非常小。相对风险的概念一般是用在病因学研究上，而绝对风险概念是用在公共卫生实践上。 在荟萃分析和该临床试验中对卒中的阳性影响结果（统计上有显著性差别），并不代表卒中预防实践具有临床意义。

　　高血压、高胆固醇、烟草和糖尿病是具有普适性和独立性的心脑血管病的危险因素。而高同型半胱氨酸血症不具有普适性，也无独立性，而有显著的依附性，从属性，局限性和片面性。仅仅一个弱阳性的研究结果的入选患者，仅选自中国江苏连云港和安徽六安的部分社区。而国外近年相关试验多以阴性告终。

　　综上，高同型半胱氨酸血症始终未摆脱“Emerging Factor”的地位，即意味着，这是一种不确定的因素（uncertain factors），或称之为一种生物标志物（biomarker），也可能是没有任何相关性的旁观者（bystander）。因此，高同型半胱氨酸血症肯定与高血压、血胆固醇水平升高、吸烟和糖尿病远不在一个层面，目前不能肯定它是心脑血管病的独立危险因素。

　　（三）近期，一本《同型半胱氨酸：新时代的胆固醇》译本小册子出版。该书于1999年由两名美国专家书写。 作者根据当时年代的部分队列研究结果，提出了同型半胱氨酸是“新的胆固醇”观点。真的是这样的么？

　　高血压和血胆固醇水平升高，不论有没有吸烟、糖尿病或其他危险因素，都分别独立增加心脑血管病风险。即使一个人没有血胆固醇水平升高，不吸烟，无糖尿病，高血压本身一个因素就是明显增高心肌梗死、卒中与心血管死亡。同样，即使一个人无高血压，不吸烟，无糖尿病，只要血胆固醇水平升高，单一因素就增加心肌梗死、卒中和心血管死亡。而通过降血压和降胆固醇，无论是改变生活方式和（或）用药物，均能显著减少上述风险。而且，这在不同的国家和地区，不同的种族，反复得以证实。例如，著名的七国研究显示，无论基线胆固醇很高的一些欧美国家，还是基线胆固醇水平无明显升高的日本，均能得出胆固醇升高与心肌梗死和死亡增高的关系。此后在中国也得出一致性结论。

　　如前文所述，高同型半胱氨酸在目前的研究中，始终未摆脱“Emerging Factor”的地位，尚存大量有待研究的问题。例如，高同型半胱氨酸血症诊断标准是什么？应把同型半胱氨酸降到什么水平（达标水平）？根据什么数据确定的？有一种声音，要将指标从15μmol/L水平降至10μmol/L？这由谁主导制定？有什么研究证据？不同患者，包括基线同型半胱氨酸水平升高不同的患者是否需要不同的叶酸剂量？用固定剂量叶酸与依那普利组成复方，难道可以一个剂量适用于所有高血压伴同同型半胱氨酸的患者？无论对高血压、血胆固醇水平升高，或糖尿病，不同患者降压、降胆固醇、降血糖，药物的品种与剂量都需个体化，都有控制的目标。尚有太多的问题需要研究清楚。

　　从胆固醇学说到胆固醇定律的研究，历经百年。对于动脉粥样硬化性心血管病，胆固醇升高是病因性危险因素，其地位和权重比高血压、糖尿病、烟草更突出。把高同型半胱氨酸血症比同“新胆固醇”，显然有意夸大了其作用。

　　（四）仅限于我国一个临床试验，结果显示依叶与安慰剂相比，卒中相对危险降低21%。我们且不说这个试验可能存在诸如利益冲突，研究对象的局限（仅限于江苏连云港和安徽六安的一些社区），数据尚无第三方审计等缺陷，仅以下几个方面的问题足以显示，在科学和学术问题没有解决前，无论用立体商业模式推销依叶，还是继续搞类似的氨叶（氨氯地平+叶酸），都需要认真评估。

　　下面我们用图示来分析我国一家药企与合作者提出的高同型半胱氨酸状况。


　　1、该试验结果，依叶所致的卒中风险绝对降低仅0.7%。意味着4.5年期间，需要85-428名高血压患者服用依那普利加叶酸才能预防1例卒中，且两组事件数少，在临床上的差别非常小。在荟萃分析和该临床试验中对卒中的阳性影响结果（统计上有显著性差别），并不代表卒中预防实践具有临床意义。

　　2、依那普利降血压的疗效与药物的长效性都有不足，而且有10%-20%的患者不能耐受其干咳的副作用。达到同样血压下降，在依叶的患者必须用更多的抗高血压药物。

　　3、从循证医学原则评估：需要另一独立公开研究，有更为广泛的参与的研究能重复出这一结果，才可信可靠。如果一家之言，且无人能重复，只有两个可能，一是无临床意义，二是数据质量问题。

　　4、这项唯一的研究对比组的差异，p=0.043，为极弱的阳性。依叶相关的这项研究无临床意义，在公共卫生角度，得不偿失。

　　中国的这项研究（CSPPT）是按照同型半胱氨酸基因型分组治疗的，其主要目的就是要检测同型半胱氨酸基因型和叶酸的交互作用。但研究者在报告研究结果时，并未按原研究设计对此进行分析。近期同一研究发表在JACC的文章分析了血小板的高低和叶酸的关联。但从文章的数据明眼人一看便知，同型半胱氨酸与叶酸之间并不存在交互作用。既然同型半胱氨酸与叶酸之间两者相互作用缺乏证据，那还用研究者的设备增加医疗费用测同型半胱氨酸的基因型干什么？还测同型半胱氨酸干什么？又有什么根据匆促提出“同型半胱氨酸升高型高血压”呢？而众所周知，叶酸的成本极低。确需补充叶酸者，补充途径很多。如通过丰富的富含叶酸的食品（新鲜绿色蔬菜、水果）来补充；特别缺乏者，也可单独通过叶酸片剂补充。而不是依赖把两个最价廉的药物（依那普利+叶酸）整合成高价依叶药片。

　　科学、严谨、求实是每个科学研究者都应有的素养和态度。医药创新要有坚实的正反两方面的理论基础。对科学问题有不同看法，辩论和争论也是正常的。对于涉及公众健康的药物创新研究，所有研究者都应当平心静气地认真分析国内外相关研究数据，认真思考一下，现有的数据能不能支撑研究的结论。

　　综上，同型半胱氨酸是预测健康的第一因素吗？不是。是卒中的强有力独立危险因素吗？目前证据不充分。有关依叶的一项独立的中国研究结果，有没有诸多学术问题需进一步讨论？的确有。有关依叶的独一研究弱阳性结果有实际临床应用价值吗？目前研究证据不支持，有待进一步研究。

参考文献：略

大光

健康饮食、新鲜蔬菜、水果及降同型半胱氨酸干预与心脑血管疾病的关系最新进展和探讨
作者：张啸飞 胡大一  
作者单位：清华大学，清华长庚医院临床流行病学和生物统计室（张啸飞）；北京大学人民医院心脏中心（胡大一）
来源：胡大一大夫  2018年7月11日

　　2018年北京国际长城会上，我对美国心脏协会主席John Warner提出了个问题：“中国心血管疾病死亡率高发、与之有关的危险因素又处于高水平，您有什么建议能改善中国心血管疾病的发病死亡情况”？他的回答就一条，国家应该把健康的营养食品策略处于优先地位。的确，健康的营养食品不仅包含了优质的肉类食品，也包含了丰富的新鲜水果蔬菜。新鲜水果蔬菜的特点是低钠、高钾、富有叶酸。

　　国内外大量研究显示：食用水果蔬菜与较低的血压、血糖有关，并能显著降低主要心血管病事件。在2004年至2008年间，来自牛津大学和中国医学科学院的研究人员招募了512891名30至79岁成人，他们来自中国10个不同的地区。研究长达7年，经过320万人年的随访。其中有18.0％的参与者每天都食用新鲜水果。与那些从未或很少食用新鲜水果的参与者相比，那些每天吃新鲜水果的参与者的收缩压较低（低了4.0 mm Hg），血糖水平也较低（低了0.5 mmol/L）（两个比较的趋势P<0.001）。每天食用参与者 vs 非食用参与者相比，死亡风险分别降低了：心血管死亡为40%，主要冠脉事件为34%，缺血性卒中为25%，出血性卒中为0.36%。结果在2016年的新英格兰医学杂志发表。

　　国外主要健康推荐饮食方式为DASH饮食模式、地中海饮食模式、替代健康饮食模式等。哈佛大学公共卫生学院的研究人员进行了一项历时24年，涵盖7万多人的研究，并且发表在了2017年7月的《新英格兰医学杂志》上。他们发现，前12年中保持高质量健康饮食的人，在后12年内的死亡风险明显低于低质量饮食的人。他们的全因死亡率（各种原因导致的死亡）降低了9-14%。“这是首个证明随着时间的推移，饮食质量改善可以降低总死亡风险的研究。以前虽然也有研究指出，较高的饮食质量评分与低死亡率有关，但是它们都没有指出动态的饮食质量变化会对以后的死亡风险有所改善”。

　　虽然三种评分体系的具体计算方法有些不同，但是它们对食物成分健康与否的划分是基本一致的，不健康的食物或是食物成分分数较低，越健康的分数越高。

　　三种饮食评分模型的评分增加20%在短期变化（研究开始到第8年）、中期变化（第12年）和长期变化（第16年）时都能明显观察到死亡风险比的下降。

　　这三种饮食模式基本式包括更多的全谷物、水果、蔬菜、坚果、豆类和鱼类（或者说是鱼类中富含的ω-3不饱和脂肪酸），以及更少的加工肉类、含糖饮料和高精制谷物。



　　很多研究发现，食物摄入高钠（食盐多）、低钾（水果蔬菜摄入量低），尤其钠钾比高与血压升高密切相关，而高血压是东亚及我国心脑血管疾病发病及死亡的最主要危险因素。我国是一个高盐低钾摄入的国家，平均盐摄入量在9-12克。而水果蔬菜摄入量又低，男性低于女性。日本在50-60年代也是心血管病高发，尤其是脑血管疾病，经过几十年的一级预防，多吃鱼、水果蔬菜及其它减盐控烟等，心脑血管死亡率明显下降。日本一位著名流行病学教授曾经讲述了日本利用冷藏车运送新鲜的水果蔬菜到日本的边远地区，使日本每个角落每天都能吃到新鲜水果蔬菜。中国CDC也曾在山东进行了一项研究，发现山东人群是具有高盐、低钾饮食特点，且钠钾比高。高钠、低钾、钠钾比与血压水平在统计上有显著的关联。

　　美国最近（2017）评价了美国最好的饮食模式，DASH饮食与地中海饮食并列首位。这些饮食特点都是低钠、富钾、富叶酸。叶酸是维生素复合体B族（维生素B6、B9，B12）一员，叶酸（folic acid）也叫维生素B9，是一种水溶性维生素。1941年，因为从菠菜中发现了这种生物因子，所以被命名为叶酸。叶酸富含于新鲜的水果、蔬菜、肉类食品中。天然叶酸广泛存在于动植物类食品中，尤以酵母、肝及绿叶蔬菜中含量比较多。

　　一些现况和队列观察性研究发现，在普通人群中，同型半胱氨酸与心脑血管疾病有正相关，同型半胱氨酸水平越高，心脑血管疾病发病死亡的风险越高。这种观察性研究提出了同型半胱氨酸与心脑血管疾病的关联的假设，并假设通过人群试验干预或临床试验干预，降低同型半胱氨酸水平，验证心脑血管疾病发表及死亡风险也会降低的假设。而叶酸是能够降低同型半胱氨酸氨酸水平。由此、国内外展开了系列相关的研究，包括原始的人群试验、临床试验及荟萃分析等，内容包括叶酸与安慰剂比较、高剂量叶酸与低剂量叶酸相比、与阳性对照药相比等，观察心脑血管疾病死亡率及总死亡率的变化。

　　然而，降低同型半胱氨酸的研究结果是不统一的。有的研究发现在普通人群中，降低同型半胱氨酸能预防卒中。也有在高血压和心梗人群中发现类似结果。但总的来说，降低同型半胱氨酸的干预试验结果基本不支持普通人群和患心血管疾病人群中对总死亡、心梗死亡及心血管疾病事件再发的预防作用。2004年的JAMA和2006年的NEJM杂志中发表在心梗和脑卒中患者中降低同型半胱氨酸临床试验，其结果没有显示有预防再发心血管疾病和再发卒中事件的作用。2006年在JAMA（12个临床试验研究）和2010年在国际临床实践杂志上发表的两篇荟萃分析结果也显示，叶酸及降低同型半胱氨酸的干预治疗并没有使心脑血管疾病事件降低。2010年发表在archive of internal medicine的B族维生素降低同型半胱氨酸的临床试验荟萃分析结果显示同型半胱氨酸平均降低了25%，其结果也没有观察到能预防主要心血管病事件及死亡率、癌症发病率的作用。2010年在Lancet Neurology发表的临床试验结果显示也没有发现在卒中病人中通过降低同型半胱氨酸预防心血管病、卒中再发。2012年6月在BMJ上发表的荟萃分析结果显示，在肾病患者中，补充叶酸降低同型半胱氨酸的干预治疗也不能预防或降低包括心血管病事件、冠心病、卒中及全死因等事件。作者也建议不考虑在有肾病的人群中补充叶酸预防心血管病。一项涉及中国60个社区共1586名健康人和5935名高血压患者，其对高半胱氨酸血症（血浆Hcy＞15μmol/L）的影响因素logistic研究结果显示：正常健康人中，高半胱氨酸血症的影响因素是年龄、性别、水果摄入、身体活动、体重指数及肌酐水平；而高血压患者，影响因素包括了年龄、性别、吸烟、盐摄入、水果摄入、收缩压、总胆固醇、血糖、尿酸、肌酐等。说明影响高半胱氨酸水平的因素很多，主要是饮食和不健康生活方式及身体运动。影响高半胱氨酸血症的荟萃分析及其它研究也表明，影响因素是多方面的，包括生活方式（吸烟、饮酒及身体活动）、营养、生理、种族、遗传、基因与环境之间的交互影响、基因之间的影响、基因与营养之间的影响（地中海饮食、水果蔬菜、叶酸）、环境与环境之间的影响、营养与营养之间的影响等。从公共卫生角度出发，识别出与高半胱氨酸相关的因素是具有非常重要意义的，识别出这些危险因素并进行全面评价及对这些多方面因素的严格管理，可以更有效地预防和治疗心血管疾病和脑血管疾病。美国心脏协会/美国心脏病协会实践指南工作组（2104）及欧洲心血管疾病临床实践指南（2012）目前都没有把同型半胱氨酸作为心血管疾病的病因因素。

　　降低同型半胱氨酸能预防卒中的问题是在2007年Lancet发表的对8个临床试验的荟萃结果而提出来的。其荟萃结果是相对风险0.82（95%可信区间0.68-1.00，p=0.045）。为此，权威的Cochrane团队为此进行了连续4次的荟萃分析（3次更新）：分别是在2009、2013、2015、2017年。Cochrane团队2017年底发表了在普通人群和有心血管疾病人群中，荟萃降低同型半胱氨酸干预预防心血管疾病事件、总死亡率的效果及评价干预的安全性等最新结果。Cochrane团队收集了包括在各种权威的数据库数据文献及手工检索寻找数据库中没有查到的文献，语言不受限制，且也对发表的文献作者进行了接触，获得更详细的信息。其设计严格限制随机对照试验且随访要在一年以上。2017年最新报告其收集内容不仅全面，而且还设置了很多对文献结果的质量评价、荟萃分析结果评价方法和指标，例如，采用累计荟萃分析的随机错误的序贯分析方法（由于部分研究数据稀少及重复性而采用的随机错误风险的方法；同时采用敏感性分析来估计进一步临床试验的需要性）、脆性指数（需要多少例患者可以在统计上改变其0.05的显著性水平）、贝叶斯因素（通过研究结果无效假设和备选假设两种假设的比较来预测数据优劣）。该报告也计算了治疗多少例患者可以1例患者获益的指标NNT（number need to be treated）。

　　2017年15个临床试验总的结果显示：与以前2015年的Cochrane荟萃结果没有差别。主要结果如下：

　　a. 无论是单独给予维生素B6、B9、B12还是与安慰剂一起给予，与对照组相比，没有发现降低同型半胱氨酸对心梗、总死亡及安全性有任何差别。

　　b. 而对于卒中来说，单独给予维生素B6、B9、B12还是与安慰剂一起给予，与对照组相比，有很小的差别：干预组4.3%，对照组5.1%；相对危险度RR=0.9（95% 可信区间0.82-0.99），p=0.03，但是Cochran团队作者对此结果的解释非常谨慎。在卒中10个临床试验的序贯分析中观察到在试验达到44224例参加者后，Z曲线穿越了传统的5%的α上限，但是累计Z曲线没有穿越试验序贯的α消耗监测界限值（也称作监测效率界值）。这意味着这个阳性结果是很弱的，95%卒中降低的风险在1%-18%，且具有很低的基础风险。另外，与主要结果进行比较，对照安慰剂1000人中观察了1-7.3年共有51人患有卒中（致死性和非致死性的）而试验组1000人中有43人（95% 可信区间 42人-50人）患有卒中。

　　c. 共有两个临床试验，其结果显示，无论是高剂量降低同型半胱氨酸，还是低剂量降低同型半胱氨酸，都对卒中事件无统计上的差别；仅发现一个临床试验结果，无论是高剂量降低同型半胱氨酸，还是低剂量降低同型半胱氨酸，也没有发现两组对心梗事件有统计上的差别。

　　d. 与依那普利相比，依那普利加叶酸对卒中的影响结果不确定。这个研究结果是根据一项单独的包括20702名中国人的大型单独的临床试验——中国卒中初级预防试验（CSPPT1015）结果而得出的。该试验发现，与依那普利相比，依那普利加上叶酸能降低卒中发病率。Cochrane团队作者指出，该临床试验为期4.5年，绝对风险降低非常低，仅0.7%，意味着需要治疗非常多的人数达到1例患者得到获益的结果，本研究NNT的结果是需要143人（95%可信区间 85人-428人）。4.5年中需要85人至428高血压患者服用依那普利加叶酸才能预防1例卒中，也就是说每年需要485人年至2311人高血压患者服用依那普利加叶酸才能预防1例卒中。另外，在4.5年的观察中，对照组1000人有34例卒中，试验组有27例（95% 可信区间 23例-32例）卒中。因此，两组在临床上的差别是非常小的。从以上结果可以推断其费用效益上来讲是小的。Cochrane团队特别提出了对CSPPT2015研究的脆弱指数检查，发现该研究的脆弱指数为23，表示试验组仅仅需要23例患者从无卒中转换成卒中，研究就失去了统计显著性（p>0.05）。另外，Cochrane团队提出了该研究对卒中有较弱的卒中结果是否对于非中国人有效的疑虑。在荟萃分析和该临床试验对卒中的阳性影响结果在统计上有显著性差别，但并不代表在日常生活中具有临床意义。

　　e. Cochrane团队最后指出，序贯分析结果显示没有必要增加更多的试验，因为与安慰剂相比，增加试验研究也不能肯定降低同型半胱氨酸对心血管事件、总死亡及卒中事件的结论；但未来需要的是增加降低同型半胱氨酸的干预加上抗高血压药与单独高血压药的临床试验、需要增加高剂量降低同型半胱氨酸的干预与低剂量同型半胱氨酸的干预试验。这些试验应该是大型的且是合作性的临床试验。

　　4.5年的NNT=143，平均每年143*4.5＝644人年，按3亿高血压，每年可减少210万/4.5=46.7万卒中，按卒中直接和间接费用为10万，每年可节省2100亿/4.5＝466.7亿元。但3亿高血压患者需花费3亿*60元*52周＝9360亿元。

　　按8个不同高血压和叶酸价格计算每年8个不同的治疗高血压支出的卫生经济学结果：10元，20元，30元，40元，50元，60元，70元，80元。

3亿*52＝156
156*10＝1560亿
156*20＝3120亿
156*30＝4680亿
156*40＝6240亿
156*50＝7800亿
156*60＝9360亿
156*70＝10920亿
156*80＝12480亿

　　按46.7万卒中，每人直接和间接费用为10万，每年可节省2100亿/4.5＝466.7亿元。

　　不同治疗药物价格预防46.7万卒中每年额外支出：

10元：1560亿-466.7亿＝1093.3亿
20元：3120亿-466.7亿＝2653.3亿
30元：4680亿-466.7亿＝4213.3亿
40元：6240亿-466.7亿＝5773.3亿
50元：7800亿-466.7亿＝7333.3亿
60元：9360亿-466.7亿＝8893.3亿
70元：10920亿-466.7亿＝10453.3亿
80元：12480亿-466.7亿＝12013.3亿

参考文献【略】

大光

辩论：H型高血压与脑卒中防控

　　【一项获得“国家科技进步二等奖”的研究、一种“国家一类新药”；一个国内心血管医学领域的大腕级人物、一名国家“千人计划”科学家同时又是制药公司老板。H型高血压理论不仅在国际上并未受到公认，而且即使在国内心血管学界也有各种不同意见，其背后各个环节复杂的事实，还需要相关各方予以厘清。只有在更加透明的情况下，科学、商业与公众利益才能达到完美的融合。】


　　2017年5月27日，在上海举行的第十一届东方心脏病学会议期间，举行了一场不同寻常的辩论，辩题是“H型高血压与脑卒中防控”。这是一场牵涉中国心血管医学领域诸多大腕级人物的争论。
　　“H型高血压”概念的主要提出者有两人：一位是中华医学会心血管病学分会第9届主任委员、北大医院心内科主任霍勇，另一位是“千人计划”学者、深圳奥萨医药公司董事长徐希平。
　　对这一概念有不同意见的业内专家主要有：中华医学会心血管病学分会第3、4届主任委员、世界高血压联盟前任主席刘力生，以及中华医学会心血管病学分会第8届主任委员、北大人民医院教授胡大一等。
　　然而，调查发现，在概念提出的初期，正反两方专家又有某种程度的合作。促使他们分道扬镳的过程，是一个混杂了学术与商业的复杂的故事。


　　一、H型高血压理论的提出


　　北大医院心内科副主任、霍勇团队的骨干成员李建平曾经在接受媒体采访时解释说，所谓H型高血压，其全称是“伴血浆同型半胱氨酸高水平的高血压”。“H”一语双关，既指“Hypertension（高血压）”,又指血浆中的高水平“Homocysteine（同型半胱氨酸，以下简称Hcy）”。
　　李建平在接受《中国新闻周刊》采访时介绍说，当前，全球医学界公认的一个事实是：在高血压之外，Hcy是脑卒中（即脑血管意外，又称“中风”）的另一大危险因素。而中国学者的许多研究已经发现，中国高血压患者的脑卒中发生率远远高于心肌梗死（简称心梗），这与美国高血压患者更多罹患冠心病（其中包括心梗）正好相反。
　　为寻找这一现象背后的原因，大约在1996年前后，当时还是哈佛大学公共卫生学院副教授的徐希平，回到老家安徽，对安庆的4万多农村人口进行了流行病学研究。结果发现，单独存在高血压或高Hcy的人群脑卒中风险均升高，且合并存在这两种因素者风险更高。
　　2007年，霍勇与徐希平合作，在世界著名医学期刊《柳叶刀》上发表了一篇荟萃分析，其结论是：通过长期服用叶酸而降低Hcy水平，能够显著降低脑卒中风险。该文的第一作者与通讯作者美国霍普金斯大学医学院儿科教授王晓斌，是徐希平的妻子。


　　同样是在2007年，“在霍勇教授团队的积极推动下，国家一类新药依那普利叶酸片（商品名：依叶片）在国内获批上市，这是血管紧张素抑制剂类降压药依那普利10毫克与叶酸800微克的一个复方制剂。”依叶片由徐希平任董事长的深圳奥萨医药公司研制生产。
　　新药上市前，需要完成三期临床试验。《中国新闻周刊》记者查阅中国知网，找到了发表在《北京大学学报》上的依叶三期临床试验结果《马来酸依那普利叶酸片降压、降同型半胱氨酸的疗效和安全性》。这篇文章发表在当年12月，第一作者为李建平，通讯作者是霍勇，参与者还包括徐希平与现任中华医学会心血管病学分会主委葛均波院士等人。根据该文，依叶的三期临床试验对病人进行了8周随访。


　　2009年，霍勇团队又开展了“中国脑卒中一级预防研究”（CSPPT），并得到了国家“十二五”重大新药创制专项的资助。临床试验持续５年，江苏连云港、安徽安庆两个地区的两万多例高血压患者参与。受试者被随机分为两组，实验组每日服用依叶，对照组每日单纯口服降压药。
　　据称，这是迄今为止世界上首个以脑卒中作为主要终点进行的大规模叶酸一级预防循证医学研究。CSPPT发现，在中国成年人高血压患者中，以依叶为基础的降压治疗方案，与传统降压药为基础的单纯降压治疗方案相比，可以进一步降低21%首发脑卒中的风险，且H型高血压人群获益更大。文章在2015年发表于《美国医学会杂志》（JAMA）上。


　　在2017年1月9日的国家科技奖励大会上，霍勇、徐希平等人的“中国脑卒中精准预防策略的转化应用”获得国家科技进步二等奖。该项目由霍勇联合安徽省生物医学研究所、深圳奥萨制药有限公司完成。


　　二、修订指南引发争议


　　中国医学科学院阜外医院心内科医生张宇清介绍说，在修订新版中国高血压防治指南时，关于H型高血压有两点争论，一是有人希望将H型高血压这个名称正式当作一个病名列入指南。
　　对此，天津医科大学总医院心内科医生陈俊于2016年7月在《中华高血压杂志》发表了《对“H型高血压诊断与治疗专家共识”的几点不同看法》一文。他在文中写道，这种命名对于中国特有的心脑血管病的防治可能有其积极意义，但从专业学术角度来看，此分类不能很好地融入现行的高血压分类之中。目前，疾病分类多采用病因学原则，按此，高血压分为可发现明确病因的继发性高血压与未发现明确病因的原发性高血压。高血压可合并多种危险因素，各有其特点，与高血压协同增加心血管病风险而与高血压病并无直接关联的，一般称之为高血压合并症或疾病。高Hcy症完全可纳入此分类中。从危险性而言，在众多的危险因素中，高Hcy明显高于其他因素而独立致病的特点并未得到一致共识。2013版欧洲高血压管理指南并未将其列为众多高血压危险分层因素之一。
　　张宇清赞同陈俊的上述看法，他表示，“如果照这个（将H型高血压作为一个病名的）逻辑，肥胖、高盐饮食、饮酒都是高血压的危险因素，那是不是也要叫肥胖高血压，酒精高血压？”


　　第二个争论点是，在将Hcy看作心血管病的危险因子时，能够有效降低心血管病风险的Hcy浓度水平红线到底是定在15微摩尔／升还是10微摩尔／升——标准定得越低，被认定为高Hcy症的人就越多。
　　根据中国过去的标准，一直将15当作诊断高同型半胱氨酸血症的标准，Hcy在15微摩尔／升以下都认为是正常水平。但在霍勇团队的研究里，他们将Hcy定在了10。此外，他们在多个研究中发现，中国高血压患者的血浆Hcy水平高于10的约占到75%，因此也就有了“中国高血压患者有四分之三都是H型高血压”这一论断。
　　李建平对此的解释是，在国外脑卒中的预防指南里，Hcy的标准就是10。对此，刘力生表示，“如果说中国高血压患者有70%～80%都是H型，这种说法的商业图谋太露骨了。如果按15的标准，这个比例就骤降到了35%左右。”
　　“现有医学研究已发现，在血浆Hcy浓度达到5微摩尔时，就已经能观察到对心脑血管的危害了。因此，现在已经有人提出，Hcy就是21世纪的胆固醇。”李建平在接受采访时表示。
　　2017年11月29日，胡大一在他的个人微信公号“胡大一大夫”上，发表了一篇题为《坚守常识和证据，不要偏离心血管疾病预防的大方向》的文章，文章的开头这样写道：“最近，在网上流传一篇《同型半胱氨酸水平是最准确的独立健康指标》，阅读量10万加……一位我极敬重的公共卫生界老专家给我发来个微信，转发了这篇文章，接着问：‘真的吗？’”
　　胡大一在这篇文章里认为，Hcy作为一个体内的基础生化底物，其作用是复杂多样的，作为一种疾病的单一危险因子有机理与逻辑上的困惑。相比于胆固醇升高、高血压、糖尿病和烟草这些对动脉粥样硬化心血管病（ASCVD）已经明确的危险因素，高Hcy仅是一种多年研究尚不能确认的“新出现的因素”（emerging factor）。从循证医学的原理，至少应有可复制的结果，有同类研究的一致结果，才可能有足够力度的证据给予建议。
　　美国乔治敦大学医学中心家庭医学系教授肯尼·林（Kenny Lin）指出，Hcy是心血管疾病和脑卒中风险增加的标志物。然而，有证据表明，虽然服用叶酸可以降低Hcy水平，但并不能对有或没有高血压的人起到预防脑卒中的作用。“所以我并不会给我的患者为此而服用叶酸。我不知道与其他人种相比，华人体内叶酸的平均水平是高还是低，但是，考虑到它对脑卒中发生并无影响，所以我对所有高血压病人控制血压都采取同样的措施。”
　　芝加哥大学医学院高血压综合研究中心主任乔治·巴克里斯（George Bakris）在回答《中国新闻周刊》提问时指出，有大量的观察与回顾性数据将高Hcy水平与高血压和脑卒中联系起来，但并没有任何适当的对照性研究支持这样的因果关系。巴克里斯说，所有的研究都表明，对于通过补充叶酸来降低Hcy水平从而预防脑卒中，将来还需要进一步的研究。他说，“多吃绿叶蔬菜将非常有用，限制钠的摄入则是确定的答案。”


　　三、科学与商业


　　2008年，《中华内科》杂志发表了一篇题为《有效控制“H型”高血压——预防卒中的新思路》的文章，通讯作者是胡大一，另一位作者则是徐希平。文章开头便写道：一项6城市研究数据表示，我国成年高血压患者中伴有高同型半胱氨酸血症者约占75%（男性占91%，女性占60%）。这类伴有高同型半胱氨酸血症的原发性高血压，我们定义为“H型”高血压。
　　尽管H型高血压相关理论是由霍勇与徐希平等人提出来的，但是如今，这篇文章却被媒体当作H型高血压的最早出处，胡大一则被当作这一理念的始作俑者。2011年，《大河健康报》在一篇题为《H型高血压最凶猛》的报道中就写道：“在我国，较早提出H型高血压概念的，是中华医学会心血管病分会主任委员胡大一教授，时间是2008年。”
　　当《中国新闻周刊》记者就此询问胡大一时，他解释说：“H型高血压是我提出来的，但是在我的文章里，‘H型’都要加引号。当时，是徐希平带着他的研究结果找到我要合作。我看了他提供的文献后，认为这个方向可以探索，因此就与他合写了那篇文章。对于‘H型’高血压，我当时提倡的是要大胆假设，认真求证。可是现在，这个概念已经变成了一个商业行为。他们总拿我做幌子，但是后来只要他们请我开会发言，我都质疑这件事。”


　　胡大一说，他与刘力生都曾被一同邀请参加CSPPT，担任专家顾问。但是后来他发现，“这项研究的发起者是制药企业，目的是推动其产品依叶片的销售。在实验实施过程中，主要控制流程的也是企业，专家委员会并未起主导作用。”因此，他与刘力生都退出了项目。
　　刘力生也表示，从科学角度出发，她完全支持霍勇做这样的研究。因此，她接受了邀请，担任该项目的指导委员会主席。但后来，她也退出了项目。“霍勇的试验做出了阳性结果，这个很好。但这又和药厂联系在一起，他们到处宣传H型高血压，就有给药厂做广告的嫌疑。徐希平放弃在美国享受生活而回国创业，也很不容易。他现在是双重身份，既是科学家又是商人，他可以说（这事），但我不能跟着说。”
　　刘力生解释说，通过吃叶酸控制Hcy水平来降低心脑血管病的风险，国际上过去对此曾有过很多研究，大多数都是阴性结果——也就是没有作用。最著名的是Polypill（多效丸），即把4种降压药加叶酸及阿司匹林合在一起制成药片，让高血压患者服用，但也没有获得成功。因此，近年来，国际上对于用叶酸治疗Hcy来预防心血管病的总体态度是趋于否定的。而霍勇发在《柳叶刀》上的文章，主要是荟萃了那些取得阳性结果的试验。
　　至于CSPPT，刘力生指出，虽然研究选取了两个地方，但这并不是一个多中心的试验，两个点都是同一组研究者在做，这难以避免系统误差。“他们这套理论现在也只是学说之一，还有待更多的研究来验证。”
　　对此，李建平解释说，美国多年前就在面粉里强制添加叶酸。因此，在美国叶酸试验大部分都无法取得阳性结果。而在叶酸水平低的国家，却有一些成功的试验。
　　然而，陈俊在上述文章中却指出，北美食物添加叶酸导致中外研究结果不同的说服力并不强。他列举了SEARCH、NORVIT、WENBIT等一系列国外研究，都是在食物没有添加叶酸的地区进行的，其受试者基线血清叶酸浓度并不高于CSPPT，但它们都没有得出应用叶酸可减少心脑血管发病的结论。
　　北京某顶级医院心内科主任医师张成光（化名）指出，“流行病学意义上的高Hcy与卒中存在正相关关系”与“在临床上降低Hcy就能有效降低卒中风险”之间，并不能直接画等号。这在临床医学上有很多其他类似的例子。比如绝经前的女性由于受雌激素保护，心血管疾病的患病率要比男性低。但绝经期女性如果补充雌激素，却并不能使其心血管获益，并且还会有其他副作用。
　　在美国西雅图执业的华裔心血管科医生高磊在接受《中国新闻周刊》采访时表示，在美国，他从未听说过H型高血压这一说法，也没听说高血压患者需要通过吃叶酸来控制Hcy水平。据了解，美国心脏协会／美国心脏病学会的实践指南工作组（2014）及欧洲心血管疾病临床实践指南（2012）也都没有把Hcy作为心血管疾病的病因因素。
　　张成光认为，尽管现在业界对H型高血压相关理论质疑很多，但他们的研究结果毕竟发表在《柳叶刀》与《JAMA》这样的高影响因子的医学期刊上，研究本身的科学性与学术水平并不能轻易否定。“现在科学上对此有争议也是很正常的现象。令大家感到似乎有些不妥的是，霍勇作为依叶药物试验的主导者，又同时参加了CSPPT这样一个纯科学的研究。而通常情况下，药物的研发者是不能参与这样的项目的。”
　　他告诉记者，虽然依叶在北京地区进入了医保，但他所在的医院并没有采购。在平时门诊看病时，他也会关注高血压患者的Hcy水平，如果认为需要治疗，会推荐他们购买含有叶酸的维生素。


　　四、风口浪尖


　　2013年，依叶进入国家药物基本目录，在北京、广东和山东等省市的药品招标中，依叶也进入这些地区的基本药物市场。据媒体报道，奥萨每年市场销售量的增长率都超过100%，2013年销售量是1.3亿元，2014年上半年的销售量就达到了上年全年的销售量。
　　奥萨自称对依叶的推销是一种“立体化营销模式”，2014年还被评为“中国医药营销十大案例”之一。奥萨模式可以从媒体的公开报道中窥得一斑：2014年，奥萨与山东荣成市政府合作，启动了“H型高血压与脑卒中防控惠民工程”，为纳入管理的高血压患者提供依那普利叶酸片（此为该药的通用名，其商品名即依叶）等国家基本药物政策优惠。此外，在山东威海和青岛、陕西渭南、江苏连云港、浙江鄞州等地，奥萨都与当地政府部门合作，开展脑卒中筛查的政府民生工程。
　　刘力生与胡大一都直言，依叶是把两个最便宜、最容易获取的药合在一起，却成了国家一类新药，卖出了高价，还在很多地区进入了医保，这实在令人费解。
　　按照2007 年版《药品注册管理办法》的规定，国家一类新药是指在药品注册分类中属于第一个类别的药品。化学药品一类，指未在国内外上市销售的药品。从上述规定可以看出，国家一类新药具有非常高的创新性，代表了我国药品注册分类中药物创新的最高水平。
　　据记者查询，一盒能吃半个月的依那普利片，最便宜的只卖3元钱，一瓶能吃一个月的叶酸最便宜的只要7块多一点，而依叶片在网上零售的价格是每盒40多元到60多元不等，一盒只能吃7天。
　　霍勇团队曾这样回应外界的质疑：“有人认为，把依那普利和叶酸做成固定剂量复方制剂不是很大创新。事实上，与一般降压药的复方不同，依那普利叶酸片的创制，首先解决的是降压药与叶酸的复方能够带来额外获益的问题。其次是这种额外获益在CSPPT发表以前是存在争议的。正是CSPPT的研究成果在完美地回答了叶酸预防脑卒中有效的同时，确立了依那普利叶酸片作为具有全新适应症和确切临床疗效的创新药物的重要地位。第三，CSPPT也确立了依那普利叶酸片的配方中所含叶酸是预防脑卒中的最佳剂量。”
　　按照李建平的说法，他们还将另一种降压药氨氯地平与叶酸相结合，研发出新的复方制剂“氨叶”，目前已经通过了药监局的审批，将很快上市。


　　清华大学长庚医院临床流行病学和生物统计室主任张啸飞，对研究叶酸、Hcy及心脑血管疾病之间联系的文献进行了梳理总结。他告诉《中国新闻周刊》，在2017年最新发表的一篇荟萃分析中，国际权威的循证医学协作组织Cochrane团队对CSPPT的研究结果做了评估分析，结果认为，与依那普利相比，依那普利加叶酸对卒中的影响结果不确定。“Cochrane团队指出，该临床试验为期5.4年，绝对风险降低得非常低，仅为0.7%，意味着需要治疗非常多的人数才能达到1例患者得到获益的结果，大概是每年需要485～2311名高血压患者服用依那普利加叶酸才能预防1例卒中。另外，在5.4年的观察中，对照组1000人有34例卒中，试验组有27例卒中，两组在临床上的差别是非常小的。在此基础上，Cochrane团队提出疑虑：虽然在统计学意义上，该临床试验对卒中的阳性影响结果有显著性差别，但并不代表在日常生活中具有临床意义。”
　　中国是一个拥有2.5亿患者的高血压大国，脑卒中又是高血压给人体带来的最严重的后果，提出通过补充叶酸来降低Hcy水平能够降低高血压患者脑卒中发生的风险，无疑具有公共卫生方面的意义。然而，H型高血压理论不仅在国际上并未得到公认，而且即使在国内心血管学界也有各种不同意见。
　　中国高血压防控长期的领军人物、89岁的刘力生透露说，《中国高血压防治指南》是由中国高血压联盟受国家卫计委疾控局委托修订的，最新版目前已经大致定稿，最终没有将H型高血压列为正式病名，关于Hcy的标准也维持在原有的15微摩尔／升。该指南预计将于2018年3月正式对外发布。


摘自《“H型高血压”背后的科学与商业疑云》（来源：《中国新闻周刊》2018年第5期 2018-01-26 09:21:00　作者：钱炜　全文见：http://www.inewsweek.cn/2/2018-01-26/707.shtml）