吗替麦考酚酯在肾脏移植中的临床应用指南

大光

吗替麦考酚酯在肾脏移植中的临床应用指南
（2008.09.07·上海）


执笔：

王祥慧  上海交通大学医学院附属瑞金医院
徐  达  上海交通大学医学院附属瑞金医院


编委（以姓氏笔画为序）：

马麟麟  首都医科大学附属北京友谊医院
王祥慧  上海交通大学医学院附属瑞金医院
石炳毅  中国人民解放军第309医院
朱有华  第二军医大学第二附属医院
朱同玉  复旦大学附属中山医院
刘  龙  沈阳军区总医院
杨顺良  南京军区福州总医院
肖序仁  中国人民解放军总医院
闵志廉  第二军医大学第二附属医院
陈  实  华中科技大学同济医学院附属同济医院
陈立忠  中山大学附属第一医院
陈忠华  华中科技大学同济医学院附属同济医院
范  昱  上海交通大学附属第一人民医院
敖建华  中国人民解放军总医院
徐  达  上海交通大学医学院附属瑞金医院
唐孝达  上海交通大学附属第一人民医院
凌建煜  上海交通大学附属仁济医院
傅耀文  吉林大学第一医院
谭建明  南京军区福州总医院
潘晓明  西安交通大学医学院第一附属医院



    尽管肾移植术后的短期结果已经获得改善，但每年仍有3%～5%的同种异体移植物将会丢失，主要原因是慢性移植物肾病和移植物功能丧失。随着急性排斥反应发作的减少，与长期免疫抑制相关的不良事件正在成为影响肾移植远期效果的重要因素。

    目前，器官移植临床已将以控制早期急性排斥反应为主要目标转向改善移植器官的长期存活。肾脏移植要取得长期存活必须选择更为优化的免疫抑制剂方案，低肾毒性，低心血管不良事件及低代谢性疾病的免疫抑制剂方案，正在成为促进移植受者及移植肾脏长期存活的重要基础。

    吗替麦考酚酯（MMF）已被美国FDA、欧洲的欧盟及中国SFDA批准用于肾脏移植、肝脏移植、心脏移植等多种器官移植排斥反应的防治应用；作为强效抗增殖类药物已显示与多种免疫抑制剂可以组合应用，并提高了免疫抑制效果。从过去十多年的肾脏移植临床实践以及近年来进行的多项前瞻性国际多中心临床试验中获得的大量循证医学证据，证明了MMF在肾脏移植临床防治移植肾排斥反应中具有重要应用价值，并可选择作为低毒性免疫抑制剂在移植临床长期应用。

    根据最新公布的美国SRTR/OPTN 2007年资料显示：器官移植临床MMF应用呈现上升趋势，已经成为肾移植受者应用最多的基础免疫抑制剂，肾移植受者出院时MMF的应用比例从1997年62%上升达2006年83%；根据中国国内肾移植临床应用MMF情况显示，出院肾移植受者应用包含MMF免疫抑制剂组合方案的占约80%～95%。

    然而，MMF在肾脏移植临床实践中应用依然存在诸多问题。编写该专家共识旨在以循证医学证据为导向，将MMF在肾脏移植不同情况下的临床应用和使用方法归纳为一个共识性文件，为肾脏移植MMF临床应用提供参考依据。使MMF在肾脏移植临床应用更为合理，防治急、慢性排斥反应更为有效，即药物疗效最优化，药物的不良反应最小化。

    MMF主要作用机制为：吗替麦考酚酯口服后在体内被MPA（霉酚酸）酯类酶快速水解，其活性成分为MPA。MPA是强效、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，且对IMPDH-Ⅱ有更强的亲和力，是Ⅱ-Ⅰ的5倍。IMPDH-Ⅱ主要在活化的淋巴细胞内表达和上调，其他细胞内主要表达IMPDH-Ⅰ。MMF对活化的淋巴细胞有较高特异性，能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成DNA。因为T细胞和B细胞的增殖严格依赖于嘌呤的“从头合成”，而其他的细胞可以利用“补救途径”，因此MPA有选择性的抑制淋巴细胞增殖的作用，阻碍T细胞及B细胞在细胞周期S期的生成。近年来的研究也证实MPA具有抑制黏附分子表达，抑制血管内膜、血管平滑肌细胞增殖的作用，以及具有减轻或延缓CAN病理组织纤维化的过程，并部分延缓了CsA的肾毒性。这些机制成为MMF预防慢性移植肾功能不全，在肾脏移植临床长期应用的基础。

    MMF在肾移植受者中的使用方法和用药方案如下所述。

一、MMF在肾移植中的使用方法和目标浓度

    （一）预防移植肾排斥反应常规应用方法

    在肾移植后初期MMF通常与钙神经磷酸酶抑制剂及皮质激素联合应用。

    1.MMF的常规应用方法  肾移植术前12小时或移植术后24小时内开始应用，1.0g，每12小时1次，口服（体重≥50kg），或0.75g ，每12小时1次（体重＜50kg）。

    肾移植后维持期：0.75～1.0g，每12小时1次（可根据MPA-AUC进行调整）；或1.0g，每12小时1次（慢性移植肾肾病受者）；肾移植后维持期如应用硫唑嘌呤免疫抑制剂方案，转换为MMF免疫抑制剂方案时，MMF维持应用剂量为0.75～1.0g，每12小时1次。

    2.MMF已经证实与多种免疫抑制剂可以联合应用，并提高了免疫抑制效果，这些免疫抑制剂联合应用方案包括：

    （1）MMF与CNI（钙调神经磷酸酶抑制剂）联合应用：
    MMF+CsA+Pred
    MMF+Tac+Pred

    （2）MMF与mTOR抑制剂联合应用：MMF+SRL/ERL+Pred（SRL：西罗莫司；ERL：依维莫司）。

    MMF与上述这些免疫抑制剂的联合应用包括了联合皮质激素、无皮质激素应用或皮质激素撤除的免疫抑制剂组合方案。

    根据近年来多项国际多中心临床试验及循证医学资料，为减少移植术后早期急性排斥反应的发生，建议：

    （1）在肾移植后早期（肾移植后3个月内）MMF宜与CNI类药物（CsA或Tac）联合应用。

    （2）在肾移植后早期MMF与mTOR抑制剂组合应用应严格选择适宜应用对象，并对MMF联合mTOR抑制剂组合应用有丰富的临床应用经验。

    3.治疗难治性移植肾急性排斥反应  早期多中心研究资料显示在部分抗淋巴细胞球蛋白（ALG）治疗无效或皮质激素冲击治疗无效的急性排斥反应（AR）受者，在皮质激素减量后应用MMF 1.5g，每12小时1次，部分病例有效。这种方法仅限于短程尝试应用，不推荐常规应用。

    4.在肾移植临床低毒性免疫抑制剂方案中应用  为改善移植受者及移植肾脏长期存活，低肾毒性、低心血管不良事件及低代谢性疾病的免疫抑制剂方案，目前正在成为肾脏移植免疫抑制剂应用的新的热点及趋势。低毒性免疫抑制剂方案通常包括：在免疫抑制剂组合中CNI减量（CNI低剂量或低浓度）或CNI撤除或皮质激素撤除。

    近年来的多项前瞻性国际多中心临床试验结果以及循证医学资料显示：肾移植术后维持期免疫抑制剂方案中，CNI低剂量（或低浓度）与MMF足量（2g/d）联合应用，加用或不用皮质激素的免疫抑制剂组合，是肾移植受者较为优化的免疫抑制剂长期治疗方案，有助于减少或减轻CNI及皮质激素对移植肾、心脑血管、糖代谢及脂代谢的不良影响，同时保持适宜充分的免疫抑制。

    肾移植受者实施低毒性免疫抑制剂方案，维持MMF的充足剂量是重要环节。参考MPA的血药浓度动态监测结果，并维持MPA-AUC在推荐范围的上限（60mg·h/L）左右，有助于降低发生急性排斥反应风险，保持移植肾功能稳定。

    （二）MMF的治疗药物浓度监测（TDM）

    移植医师熟悉MPA的药代动力学特点，对合理应用MMF，减少药物不良反应及个体化应用MMF十分重要。MMF口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成分MPA，口服平均生物利用度为静脉注射的94%。肾移植患者口服MMF吸收不受食物影响，但进食后血MPA Cmax（峰值）降低40%。由于肠肝循环作用，服药后6～12小时将出现第二个血浆MPA高峰，这个现象提示了肠肝循环提高了MPA的血浆浓度。97%的MPA与血浆蛋白结合，MPA主要通过葡萄糖醛酸转移酶代谢成酚化葡萄糖醛酸（MPAG），MPAG无药理活性。MMF代谢后的MPA极少量从尿液排出（＜1%），大多数（约87%）药量以MPAG的形式从尿液中排出。在临床应用的浓度下，MPA和MPAG通常不能通过血液透析清除。但是MPAG的血浆浓度升高（＞100μg/ml）时少量MPAG可通过血液透析清除。

    MPA的半衰期和血浆清除率的平均值（±标准差）在口服给药分别为17.9±6.5小时和193±48ml/min，静脉给药分别为16.6±5.8小时和177±31ml/min。

    在成人中观察到移植后早期的MPA AUC值是移植后晚期（＞3个月）的45%～53%。提示肾脏移植后第1个月内，MMF应用应该足量，以减少急性排斥反应发生的风险。

    由于MPA在同一个体内随移植时间变更以及不同免疫抑制剂的组合应用均会出现很大变化，不同个体即使服用相同剂量的MMF，MPA的暴露水平也存在很大的个体间差异（可高达10倍）；此外，MMF目前越来越多地被应用于“低毒性免疫抑制方案”；由于CNI和（或）糖皮质激素的减量或撤除，保持MPA的恰当暴露显得更为重要。因而合理应用MMF的重要性日益突出，MMF的TDM近年来更为肾脏移植临床关注。

    免疫抑制不足与免疫抑制过度在移植临床均应注意避免，为更为合理地在肾移植临床个体化应用MMF，基于近年来多项国际多中心临床试验，相关专题研讨会及循证医学资料，在部分肾移植受者中作MPA TDM将是有益的，这类受者包括：

    1.在部分肾移植受者中，MPA TDM方案的适用人群包括

    （1）高危移植受者（高PRA、配型差、再次移植）；
    （2）儿童及青少年移植；
    （3）加DGF而延迟使用CNIs；
    （4）急性排斥反应受者；
    （5）严重免疫抑制药物不良事件；
    （6）低剂量CNIs免疫抑制剂方案应用；
    （7）CNIs或皮质激素撤除时；
    （8）CsA转换至Tac或Tac 转换至CsA；
    （9）胃肠道吸收或功能改变；
    （10）存在药物相互作用。

    2.目标暴露（MPA-AUC）范围  推荐MPA-AUC目标暴露范围为30～60mg·h/L（表1）。

    （1）当MPA-AUC＜30mg·h/L时，提示MPA可能暴露不足，尤其在肾移植后早期，排斥反应的概率将加大，MMF剂量可能需要增加。

    （2）当MPA-AUC＞60mg·h/L时，提示MPA可能暴露过度，药物相关的不良事件概率可能增加，MMF剂量可能需要减少。

    3.MMF-TDM的频率  在移植后第7天，第10～14天中的1天和第3周或第4周中的1天进行共3次TDM检测；当免疫抑制方案有重要改变，如药物减量或转换时；当出现重要的临床不良事件，如排斥反应、感染、腹泻等情况时。

    4.MPA测定方法  可采用HPLC（高效液相）或EMIT（全酶免疫分析法）方法，但与HPLC相比，EMIT测定的MPA数值要高30%左右，主要是因为MPA与醋酸葡萄糖苷M-2之间存在交叉反应所致，而后者也具有药理活性，可抑制IMPDH-Ⅱ。

表1 MPA-AUC估算公式参考
==============================
取血样点：0.33小时（20分钟），1小时，3小时
MPA-AUC估算公式：3.48+0.58×C 0.33小时+0.97×C 1小时+6.64×C 3小时
r2：0.95
CNI类型：CsA
参考作者：Le Guellec，等
--------------------------------------------------------------
取血样点：0.67小时（40分钟），1.25小时（75分钟），2小时
MPA-AUC估算公式：8.171+0.811×C 0.67小时+0.571×C 1.25小时+2.842×C 2小时
r2：0.85
CNI类型：CsA
参考作者：Premaud，等
--------------------------------------------------------------
取血样点：0小时，0.5小时，2小时
MPA-AUC估算公式：11.34+3.1×C 0小时+1.102×C 0.5小时+1.909×C 2小时
r2：0.75
CNI类型：CsA
参考作者：Le Meur，等
--------------------------------------------------------------
取血样点：0小时，0.5小时，2小时
MPA-AUC估算公式：7.75+6.49×C 0小时+0.76×C 0.5小时+2.43×C 2小时
r2：0.86
CNI类型：Tac
参考作者：Pawinskl，等
--------------------------------------------------------------
取血样点：0小时，0.5小时，2小时
MPA-AUC估算公式：10.01391+3.94791×C 0小时+3.24253×C 0.5小时+1.0108×C 2小时
r2：0.81
CNI类型：Tac（儿童）
参考作者：Pawinskl，等
==============================
注意：吗替麦考酚酯肠溶片和分散片，其药代动力学与MMF不同，不能简单套用上述公式

二、药物剂量需要调整的情况及处理

    1.肾移植后移植肾功能延迟恢复的受者，通常无须调整剂量。

    2.严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植的资料暂缺。如果潜在的益处大于潜在的危害，严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植后可以使用吗替麦考酚酯。

    3.如果出现中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数＜1.3×10^9/L），吗替麦考酚酯就暂停或减量，进行相应的诊断性检查和适当的治疗，待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑恢复原来剂量。

    4.儿童受者  一项开放的安全性和药代动力学研究在美国（9个中心）、欧洲（5个中心）和澳大利亚（1个中心）完成，100例儿童（3～18岁）服用吗替麦考酚酯口服混悬液600mg/m^2，每天2次（最大至1g，每天2次）和CsA/Pred，预防同种异体肾移植排斥反应。儿童受者可很好耐受，药代动力学方面与成人口服胶囊1g，每天2次相类似。各年龄组（3～6岁组、6～12岁组和12～18岁组）的活检证实的排斥反应相类似。6个月时总的活检证实的排斥反应比例与成人相类似。移植后12个月时移植物丢失（5%）或死亡发生率（2%）与成人肾脏移植受者相似。

    5.老年受者（＞60岁）  在肾移植临床老年人应用的MMF剂量选择要慎重，因为更多老年人的肾脏、心脏和肝脏功能下降且更多合并应用其他药物。与年轻人相比，老年人的不良反应可能较多见。

三、MMF的不良反应

    MMF的副作用较环磷酰胺、硫唑嘌呤及环孢素A等其他免疫抑制剂为轻，但少数受者仍可有较严重的不良反应，用药过程中仍应密切观察。

    1.骨髓抑制  可有WBC减少，待WBC＜3.0×10^9/L时MMF应减半量，如WBC＜2.0×10^9/L则应停药，待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑恢复原来剂量。小部分受者可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如2周内下降达2g/dl）则应及时停药。血小板减少罕见，如血小板下降至6.0×10^5/L，应及时停药。

    2.胃肠道症状  MMF药物代谢过程中存在肠肝循环，空腹服药可以提高药物利用度。但部分受者空腹服用可以出现腹泻、腹胀、腹痛等，多在减量后好转，然后仍可逐渐加至原剂量服用。应注意排除因其他免疫抑制剂或其他药物同时应用对胃肠道的影响。

    3.病毒感染  大剂量MMF或其他免疫抑制剂治疗过程中可合并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒，出现此种情况可将MMF暂时减量并加用敏感抗生素控制感染，严重者MMF除减量外可暂时停用。

    4.其他  个别患者可以出现一过性ALT升高，如不伴有黄疸可观察并继续用药，多可在2～4周左右恢复正常。鉴于MMF在动物实验中提示可能有致畸作用，因此育龄妇女服用MMF前6周、服用期间以及停药后6周内均应采取必要的避孕措施。

四、药物相互作用

    1.阿昔洛韦  MMF与阿昔洛韦同时应用可导致较高的血浆MPAG（酚化葡萄糖醛酸）和阿昔洛韦浓度，所以，肾功能受损时，MPAG血浆浓度升高，阿昔洛韦浓度也同样会升高，由于这两种药物存在从肾小管竞争性分泌的可能性，使两种药物的血浆浓度可能进一步升高，在移植受者抗病毒治疗时应予注意。

    2.更昔洛韦  与MMF同时给药将导致MPAG和更昔洛韦浓度增加，但无MPA药代动力学的实质性改变，也无须调整MMF的剂量。在肾功能不全的受者中，应观察更昔洛韦的推荐剂量，并仔细监视患者。

    3.含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸药  当与抗酸剂联合使用时，MMF的吸收将会减少。

    4.考来烯胺  正常健康受试者，预先服用考来烯胺4g，3次/日，连续4天，单剂给药MMF 1.5g，MPA曲线下药物浓度下降40%，这与考来烯胺中断MMF的肠肝循环有关。

    5.钙调神经磷酸酶抑制剂  CsA和Tac对MPA的糖苷化、分泌和肠肝循环的影响不同，根据MMF剂量校正的研究显示，相同剂量MMF应用情况下，MMF与CsA合用时的MPA平均谷浓度和MPA-AUC较MMF与Tac合用要显著降低；要达到相同的MPA平均谷浓度和MPA-AUC，合用CsA组所需的MMF剂量要显著大于Tac组。CsA可能会加速MPA的清除，减少肠肝循环。因此，在CNI药物之间互换时，以及CsA和Tac剂量改变时应注意MMF用量的变化。

    6.mTOR抑制剂（SRL/ERL）  MMF与SRL/ERL合用时，MPA及SRL/ERL血药浓度均升高，应注意剂量的调整。

    7.口服避孕药  联合服用MMF不影响口服避孕药的药代动力学。

    8.其他相互作用  丙磺舒与MMF共用，在灵长类动物实验中可使血浆MPAG AUC升高3倍。因而，凡从肾小管分泌的药物都与MPAG竞争，因此可升高MPAG浓度。

    9.活疫苗接种  对有免疫反应障碍的受者不应接种活疫苗。对其他接种的抗体反应可能被清除。


参考文献 略

来源：《临床诊疗指南·器官移植学分册（2010版）》 人民卫生出版社，2010.9

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