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本帖最后由 大光 于 2013-1-2 15:32 编辑
西罗莫司在肾脏移植中的临床应用指南
（2010.03.07·海南三亚）
执笔
唐孝达 上海交通大学附属第一人民医院
编委（以姓氏笔画为序）
王 刚 吉林大学第一医院
王祥慧 上海交通大学医学院附属瑞金医院
石炳毅 中国人民解放军第309医院
田 野 首都医科大学附属北京友谊医院
朱有华 第二军医大学第二附属医院
刘 航 武警总医院
吴雄飞 第三军医大学第一附属医院
张伟杰 华中科技大学同济医学院附属同济医院
张志宏 吉林大学第一医院
陈 实 华中科技大学同济医学院附属同济医院
陈劲松 南京军区南京总医院
陈知水 华中科技大学同济医学院附属同济医院
费继光 中山大学附属第一医院
敖建华 中国人民解放军总医院
莫春柏 天津市第一中心医院
钱叶勇 中国人民解放军第309医院
唐孝达 上海交通大学附属第一人民医院
黄洪锋 浙江大学医学院附属第一医院
潘晓鸣 西安交通大学医学院第一附属医院
自20世纪80年代环孢素（CsA）作为基础免疫抑制剂临床应用以来，肾移植术后1年移植物存活率已经接近甚至超过90%，但长期移植物存活率改善并不明显，移植后10年移植物丢失率接近60%。提高移植物长期存活率成为移植领域急需解决的课题。研究显示，慢性移植物肾病（CAN）占肾移植后移植物丢失原因的30%～40%。而钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）类药物的肾毒性是造成慢性移植物肾病的重要原因之一。一项历时10年的120例肾移植受者961次移植肾程序性活检研究显示，应用CsA的受者术后1年时94.2%有轻度CAN改变[1997年Banff标准，G1（轻度），G2（中度），G3（重度）]，移植术后10年，几乎所有使用CsA的受者移植物活检均显示慢性移植物肾病的病理改变，G3病变达58.4%。此外肾移植受者的肿瘤发生风险显著高于普通人群，这与长期使用免疫抑制剂有关。因此，要提高受者/移植物的长期生存率，应根据术后不同阶段的临床需求采取不同的治疗策略和方案。术后早期以控制急性排斥反应，促进移植肾功能恢复为主要目的；维持期以预防慢性移植肾病、心血管事件和肿瘤发生为主要目的。
西罗莫司（SRL）的作用机制不同于CNI类，为哺乳动物西罗莫司靶分子（mTOR）抑制剂，对T细胞、B细胞、肥大细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖均有抑制作用。同时通过稳定和减少肾小球/间质的CTGF、TGF-β等细胞因子，以及间质/血管的SMA表达，减少肾小球/血管及间质的纤维化，从而减缓肾脏的纤维化病理改变，改善受者的肾脏功能。临床研究显示肾移植后早期使用西罗莫司为基础的免疫抑制方案，可以维持肾功能长期稳定，急性排斥反应率降低，受者/移植物存活率良好。同时还发现使用mTOR抑制剂的维持方案，可以显著降低新发肿瘤的发生率。就如何充分发挥西罗莫司的特点来提高受者/移植物的长期存活率，国内主要移植中心的专家通过回顾国内外的研究数据和临床经验，达成以下共识。
一、西罗莫司的应用时机
肾移植术后先应用以CNI为基础的免疫抑制方案控制急性排斥反应。待术后3个月到1年时转换为西罗莫司为基础的维持免疫抑制方案[在很好的诱导治疗，并排除免疫高危因素（免疫高危因素：再次移植受者；PRA≥30%；儿童受者；既往发生过两次以上排斥反应的受者）的情况下，转换时间还可以提前]，可以最大程度满足移植后近期和远期治疗需求，提高长期受者/移植物生存率。
在早期应用西罗莫司的随机、对照研究中（STN研究和CONCEPT研究），受试者在术后早期（STN研究为1～6个月，CONCEPT研究为3个月）由CNI方案转换为西罗莫司方案，两组活检证实的急性排斥反应发生率相当，而在术后1年时测量GFR西罗莫司组显著优于CNI组。
肾活检研究结果提示使用CsA发生CAN G1改变的中位数时间是3个月。结合上述临床研究结果，在受者肾功能没有受到明显损害时进行计划转换，首选转换时间是移植术后3个月到1年，可以避免和预防CNI类药物引起的肾损害和其他不良反应，而高脂血症和蛋白尿等的发生和程度与CNI方案相比，并无明显增加。
在很好的诱导治疗，并排除免疫高危因素的情况下，转换时间还可以提前，以尽量减少CNI类药物的暴露时间，减轻其对移植物的损害。考虑到中国肾移植受者中几乎没有黑人，免疫高危因素界定为：再次移植受者；PRA≥30%；儿童受者和既往发生过两次以上排斥反应的受者。
二、CNI转换为SRL的时机
对于正在使用CNI类免疫抑制剂的受者，应严密监测CNI的肾脏毒性反应，早期发现，尽早转换为西罗莫司方案，以利于受者/移植物的长期存活：
1.肾脏活检病理出现CNI慢性毒性反应表现 CNI类药物（环孢素和他克莫司）的慢性肾损害活检病理表现为移植肾血管透明样变、肾小球纤维化、肾小管萎缩、肾间质纤维化等；
2.建议同时常规监测eGFR或血清肌酐，出现eGFR下降或血清肌酐上升趋势，疑似CNI毒性反应时，可转换为西罗莫司方案，并进一步随访eGFR或血清肌酐以明确治疗效果。
3.CNI肾毒性导致肾功能出现明显异常时，已属损害晚期，欲通过SRL干预治疗而改善肾功能的可能性也大大降低。因此早期发现早期干预尤为重要。肾小球滤过率（GFR）较血清肌酐是更为敏感的监测指标，但测量GFR（mGFR）在临床操作上比较困难，现多采用公式来估算GFR（eGFR）。目前常用的估算公式有MDRD、Nankivell和Cockcroft-Gault。一项包括209例肾移植受者的研究比较了这三种估算方法和核素方法检测GFR的差别，结果显示MDRD公式在本组肾移植受者中的偏倚度和准确性方面优于另外两种方法。建议采用MDRD公式，常规随访移植后受者eGFR。eGFR变化的评价标准需要进一步的研究和临床实践来加以明确。
三、CNI转换为SRL的其他情况
1.存在肿瘤高危因素或移植后发生肿瘤 CNI类药物可能通过促肿瘤生长因子（IL-6、TGF-β、VEGF等)的分泌而刺激肿瘤生长。而西罗莫司通过抑制此类细胞因子而抑制肿瘤生长和转移。移植术后第3个月时撤除CsA、应用以西罗莫司为主的无CNI治疗的受者，与持续使用CsA的受者相比，肾移植术后5年的皮肤恶性肿瘤和非皮肤恶性肿瘤发生率下降，第一次出现恶性肿瘤的中位时间延迟。
2.出现CNI类药物相关的其他副作用 一些回顾性研究发现西罗莫司不仅能有效预防急性排斥反应，而且不会引起CNI类药物导致的肾毒性、神经毒性、糖尿病和高血压等常见副作用。
3.扩大标准的供肾、DGF恢复后和多瘤病毒感染（如BK病毒等) 研究显示西罗莫司单独或与糖皮质激素联合应用时对BK病毒的激活和复制可能起抑制作用。诊断为BK病毒性肾病的受者，以西罗莫司代替他克莫司和吗替麦考酚酯（MMF），几个月后无病毒检出。
四、不适合转换的情况
1.肾功能发生较严重损害，表现为GFR＜30ml/min或血清肌酐＞265μmol/L（3mg/dl），尿蛋白＞800mg/24h。
2.转换之前3个月发生过急性排斥反应 应在受者情况稳定之后再考虑转换。
3.高脂血症（甘油三酯≥4.6mmol/L，总胆固醇≥7.8mmol/L） 高脂血症是西罗莫司可能引起的不良反应，因此不建议对严重高脂血症受者进行转换治疗。
4.较重的骨髓抑制（白细胞总数≤3×10^9/L，血小板计数≤75×10^9/L） 骨髓抑制是西罗莫司可能引起的不良反应，因此不建议对较重骨髓抑制的受者进行转换治疗。
五、转换方法和转换方案
（一）转换方法
可根据情况选择直接或快速转换方法。
1.直接转换 转换当天立即撤除CNI，转换为西罗莫司。初始转换应用负荷剂量3～4mg/d，1天后，改为维持剂量1～2mg/d，5～7天后监测西罗莫司谷浓度，然后根据目标浓度（参考浓度范围：5～15ng/ml,Imx法）调整SRL剂量。
2.快速转换 1～2周内完全撤除CNI，转换为SRL。具体方法是使用西罗莫司的第1天CNI减量50%，西罗莫司推荐剂量为1～2mg/d，5～7天后监测西罗莫司谷浓度，然后根据目标浓度（参考浓度范围：5～15ng/ml,Imx法）调整SRL剂量。待达到西罗莫司目标浓度后，1～2周内完全停用CNI。
直接转换和快速转换方案的优势在于避免了两种基础免疫抑制剂（西罗莫司和CNI类药物）的重复叠加，从而减少过度免疫抑制的发生。近来，越来越多的国际临床试验选择了直接转换方式，已证实了它的安全性和有效性。
（二）转换方案
1.西罗莫司+抗增殖类药（首选MMF）+激素方案。
2.西罗莫司+激素的方案 对于低到中度免疫风险受者，或术后时间较长，免疫状态稳定的受者，可采用本方案。
3.西罗莫司+低剂量CNI+激素方案 除上述方案外，在某些免疫要求较高的受者中（如PRA较高，再次或多次移植受者），还可使用联用低剂量CNI方案。
由于MMF同样具有肾毒性较低的特点，因此在目前的转换方案中大多数采取西罗莫司+MMF+激素的治疗方案。有研究证实，在西罗莫司+环孢素+激素的方案中3个月±2周时撤除环孢素，应用西罗莫司+激素方案同样具有较好的保护肾功能和预防肿瘤的效果。
近期报道认为减剂量的CNI类药物仍然具有肾毒性，联合使用CNI类药物和西罗莫司其协同作用会加重肾毒性，因此该方案临床应用较少。主要适用于有些术后较早期进行转换或免疫高危的受者。
（三）转换注意事项
转换治疗初始阶段应密切监测西罗莫司谷浓度，根据血药浓度调整药物剂量，避免发生排斥反应，采用快速转换方法时，在CNI和西罗莫司重叠使用期间，应注意避免免疫抑制过度。由CNI和MMF联合使用转换为西罗莫司和MMF联用时，应注意适当减少MMF剂量。
参考文献 略
来源：《临床诊疗指南·器官移植学分册（2010版）》 人民卫生出版社，2010.9
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