醛固酮受体拮抗剂对慢性肾脏病蛋白尿的影响

大光

醛固酮受体拮抗剂对慢性肾脏病蛋白尿的影响
作者：李建飞，温黎青，赵勤，吴小宁，王芳芳，陈廷波
（广西壮族自治区柳州市人民医院肾内科）
来源：《中国医学工程》 2007年5月第15卷第5期



   蛋白尿是导致肾脏病变进展的重要因素，血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）已被广泛应用于临床，可显著缓解蛋白尿以及延缓慢性肾脏病（CKD）的进展，但ACEI/ARB治疗并不能使蛋白尿降低到正常范围，需要进一步的治疗措施。近些年研究表明，醛固酮（ALD）在肾脏病的进展中起重要作用，然而醛固酮拮抗剂治疗CKD蛋白尿的临床研究报道甚少。为此，我们进行了前瞻性非对照临床试验研究，旨在评价螺内酯对已用ACEI和（或）ARB治疗的CKD患者蛋白尿的疗效和安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

    入选标准：各种原发性肾小球疾病患者；年龄18～70岁；24h尿蛋白定量0.9～3.5g/d；GFR（通过Cockcroft-Gault方程推算）20～130mL/min；患者签署知情同意书。排除标准：糖尿病患者；使用皮质激素、非甾体类抗炎药或免疫抑制剂；肾血管性高血压或严重的未能控制的高血压（收缩压>220mmHg，舒张压>120mmHg）；充血性心力衰竭、肝功能不全、恶性肿瘤、血钾高于5.0mmol/L或近6个月有心肌梗塞、脑血管事件史；对ACEI类或ARB类有过敏史。

    符合上述条件的CKD患者40例，其中男性26例，女性14例；平均年龄（41±12）岁。15例患者接受肾穿刺活检术（IgA肾病9例、膜增殖性肾炎2例、局灶节段性肾小球硬化4例）。

1.2 方法

    在进行本研究之前，所有患者于我院门诊已随访至少一年，其中18例已接受ACEI治疗（伊那普利20mg/d，或同等剂量的其他ACEI），7例患者接受ARB治疗（厄贝沙坦300mg/d，或同等剂量的其他ARB），15例患者联合使用这两类药物。24例患者合并高血压，为达到目标血压（<125/75mmHg），同时使用其他抗高血压药物，其洗脱期在一周左右。所有患者建议低盐饮食（钠摄入量2～3g/d），如估算肾小球滤过率（GFR）<60mL/min，指导患者低蛋白饮食（蛋白质摄入量0.8g/kg/d）。入组后所有患者接受螺内酯20mg，1次/d，治疗8周，然后停药4周，在治疗观察中嘱患者勿过量进食含钾高的食物。

    观察指标：在入组时、服药后第2、4、8周及停药后4周检测以下指标：24h尿蛋白定量，收缩压（SBP），舒张压（DBP），血清钾，GFR（通过Cock-croft-Gault方程推算）以及血浆醛固酮水平。

1.3 统计学方法  ……

2 结果

2.1 治疗前后患者的临床资料

    所有患者治疗前后的各种临床指标，见附表。螺内酯短期应用对患者血压、肾功能无显著影响，但能明显减少蛋白尿，治疗2、4和8周后尿蛋白与治疗前相比，差异均有显著性（P<0.01）；停药4周后，蛋白尿有所上升，但仍低于治疗前水平（P<0.05）。治疗后患者血清钾均有不同程度的升高，差异均有显著性（P<0.01）。有5个病人（GFR均<60mL/min）血清钾高于5.5mol/L，但均低于6.0mol/L。联合使用ACEI和ARB的患者血清钾水平[（5.0±0.4）mol/L]高于单独使用ACEI[（4.7±0.2）mol/L]或ARB[（4.7±0.2）mol/L]的患者。

2.2 醛固酮与蛋白尿的关系

    治疗前蛋白尿和血浆醛固酮水平显著正相关（r=0.82；P<0.01），见图1；血浆醛固酮的基线水平与治疗后蛋白尿下降程度显著正相关（r=0.71；P<0.01），见图2。

3 讨论

    本研究发现：螺内酯能显著减少已用ACEI和（或）ARB治疗的慢性肾脏病患者的蛋白尿，治疗2周后，患者24h尿蛋白排泄量在不依赖血压改变前提下明显降低。CHRYSOSTOMOU等报道，8例经ACEI治疗的慢性肾脏疾病患者，加用螺内酯治疗4周后，尿蛋白排泄率下降54%，而血压没有明显变化。患者血浆醛固酮水平与尿蛋白量显著相关，而且能预测螺内酯治疗后蛋白尿下降程度。

    研究显示慢性肾脏疾病动物模型和慢性肾功能不全患者普遍存在高醛固酮血症，使用ALD受体拮抗剂可以减轻肾脏损伤。QUAN等研究表明，次全肾切除联合肾上腺切除，并给与大剂量的糖皮质激素替代治疗（无ALD替代），比单纯部分肾切除而肾上腺完好的大鼠高血压、蛋白尿和肾脏结构的损害较轻。从而推测肾上腺切除后，虽然使用糖皮质激素替代治疗，但由于体内ALD的缺乏，减轻了肾脏的损害。说明ALD在肾脏疾病的进展中起促进作用。

    在自发性高血压大鼠模型中，大鼠出现明显的蛋白尿和低蛋白血症时，其肾组织的ALD及其受体mRNA和蛋白的表达水平明显高于正常对照组。另有研究发现螺内酯能减轻大鼠的蛋白尿和血管损伤，然而灌注ALD后可逆转ACEI的保护作用，值得注意的是研究期间大鼠收缩压无明显差异。SATO等研究发现，发生ALD逃逸现象的2型糖尿病伴发早期肾病的患者，给予螺内酯（25mg/d）治疗24周后，尿白蛋白排泄量和左室重量指数在没有改变血压的前提下均有明显降低。而研究发现，已用ACEI和（或）ARB治疗的CKD患者，予螺内酯治疗后，短时间（仅2周）内蛋白尿明显下降，推测其效用与肾小球基底膜选择通透性改变有关，而与结构改变无关。ALD造成肾脏损伤的确切机制目前尚不明了。SUN等研究表明ALD通过刺激转化生长因子（TGF-β1）的合成导致肾脏病变。FUJISAWA等报道螺内酯可阻止链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的早期肾损伤，链脲佐菌素通过盐皮质激素受体促进肾小球和肾小管间质巨噬细胞的浸润、TGF-β1和纤溶酶原激活物抑制剂的表达，从而导致肾脏纤维化。而螺内酯能够拮抗上述作用并阻止肾脏纤维化的发生。使用ACEI或ARB阻断肾素血管紧张素系统后，螺内酯对患者降低蛋白尿的益处与“ALD逃逸现象”有关。联合应用ACEI和ARB比单一用药更能有效的降低血浆醛固酮水平。

    总之，研究提示ALD拮抗剂能够减少CKD患者的蛋白尿，主要副作用是增加了高钾血症的危险性。